Endotelina

De Viquipèdia
Dreceres ràpides: navegació, cerca
1EDN human endothelin1 02.png
Identificadors
Símbol EDN1
HUGO 3176
Entrez 1906
OMIM 131240
RefSeq NM_001955
UniProt P05305
Altres dades
Locus Cr. 6 p23-p24
Endotelina 2
Identificadors
Símbol EDN2
HUGO 3177
Entrez 1907
OMIM 131241
RefSeq NM_001956
UniProt P20800
Altres dades
Locus Cr. 1 p34
Identificadors
Símbol EDN3
HUGO 3178
OMIM 131242
RefSeq NM_000114
UniProt P14138
Altres dades
Locus Cr. 20 q13.2-q13.3

Les endotelines són proteïnes que estrangulen els vasos sanguinis augmentant la pressió sanguínia. Normalment estan mantinguts en equilibri per altres mecanismes, però quan s'expressen de forma completa, contribueixen a elevar la pressió sanguínia (hipertensió) i malalties cardíaques. Les endotelines són 21 aminoàcids vasoconstrictors peptídics que es produeixen principalment en el endoteli, tenint un paper molt important en l'homeòstasi vascular. Entre els vasoconstrictors més forts que es coneixen, les endotelines estan implicades en malalties vasculars diversos sistemes d'òrgans, incloent el cor, la circulació general i el cervell.[1][2]

Isoformes i distribució orgànica[modifica | modifica el codi]

Hi ha tres isoformes (Identificades com ET-1,-2,-3) amb diverses regions d'expressió i dos tipus de receptors importants, ETA y ETB

  • Els receptors d'ETA es troben en el teixit del múscul llis dels vasos sanguinis, i l'endotelina ETA indueix a l'augment de la vasoconstricció (constricció de les parets dels vasos sanguinis) i la retenció de sodi, produint l'augment de la pressió sanguínia..[3]
  • L'ETB està principalment localitzat en les cèl·lules endotelials THAT LINE a l'interior dels vasos sanguinis. Quan l'endotelina està unida als receptors ETB, condueix a l'alliberació d'òxid nítric (també anomenat "NO" o factor relaxant derivat de l'endoteli), natriuresis i diüresis (la producció i l'eliminació d'orina) i mecanismes que redueixen la pressió sanguínia.
  • Ambos tipus de receptors ET es troben en el sistema nerviós on poden combinar la neurotransmissió o funcions vasculars.[4]

Cervell i nervis[modifica | modifica el codi]

Àmpliament distribuïts en el cos, els receptors d'endotelina estan presents en els vasos sanguinis i en les cèl·lules del cervell, "choroid plexus"(àrea dels ventricles del cervell on es produeixen els fluids cerebroespinals) i nervis perifèrics. Quan els apliquem directament al cervell de rates en quantitats molt petites (de picomolar) com un model d'experiment de vessament, l'endotelina-1 causa estimulacions metabòliques severes i atacs amb disminucions importants en el flux sanguini en les mateixes regions cerebrals, ambdós efectes mediats per calci.[5] Una acció vasoconstrictora forta similar de l'endotelina-1 va ser demostrada en un model de neuropatia perifèrica en rates.[6]


Exemples d'interacció fisiològica[modifica | modifica el codi]

En un individu sa, un balanç delicat entre vasoconstricció i vasodilatació, és mantingut per l'endotelina i altres vasoconstrictors per una banda, i òxid nítric, prostaciclina i altres vasodilatadors per una altra banda.

La sobreproducció d'endotelina en els pulmons pot causar hipertensió pulmonar, que de vegades pot ser tractada per l'ús d'un antagonista receptor de l'endotelina, com bosentan, sitaxentan o ambrisentan. L'última droga de receptors de blocs de l'endotelina A, disminueixen les accions vasoconstrictives i permeten l'augment d'efectes beneficiosos de l'estimulació d'endotelina B, com la producció d'àcid nítric. Els efectes precisos de l'activació del receptor de l'endotelina B depenen del tipus de cèl·lula involucrada.


Participació en malalties[modifica | modifica el codi]

La distribució simultània dels pèptids d'endotelina i receptors implicats s'inclueixen en una varietat general de processos psicològics i patològics en el cos. Entre nombroses malalties molt perilloses que ocorren per regulació d'endotelina podem trobar:

  • Diversos tipus de càncer.[7]
  • Vasoespasmes cerebrals seguits d'hemorràgies subaracnòides.[8]
  • Hipertensió arterial i altres desordres cardiovasculars.
  • Mediació del dolor.[9]
  • Hipertròfia cardíaca
  • Febre hemorràgica dengue.


Regulació del gen[modifica | modifica el codi]

L'endoteli regula el nivell i la integritat vascular local a través de l'alliberament coordinada de molècules vasoactives. La secreció d'endotelina-1 (ET-1), a partir dels senyals endotèlics de vasoconstricció, produeixen vasoconstricció i influeixen localment en el creixement i desenvolupament cel·lular. L'ET-1 ha estat implicada en el desenvolupament i la progressió de desordres vasculars com l'aterosclerosi i la hipertensió. "Endothelial cells upregulated Et-1 in response to Hypoxia, oxidized LDL", citoquines preinflamatories, i toxines bacterials. Estudis inicials en el promotor de l'ET-1 proporcionen una mica d'informació dels mecanismes propers de la regulació d'un gen específic de l'endoteli. Nombrosos estudis han aportat coneixements de gran valor sobre la regulació del promotor ET-1 en estats cel·lulars fonamentals.

L'ET-1 m RNA és inestable en un període inferior a una hora. Juntament amb això, les accions combinades de transcripció d'ET-1. La transcripció i la transformació ràpida de l'ARNm permet un control sobre la seva expressió. S'ha demostrat que l'ET-1 ARNm és estabilitzada selectivament en resposta a l'activació cel·lular per Escherichia Coli O157: H7- derivats de les verotoxinas, suggerint que l'ET-1 és regulada per mecanismes post-traduccionals. Els elements reguladors que modulen la vida mitja del ARNm es troben sovint dins de 3 ´ - regions sense traduir (3 ´ - UTR). La 1.1-kb 3 ´ -UTR d'ET-1 humà explica al voltant del 50% de la longitud de la transcripció i de les zones llargues de transcripció. Els 1.1-kb 3' -UTR dels humans ET-1 relacionen al voltant del 50% de la llargada de la traducció i presenta tractats llargs de seqüències altament conservades incloent-hi una regió d'AU-rich. Alguns dels elements "3 ´ -UTR rics en AU" (AREs) juguen un paper important de regulació en cytokinas i en l'expressió del protooncogen influint el període de baixes condicions basals i en resposta a l'activació cel·lular. Diverses proteïnes vinculants de RNA amb afinitats pels AREs s'han caracteritzat incloent AUF1 (hnRNPD), la família ELAV (HuR, HuB, HuC, HuD), tristetraprolina, TIA/TIAR, HSP70, i d'altres. Encara que no s'entén completament elsmecanismes que controlen les activitats de les AREs, els models actuals suggereixen que les proteïnes AREs tenen com a objectiu rreaccions cel·lulars específiques de l'ARNm que afecten al metabolisme del radical 3’ poliadenilat i l'extrem 5’.

Els estudis recents han revelat una unió funcional entre AUF1, les proteïnes de xoc de calor i la xarxa del proteosoma de l'ubiquitina. La inhibició del proteosoma per inhibició química o xoc per calor demostrada per estabilitzar un model LLAURI que contenia RNA mentre que la promoció de camins cel·lulars per ubiquitinació va ser demostrada per accelerar la rotació LLAURI mRNA. Els estudis amb preparacions de proteosoma in vitro suggereixen que el proteosoma en si mateix pugui posseir activitat de desestabilització del ARN LLAURI- específic. La proteïna obligatòria LLAURI AUF1 s'ha lligat al camí del proteosoma de l'ubiquitina. L'activitat de desestabilització de AUF1 mRNA s'ha correlacionat positivament amb el seu nivell de piliubiquitinació i s'ha demostrat que interacciona amb un membre de la família d'ubiquitin-conjugació de la proteïna E2. A més, sota condicions de xocs de calor, AUF1 s'associa amb la proteïna 70 (HSP70) mitjançant cops de calor, que a més a més, sota les condicions del cap cel·lular, xoquen AUF! Associades amb els caps de proteïna 70 (HSP70), de les quals posseeixen una activitat de LLAURI obligatòria.

Mawji i d'altres va demostrar que l'ET-1 transcripta és constitutivament desestabilitzada pel seu 3 ´ -UTR a través de dos elements de desestabilització, DE1 i DE2. Les funcions de DE1 conserven el LLAURI mitjançant el camí del proteosoma AUF1 i és regulat pel camí dels cops tèr.

Referències[modifica | modifica el codi]

  1. Agapitov AV, Haynes WG. «Role of endothelin in cardiovascular disease». J Renin Angiotensin Aldosterone Syst, vol. 3, 1, March 2002, pàg. 1–15. DOI: 10.3317/jraas.2002.001. PMID: 11984741.
  2. Schinelli S. «Pharmacology and physiopathology of the brain endothelin system: an overview». Curr. Med. Chem., vol. 13, 6, 2006, pàg. 627–38. PMID: 16529555.
  3. Hynynen MM, Khalil RA. «The vascular endothelin system in hypertension--recent patents and discoveries». Recent Pat Cardiovasc Drug Discov, vol. 1, 1, January 2006, pàg. 95–108. PMC: 1351106. PMID: 17200683.
  4. Barnes K, Turner AJ. «The endothelin system and endothelin-converting enzyme in the brain: molecular and cellular studies». Neurochem. Res., vol. 22, 8, August 1997, pàg. 1033–40. PMID: 9239759.
  5. Gross PM, Zochodne DW, Wainman DS, Ho LT, Espinosa FJ, Weaver DF. «Intraventricular endothelin-1 uncouples the blood flow: metabolism relationship in periventricular structures of the rat brain: involvement of L-type calcium channels». Neuropeptides, vol. 22, 3, July 1992, pàg. 155–65. PMID: 1331845.
  6. Zochodne DW, Ho LT, Gross PM. «Acute endoneurial ischemia induced by epineurial endothelin in the rat sciatic nerve». Am. J. Physiol., vol. 263, 6 Pt 2, December 1992, pàg. H1806–10. PMID: 1481904.
  7. Bagnato A, Rosanò L. «The endothelin axis in cancer». Int. J. Biochem. Cell Biol., vol. 40, 8, 2008, pàg. 1443–51. DOI: 10.1016/j.biocel.2008.01.022. PMID: 18325824.
  8. Macdonald RL, Pluta RM, Zhang JH. «Cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage: the emerging revolution». Nat Clin Pract Neurol, vol. 3, 5, May 2007, pàg. 256–63. DOI: 10.1038/ncpneuro0490. PMID: 17479073.
  9. Hasue F, Kuwaki T, Kisanuki YY, Yanagisawa M, Moriya H, Fukuda Y, Shimoyama M. «Increased sensitivity to acute and persistent pain in neuron-specific endothelin-1 knockout mice». Neuroscience, vol. 130, 2, 2005, pàg. 349–58. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2004.09.036. PMID: 15664691.


Enllaços externs[modifica | modifica el codi]