Proteïna precursora amiloide

De Viquipèdia
Dreceres ràpides: navegació, cerca
Proteína precursora amiloidea beta (A4)
Identificadors
Símbol APP AD1
HUGO 620
Entrez 351
OMIM 104760
RefSeq NM_000484
UniProt Q9UCC8
Altres dades

La proteïna precursora amiloide (en anglès, APP, amyloid Precursor Protein) és una proteïna integral de membrana, i és expressada és molts tipus de teixits, i està concentrada en la sinapsi entre neurones. La seva funció encara no ha estat elucidada. Tot i que estudis recents han revelat que podria participar com a regulador davant la sinapsi neuronal[1] i de la plasticitat neuronal.[2]

L'APP és coneguda per ser la molècula precursora del β-amiloide, un pèptid de 42 aminoàcids, que és el principal component de les plaques amiloides presents en el teixit cerebral de pacients que pateixen de la Malaltia d'Alzheimer.

Estructura de la proteïna precursora amiloide[modifica | modifica el codi]

L'APP s'expressa tant en les cèl·lules neuronals com en els teixits extraneuronals. Forma part de la família de les proteïnes precursores d'amiloide (APLP1 i APLP2) en els mamífers i de la família de les APPL en les drosophiles. Totes són proteïnes transmembranes amb dominis extracel·lulars grans, i totes són processades de la mateixa manera que l'APP. Hi ha diferents formes d'APP, que es deuen a un splicing alternatiu dels exons 7, 8 i 15.   

El gen de l'APP té 19 exons. El splicing alternatiu dels exons de l'APP genera 8 isoformes diferents. El splicing dels exons 7, 8 i 15 codifiquen els dominis localitzats en la porció extracel·lular de la molècula. En les cèl·lules no neuronals, les formes isoformes més llargues que contenen els exons 7 i 8 predominen. Després de la pèrdua de la seqüència senyal i l'escissió per la α - secretasa, la porció extracel·lular del isoforme neuronal de l'APP, té 594 aminoàcids.  

Hi ha tres formes majoritàries d'APP  (APP695, APP751, APP770) . Dintre del cervell, l'APP695 és principalment neuronal i s'expressa a dosis relativament  més elevades que les dues altres isoformes. Fins fa poc, no es van observar moltes diferències funcionals entre les diferents isoformes d'APP. No[3] obstant, sembla que la isoforma APP695 està més involucrada en la regulació de l'expressió dels gens.  

L'estructura dels dominis de l'APP:[modifica | modifica el codi]

La regió extracel·lular conté un domini E2, un domini àcid ( Ac ), un domini d'unió de coure ( CuBD ) i un domini d'unió d'heparina ( HBD ), tots aquests dominis estan conservats entre espècies. També trobem un domini d'inhibidor de proteasa Kunitz ( KPI )  en APP i APLP2.

El domini intracel·lular mostra una homologia important que conté el motiu YENPTY. Aquest motiu també es conserva entre homòlegs. La seqüència d'Aß només està present en l'APP. S'ha observat que hi ha un alt grau de conservació de la seqüència en el domini intracel·lular de l'APP, l'APLP1 i l'APLP2. Múltiples papers han estat assignats a aquest domini, més especialment el transport axonal i la senyalització cel · lular.

Formació de l'amiloide[4][modifica | modifica el codi]

En el procés no-amiloidogenic l'APP és dividida per l'α-secretasa. En el procés amiloidogènic és dividida per la ß-secretasa produint ß-amiloide.[5]

L’APP pot estar sotmesa a procesos amiloidogènics i no amiloidogènics, depenent dels enzims secretases que realitzin l’escissió .

  • En el procés amiloidogènic, l’APP és dividida inicialment per les ß-secretases per produir un fragment extracel·lular de l’APP terminal-N (sAPPß) i un fragment terminal-C (ßAPP-CTF). La γ- secretasa divideix posteriorment la ßAPP-CTF per donar lloc al pèptid ß-amiloide (Aβ) i el domini intracel·lular de l’APP (AICD).
  • En el procés no-amiloidogènic, l’APP és primerament dividida per α-secretasa per la part on hi ha la seqüència de la β-amiloide per generar un fragment soluble de sAPPα i un fragment lligat a la membrana de αAPP-CTF. Seguidament, la γ-secretasa divideix l’αAPP-CTF per donar lloc al pèptid P3 i AICD.

L’activitat de l’α-secretasa està localitzada principalment a la superfície cel·lular, mentre que la de la β-secretasa i la de la γ-secretasa predomina als compartiments endosítics. Per tant, el processament de l’APP per formar fragments amiloidogènics i no-amiloidogènics depèn del seu itinerari intracel·lular. Consegüentment, un direccionalment (targeting) subcel·lular alterat afecta directament el grau en què el β- amiloide és generat.

Funcions de l'APP[modifica | modifica el codi]

Les funcions d'aquesta proteïna encara estan sota investigació, tot i així se sap d'algunes de les seves funcions:

Funció de transport neuronal anterògrad[6][modifica | modifica el codi]

Diversos estudis han demostrat que l’APP està implicada en el transport axoplàsmic, concretament l’anterògrad. El transport anterògrad és el moviment de molècules/orgànuls des de la cèl·lula fins a la sinapsi o la membrana cel·lular. En aquest procediment intervenen les cinesines, unes proteïnes motores que actuen sobre els microtúbuls, components del citoesquelet. En un compartiment cel·lular de l’axó concret de la cèl·lula que conté APP i β-secretases, el transport anterògrad és dut a terme per l’APP i la cinesina. El domini intracel·lular de l’APP s’uneix amb la quinesina. Al compartiment cel·lular, l’APP és dividida per la secretasa. Aquesta proteòlisi genera β-amiloide i fragments terminals-C d’APP (AICD), i s’allibera la cinesina de la membrana. Aquest fet, a més de demostrar que el processament de l’APP a β-amiloide es pot donar a lloc en un compartiment membranal de l’axó, suggereix que l’APP funciona com un receptor de cinesina. 

Funció en el citoesquelet: influència en el transport neuronal[7][modifica | modifica el codi]

L'APP és un receptor motor dels microtúbuls associat a la membrana. Aquesta proteïna interactua directament amb la cadena lleugera de la cua de la quinesina-1, proteïna motora específica que permet als microtúbuls unir-se de forma específica a vesícules de transport axonal que transpostarà al llarg de la cèl·lula. L'APP es proposa que la quinesina-1 siga una molècula proteica motora transmembrana en els axons de les cèl·lules nervioses. Per tant, l'APP funciona com un receptor per a la unió de la quinesina-1 a vesícules de transport axonal, és a dir, participa en el tràfic neuronal.

Funció com oxidasa de ferro: influència en l'exportació de ferro[8][modifica | modifica el codi]

L'APP és una oxidasa de ferro i una de les seves funcions és convertir el ferro a una forma segura per al seu transport o emmagatzematge a través de la interacció amb la ferroportina, facilitant la seva exportació. Alguns estudis han mostrat que quan s'augmenten els nivells de ferro, augmenta la producció d'APP en les cèl·lules, fet que verifica la funció esmentada.

Per tant, és una proteïna fonamental per al metabolisme del ferro. De fet, l'ARN missatger que codifica la proteïna inclou un element de resposta al ferro. A més, l'APP presenta propietats molt paregudes a la ceruloplasmina, l'oxidasa de ferro més coneguda de la cèl·lula i que no s'expressa en les neurones.

Quan APP no funciona correctament, com ho fa en la malaltia de l'Alzheimer, els nivells de ferro dins de la neurona arriben a nivells tòxics. Si el ferro es deixa sense fre en la seva forma soluble, pot causar danys i mort cel·lular.

L'APP i les cèl·lules mare[9][modifica | modifica el codi]

Alguns estudis han implicat la proteïna precursora amiloide (APP) en la regulació de les cèl·lules mare, però es tracta d'una funció que no està del tot clara en aquests moments.

Per un costat, APP indueix la diferenciació de cèl·lules mare neuronals en el llinatge dels astròcits. Per un altre, s'ha demostrat que en els cervells de rodedors adults, actua coordinadament amb EGF per estimular la proliferació dels EGF neuronals que es troben als talls cel·lulars en la zona subventricular. Tot i així, l'activitat d'APP, encara que necessària, no és suficient per a dur a terme aquesta estimulació, ja que pareix actuar com un cofactor d'EGF.

Referències i bibliografia[modifica | modifica el codi]

A Wikimedia Commons hi ha contingut multimèdia relatiu a: Proteïna precursora amiloide
  1. Priller C, Bauer T, Mitteregger G, Krebs B, Kretzschmar HA, Herms J. (2006). Synapse formation and function is modulated by the amyloid precursor protein. J Neurosci 26(27):7212-21. PMID 16822978
  2. Turner PR, O'Connor K, Tate WP, Abraham WC. (2003). Roles of amyloid precursor protein and its fragments in regulating neural activity, plasticity and memory. Prog Neurobiol 70(1):1-32. PMID 12927332
  3. «The amyloid precursor protein: A biochemical enigma in brain development, function and disease» (en anglès). [Consulta: 22/10/2014].
  4. Hermey. «Targeting Amyloid Precursor Protein». Annals of Neurology. DOI: 10.1002/ana.22342.
  5. Maya, Nicolas; Bassem A., Hassan. «Amyloid precursor protein and neural development». Developement, 2014. DOI: 10.1242/dev.108712.
  6. Satpute-Krishnan, Prasanna. «Fast anterograde transport of Herpes Simplex Virus: Role for theamyloid precursor protein of Alzheimer’s disease». Aging cell.
  7. Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Peter Walter. Biología molecular de la célula. Quinta edición (en castellano). Ediciones Omega, S.A., p. 1021,1022. ISBN 978-84-282-1507-7. 
  8. «Descubren la función molecular de la proteína del Alzheimer» (en castellà). [Consulta: 20 octubre 2014].
  9. «Amyloid precursor protein trafficking, processing and function» (en anglès). [Consulta: 20 d'octubre de 2014].

[1]

  1. «Amyloid precursor protein and neural development» (en anglès), 20/10/2014. [Consulta: 14/10/2014].