Aromatasa

De Viquipèdia
Dreceres ràpides: navegació, cerca
Citocrom P450, família 19, subfamília A, polipèptid 1
Aromatase 3EQM.png
Estructura cristal·loide del citocrom P450 aromatasa humà (N-terminal = blau, C-terminal = vermell) en el complex amb el cofactor de la protoporfirina IX (a dalt) i el substrat androstendiona (a baix) representat mitjançant el codi de colors(carboni = blanc, oxigen = vermell, nitrogen = blau i ferro = taronja)[1]
Estructures disponibles
3EQM
Identificadors
Símbols CYP19A1; ARO; ARO1; CPV1; CYAR; CYP19; MGC104309; P-450AROM
ID externes OMIM107910 MGI88587 HomoloGene30955
Nombre EC 1.14.14.1
Patró d'expressió d'ARN
PBB GE CYP19A1 203475 at tn.png
Més dades de referència de l'expressió
Ortòlegs
Espècie Humans Ratolins
Entrez 1588 13075
Ensembl ENSG00000137869 ENSMUSG00000032274
UniProt P11511 Q3ZAT3
RefSeq NM_000103 (ARNm) NM_007810 (ARNm)
NP_000094 (proteïna) NP_031836 (proteïna)
Locus Chr 15:
49.29 - 49.4 Mb
Chr 9:
53.96 - 53.99 Mb
Cerca al PubMed [1] [2]

L'aromatasa és un enzim responsable d'un pas clau en la biosíntesi d'estrògens. Com que els estrògens també promouen certs tipus de càncer i altres malalties, els inhibidors de l'aromatasa s'utilitzen amb freqüència per al tractament d'aquestes malalties. Els esteroides es componen de quatre anells fusionats. De l'aromatasa transforma l'anell dels esteroides a un estat aromàtic (d'aquí el nom) a través de l'oxidació i posterior eliminació d'un grup metil. L'aromatasa és un membre de la superfamília del citocrom P450 (CE 1.14.14.1), la funció és aromatitzar els andrògens, produint estrògens. Com a tal, és un factor important en el desenvolupament sexual. L'aromatasa converteix la testosterona en estradiol.

Funció[modifica | modifica el codi]

És un enzim condensant que destaca per l'actuació sobre substrats als quals cicla i configura la formació d'anells aromàtics. És el complex enzimàtic encarregat de la formació d'estrona des de l'androstendiona en l'ovari.

L'activitat de l'aromatasa té lloc en el cicle del colesterol i dels esteroides (ruta 17). La reacció que té lloc és: Precursor: testosterona – Enzim: aromatasa – Producte: estradiol

Mecanisme de la reacció química catalitzada per l'enzim aromatasa.[2]
Biogènesi esteroidea, on es mostren les dues accions de l'aromatasa a la part inferior central.

Mecanisme de la reacció química catalitzada per l'enzim aromatasa[modifica | modifica el codi]

Aquest gen codifica un membre de la superfamília dels enzims del citocrom P450. A les proteïnes del citocrom P450 hi ha monooxigenases que catalitzen reaccions de molts components involucrats en el metabolisme de fàrmacs i la síntesi de colesterol, esteroides i altres lípids. Aquesta proteïna es localitza en el reticle endoplasmàtic i catalitza els últims passos de la biosíntesi d'estrògens a partir d'andrògens. Aquests passos inclouen tres metils hidroxilats successius del grup 19 dels andrògens seguit de l'eliminació simultània de grups metil i aromatització de l'anell A. Les mutacions en aquest gen poden augmentar o disminuir l'activitat de l'aromatasa. Els fenotips associats suggereixen que el creixement i diferenciació d'aquest enzim determina les funcions tant de l'estrogen com d'una hormona esteroide sexual. El gen expressa dues variants de la transcripció.

Genòmica[modifica | modifica el codi]

En els humans, el gen CYP19, localitzat en el cromosoma 15q21.1, codifica l'enzim aromatasa. [3] Així, el gen de l'aromatasa ha evolucionat aviat en els cordats i no sembla estar present en els invertebrats no cordats (per exemple, insectes, mol·luscs, equinoderms, esponges, coralls). Tanmateix, els estrògens poden ser sintetitzats en alguns d'aquests organismes, a través d'altres vies desconegudes.

Localització de cèl·lules i teixit[modifica | modifica el codi]

L'enzim es troba en el reticle endoplasmàtic de la cèl·lula i la seva activitat està regulada per promotors específics de teixits que són al mateix temps controlats per les hormones, les citoquines, i altres factors. La principal acció de l'enzim transforma l'androstenediona a estrona i la testosterona a estradiol. L'enzim aromatasa es troben en molts teixits, com les gònades, cervell, teixit adipós, la placenta, els vasos sanguinis, pell, ossos, endometri, així com en el teixit de l'endometriosi, fibroides uterins, càncer de mama i càncer d'endometri.

Activitat[modifica | modifica el codi]

Els factors coneguts que augmenten l'activitat de l'aromatasa són l'edat, l'obesitat, la insulina, les gonadotropines i l'alcohol. L'activitat de l'aromatasa és menor per la prolactina, hormona anti-Müller, i el tabaquisme. L'activitat de l'aromatasa sembla augmentar amb els nivells d'estrògens determinats teixits locals que depenen del teixit mamari, càncer d'endometri, endometriosi i fibromes uterins.

Trastorns[modifica | modifica el codi]

La síndrome d'excés d'aromatasa
Diversos investigadors han informat d'una síndrome poc freqüent de l'activitat de l'aromatasa en excés. En els nens pot provocar ginecomàstia[4] i en les nenes pubertat precoç i gigantomàstia. En ambdós sexes, es produeix un tancament primerenc de les epífisis.
La síndrome de deficiència d'aromatasa 
Aquest síndrome es deu a una mutació del gen CYP19 i s'hereten de manera autosòmica recessiva. L'acumulació d'andrògens durant l'embaràs pot provocar la virilització de la dona en néixer (els homes no es veuen afectats). Les dones, per la seva banda, poden patir amenorrea primària. El tancament de l'epífisi suposa una baixa esperança de vida en individus d'ambdós sexes.

Inhibidors de l'aromatasa[modifica | modifica el codi]

La inhibició de l'enzim porta a hipoestrogenisme profund (nivells baixos d'estrogen). Així, els inhibidors de l'aromatasa s'han convertit en útils en el tractament de pacients amb càncer de mama, lesió detectada per ser receptor d'estrogen. Un exemple d'inhibidor de l'aromatasa és letrozol, comercialitzat originalment sota el nom de 'Femara'.

Extractes de certs fongs poden inhibir l'aromatasa.[5]

Regulació i conducta[modifica | modifica el codi]

Nombrosos estudis realitzats amb animals de laboratori han demostrat que els metabòlits estrogènics de testosterona masculinitzen el sistema nerviós i la conducta de rates ratolins.

Es va observar que el tractament neonatal amb una dosi petita d'estradiol, considerat tradicionalmet com a hormona femenina, podria masculinitzar permanentment aquestes conductes. Els resultats sorprenien perquè durant el desenvolupament embrionari, els fetus de rata estaven exposats a nivell alts d'estrògens d'origen matern que travessen la placenta.

Si els estrògens masculinitzen el cervell en desenvolupament, perquè no totes les femelles resulten masculinitzades pels estrògens materns? L'explicació apareix arran de realitzar un examen més minuciós de la síntesi de les hormones esteroidees.

Les molècules de la testosterona i l'estradiol tenen estructures molt afins. De fet, la testosterona és la precursora de l'estradiol en l'ovari. En una única reacció química, denominada aromatització, l'enzim aromatasa transforma la testosterona en estradiol (i certs andrògens en altres estrògens).

L'aromatasa converteix la testosterona en estradiol

En general els ovaris contenen molta aromatasa, i així mateix també s'observa la presència d'aquest enzim al cervell en nivells considerables.

D'aquestes dades va sorgir la hipòtesi de l'aromatització, que explicava que els andrògens testiculars entren al cervell i allí es converteixen en estrògens, que són els encarregats de masculinitzar el sistema nerviós en desenvolupament de rates i ratolins.

Però, de la mateixa manera, perquè el cervell de les femelles no és masculinitzat pels estrògens materns? Perquè en aquest cas, una proteïna de la sang denominada alfa-fetoproteïna s'uneix als estrògens impedint la seva entrada al cervell, bloquejant els estrògens d'origen perifèric. Així el fetus es desenvolupa femeninament.

Referències[modifica | modifica el codi]

  1. PDB 3EQM; Ghosh D, Griswold J, Erman M, Pangborn W. «Structural basis for androgen specificity and oestrogen synthesis in human aromatase». Nature, vol. 457, 7226, January 2009, pàg. 219–23. DOI: 10.1038/nature07614. PMID: 19129847.
  2. Vaz ADN. «Chapter 1: Cytochrome activation by cytochromes P450: a role for multiple oxidants in the oxidation of substrates». A: Fisher, Michael; Lee, Jae Kyu; Obach, Robert E.. Drug metabolizing enzymes: cytochrome P450 and other enzymes in drug discovery and development. Lausanne, Switzerland: FontisMedia SA, 2003. ISBN 0-8247-4293-1. 
  3. Toda K, Shizuta Y. «Molecular cloning of a cDNA showing alternative splicing of the 5'-untranslated sequence of mRNA for human aromatase P-450». Eur. J. Biochem., vol. 213, 1, April 1993, pàg. 383–9. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1993.tb17772.x. PMID: 8477708.
  4. Samuel S. C. Yen, Robert B. Jaffe, Robert L. Barbieri. Endocrinología de la reproducción: fisiología, fisiopatología y manejo clínico (en anglès). Ed. Médica Panamericana, 2001, p.521. ISBN 9500625385. 
  5. Chen S, Oh SR, Phung S, Hur G, Ye JJ, Kwok SL, Shrode GE, Belury M, Adams LS, Williams D. «Anti-aromatase activity of phytochemicals in white button mushrooms (Agaricus bisporus)». Cancer Res., vol. 66, 24, December 2006, pàg. 12026–34. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-2206. PMID: 17178902.

Bibliografia[modifica | modifica el codi]

  • Rosenzweig F. Psicobiologia; Introducción a la neurociencia conductual, cognitiva y clínica. Editorial Ariel S. A.;
  • Attar E, Bulun SE (May 2006). "Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis?". Fertil. Steril. 85 (5): 1307–18. doi:10.1016/j.fertnstert.2005.09.064. PMID 16647373.
  • Chen S (2004). "Aromatase and breast cancer". Front. Biosci. 3: d922–33. PMID 9696881.
  • Strobel HW, Thompson CM, Antonovic L (2001). "Cytochromes P450 in brain: function and significance". Curr. Drug Metab. 2 (2): 199–214. doi:10.2174/1389200013338577. PMID 11469726.
  • Simpson ER, Clyne C, Rubin G, et al. (2002). "Aromatase--a brief overview". Annu. Rev. Physiol. 64: 93–127. doi:10.1146/annurev.physiol.64.081601.142703. PMID 11826265.
  • Bulun SE, Yang S, Fang Z, et al. (2002). "Role of aromatase in endometrial disease". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 79 (1-5): 19–25. doi:10.1016/S0960-0760(01)00134-0. PMID 11850203.
  • Balthazart J, Baillien M, Ball GF (2002). "Phosphorylation processes mediate rapid changes of brain aromatase activity". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 79 (1-5): 261–77. doi:10.1016/S0960-0760(01)00143-1. PMID 11850233.
  • Richards JA, Petrel TA, Brueggemeier RW (2002). "Signaling pathways regulating aromatase and cyclooxygenases in normal and malignant breast cells". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 80 (2): 203–12. doi:10.1016/S0960-0760(01)00187-X. PMID 11897504.
  • Balthazart J, Baillien M, Ball GF (2002). "Interactions between aromatase (estrogen synthase) and dopamine in the control of male sexual behavior in quail". Comp. Biochem. Physiol. B, Biochem. Mol. Biol. 132 (1): 37–55. doi:10.1016/S1096-4959(01)00531-0. PMID 11997208.
  • Meinhardt U, Mullis PE (2002). "The aromatase cytochrome P-450 and its clinical impact". Horm. Res. 57 (5-6): 145–52. doi:10.1159/000058374. PMID 12053085.
  • Carreau S, Bourguiba S, Lambard S, et al. (2003). "Reproductive system: aromatase and estrogens". Mol. Cell. Endocrinol. 193 (1-2): 137–43. doi:10.1016/S0303-7207(02)00107-7. PMID 12161013.
  • Meinhardt U, Mullis PE (2003). "The essential role of the aromatase/p450arom". Semin. Reprod. Med. 20 (3): 277–84. doi:10.1055/s-2002-35374. PMID 12428207.
  • Carreau S, Bourguiba S, Lambard S, Galeraud-Denis I (2003). "[Testicular aromatase]". J. Soc. Biol. 196 (3): 241–4. PMID 12462076.
  • Carani C, Fabbi M, Zirilli L, Sgarbi I (2003). "[Estrogen resistance and aromatase deficiency in humans]". J. Soc. Biol. 196 (3): 245–8. PMID 12462077.
  • Kragie L (2003). "Aromatase in primate pregnancy: a review". Endocr. Res. 28 (3): 121–8. doi:10.1081/ERC-120015041. PMID 12489562.
  • Simpson ER (2004). "Biology of aromatase in the mammary gland". Journal of mammary gland biology and neoplasia 5 (3): 251–8. doi:10.1023/A:1009590626450. PMID 14973387.
  • Bulun SE, Takayama K, Suzuki T, et al. (2004). "Organization of the human aromatase p450 (CYP19) gene". Semin. Reprod. Med. 22 (1): 5–9. doi:10.1055/s-2004-823022. PMID 15083376.
  • Simpson ER (2004). "Aromatase: biologic relevance of tissue-specific expression". Semin. Reprod. Med. 22 (1): 11–23. doi:10.1055/s-2004-823023. PMID 15083377.
  • Bulun SE, Fang Z, Imir G, et al. (2004). "Aromatase and endometriosis". Semin. Reprod. Med. 22 (1): 45–50. doi:10.1055/s-2004-823026. PMID 15083380.
  • Shozu M, Murakami K, Inoue M (2004). "Aromatase and leiomyoma of the uterus". Semin. Reprod. Med. 22 (1): 51–60. doi:10.1055/s-2004-823027. PMID 15083381.
  • Chen S, Ye J, Kijima I, et al. (2005). "Positive and negative transcriptional regulation of aromatase expression in human breast cancer tissue". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 95 (1-5): 17–23. doi:10.1016/j.jsbmb.2005.04.002. PMID 15955695.
  • Lambard S, Silandre D, Delalande C, et al. (2005). "Aromatase in testis: expression and role in male reproduction". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 95 (1-5): 63–9. doi:10.1016/j.jsbmb.2005.04.020. PMID 16019206.
  • Bulun SE, Imir G, Utsunomiya H, et al. (2005). "Aromatase in endometriosis and uterine leiomyomata". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 95 (1-5): 57–62. doi:10.1016/j.jsbmb.2005.04.012. PMID 16024248.
  • Lambard S, Carreau S (2005). "Aromatase and oestrogens in human male germ cells". Int. J. Androl. 28 (5): 254–9. doi:10.1111/j.1365-2605.2005.00546.x. PMID 16128984.
  • Ellem SJ, Risbridger GP (2006). "Aromatase and prostate cancer". Minerva Endocrinol. 31 (1): 1–12. PMID 16498360.
  • Brueggemeier RW, Díaz-Cruz ES (2006). "Relationship between aromatase and cyclooxygenases in breast cancer: potential for new therapeutic approaches". Minerva Endocrinol. 31 (1): 13–26. PMID 16498361.
  • Jongen VH, Hollema H, Van Der Zee AG, Heineman MJ (2006). "Aromatase in the context of breast and endometrial cancer. A review". Minerva Endocrinol. 31 (1): 47–60. PMID 16498363.
  • Hiltunen M, Iivonen S, Soininen H (2006). "Aromatase enzyme and Alzheimer's disease"

Enllaços externs[modifica | modifica el codi]