Vés al contingut

Lorlatinib

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
Infotaula de fàrmacLorlatinib
Dades clíniques
Noms comercialsLorbrena, Lorviqua
AHFS/Drugs.comMonografia
MedlinePlusa619005
Dades de llicènciaUS Daily Med:enllaç
Risc per l'embaràs
ViaBy mouth
Grup farmacològiccompost químic Modifica el valor a Wikidata
Codi ATCL01ED05 L01XE44 Modifica el valor a Wikidata
Dades químiques i físiques
FórmulaC21H19FN6O2
Massa molecular406,42 g·mol−1
Model 3D (Jmol)Imatge interactiva
C[C@H]1Oc2cc(cnc2N)c3c(CN(C)C(=O)c4ccc(F)cc14)nn(C)c3C#N
InChI=1S/C21H19FN6O2/c1-11-15-7-13(22)4-5-14(15)21(29)27(2)10-16-19(17(8-23)28(3)26-16)12-6-18(30-11)20(24)25-9-12/h4-7,9,11H,10H2,1-3H3,(H2,24,25)/t11-/m1/s1

Key:IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N
Estat legal
R. dispensació
Dades farmacocinètiques
Biodisponibilitat81%
Unió proteica66%
MetabolismeMainly CYP3A4 and UGT1A4
Vida mitjana24 hrs (single dose)
Excreció48% urine (<1% unchanged), 41% faeces (9% unchanged)
Identificadors
(10R)-7-Amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-4,8-methenopyrazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
SinònimsPF-6463922
Número CAS1454846-35-5
PubChem (CID)71731823
IUPHAR/BPS7476 Modifica el valor a Wikidata
DrugBankDB12130
ChemSpider32813339
UNIIOSP71S83EU
KEGGD11012
ChEBICHEBI:143117
ChEMBLCHEMBL3286830 Modifica el valor a Wikidata
PDB ligand ID53P, 5P8 i QB4 Modifica el valor a Wikidata
AEPQ100.245.079

Lorlatinib, venut amb la marca Lorbrena als Estats Units, Canadà i Japó, i Lorviqua a la Unió Europea, és un medicament contra el càncer desenvolupat per Pfizer. És un inhibidor d'ALK i ROS1 administrat per via oral, dos enzims que tenen un paper en el desenvolupament del càncer.[4]

Usos mèdics[modifica]

Lorlatinib està aprovat als EUA i a Europa per al tractament de segona o tercera línia del càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC) metastàtic ALK-positiu.[5][6][7] És l'únic inhibidor d'ALK amb activitat significativa contra la mutació ALK G1202R en càncer de pulmó.

Contraindicacions[modifica]

Lorlatinib no s'ha de combinar amb inductors forts (és a dir, activadors) dels enzims hepàtics CYP3A4 / 5 si es pot evitar, ja que s'han observat casos greus de toxicitat hepàtica en combinació amb l'inductor de CYP3A4/5 rifampicina.[8]

Efectes secundaris[modifica]

Els efectes secundaris més freqüents en els estudis van ser colesterol alt en sang (84% dels pacients), triglicèrids sanguinis alts (67%), edema (55%), neuropatia perifèrica (48%), efectes cognitius (29%), fatiga (28%), augment de pes (26%) i efectes sobre l'estat d'ànim (23%). Els efectes secundaris greus van provocar una reducció de la dosi en el 23% dels pacients i la finalització del tractament amb lorlatinib en el 3% dels pacients.[9]

Interaccions[modifica]

Lorlatinib és metabolitzat pels enzims CYP3A4/5. Per tant, els inductors de CYP3A4/5 com la rifampicina, la carbamazepina o l'herba de Sant Joan disminueixen les seves concentracions al plasma sanguini i poden reduir-ne l'eficàcia. A més, la combinació de lorlatinib amb rifampicina va mostrar toxicitat hepàtica en estudis. Els inhibidors d'aquests enzims com el ketoconazol o el suc d'aranja augmenten les concentracions plasmàtiques de lorlatinib, la qual cosa condueix a una major toxicitat. Lorlatinib també és un inductor (moderat) de CYP3A4/5, de manera que els fàrmacs que són metabolitzats per aquests enzims es descomponen més ràpidament quan es combinen amb lorlatinib. Alguns exemples inclouen el midazolam i la ciclosporina.[10]

Les interaccions mitjançant altres enzims només s'han estudiat in vitro. Segons aquestes troballes, lorlatinib pot inhibir CYP2C9, UGT1A1 i diverses proteïnes de transport, induir CYP2B6 i probablement no té cap efecte rellevant sobre CYP1A2.[11]

Farmacologia[modifica]

Mecanisme d'acció[modifica]

Lorlatinib es divideix en el metabòlit M8 (a dalt a l'esquerra), que representa el 21% de la substància circulant, i un metabòlit no detectat (entre parèntesis). Altres metabòlits de fase I es donen a la fila inferior. La majoria d'aquests metabòlits, així com la substància original, pateixen glucuronidació.[12]

Lorlatinib és un inhibidor de la cinasa de molècula petita d'ALK i ROS1, així com d'altres quinases. És actiu in vitro contra moltes formes mutades d'ALK.

Farmacocinètica[modifica]

El fàrmac s'empassa en forma de pastilles. Aconsegueix les concentracions més altes en plasma sanguini 1,2 hores després d'una sola dosi, o 2 hores després de la ingestió quan es pren regularment. La seva biodisponibilitat absoluta és del 80,8%. La ingesta d'aliments grassos augmenta la seva disponibilitat en un 5%, cosa que no es considera clínicament significativa. Quan es troba al torrent sanguini, el 66% de la substància s'uneix a les proteïnes plasmàtiques.[13] Lorlatinib és capaç de creuar la barrera hematoencefàlica.[14]

Lorlatinib s'inactiva per oxidació, principalment per CYP3A4, i per glucuronidació, principalment per UGT1A4. Altres CYP i UGT tenen un paper menor. Lorlatinib i els seus metabòlits s'excreten amb una semivida de 23,6 hores després d'una dosi única; 47,7% a l'orina (del qual menys de l'1% en forma inalterada) i 40,9% a les femtes (9,1% sense canvis).[15]

Referències[modifica]

  1. ↑ 1,0 1,1 «Lorviqua APMDS». Therapeutic Goods Administration (TGA), 26-05-2022. [Consulta: 10 març 2024].
  2. ↑ «Lorbrena Product information». Health Canada. [Consulta: 29 maig 2022].
  3. ↑ «Summary Basis of Decision (SBD) for Lorbrena». Health Canada, 23-10-2014. [Consulta: 29 maig 2022].
  4. ↑ Critical Reviews in Oncology/Hematology, 151, July 2020, pàg. 102969. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2020.102969. PMID: 32416346 [Consulta: free].
  5. ↑ FDA, 20-12-2019.
  6. ↑ «European Commission Approves LORVIQUA (lorlatinib) for Certain Adult Patients with Previously-Treated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, PM Pfizer, May 7, 2019» (en anglès). pfizer.com. [Consulta: 15 maig 2019].
  7. ↑ Critical Reviews in Oncology/Hematology, 151, July 2020, pàg. 102969. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2020.102969. PMID: 32416346 [Consulta: free].
  8. ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
  9. ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
  10. ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
  11. ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
  12. ↑ «Lorviqua: EPAR – Public assessment report» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
  13. ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
  14. ↑ «Lorlatinib» (en anglès). NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute, 02-02-2011.
  15. ↑ «Lorviqua: EPAR – Product Information» (en anglès). European Medicines Agency, 17-06-2019.
Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=Lorlatinib&oldid=33567988»