Trombospondina-1

De Viquipèdia
Dreceres ràpides: navegació, cerca
Estructures de la trombospondina-1
Ontologia genètica
Patró d'expressió de l'RNA
Dades d'expressió de referència
Galeria PDB

La trombospondina-1, també coneguda com a THBS1, és una proteïna que en els humans està codificada pel gen THBS1 (ref. 1) (ref. 2). És una subunitat d’una proteïna homotrimèrica unida per enllaços disulfur. És una glicoproteïna adhesiva que controla les interaccions cèl·lula- cèl·lula i les interaccions cèl·lula -matriu. Es pot unir a fibrinogen, fibronectina, laminina, col·lagen tipus V i a integrines alfa-V/Beta-I. També s’ha vist que participa en la formació de plaquetes, l’angiogènesi i la tumorigènesi(ref. 3).

Funció[modifica | modifica el codi]

La trombospondina-1 és una proteïna de la família de les trombospondines. Té diversos dominis i un glicocàlix, i s’ha vist que és un inhibidor natural de la neovascularització i la tumorigènesi en els teixits sans. També se li atribueix la modulació positiva i negativa de l’adhesió, la motilitat i el creixement de les cèl·lules endotelials, doncs aquesta interacciona amb com a mínim 12 receptors d’unió cel·lular, entre els quals trobem: CD36, αv integrines, β1 integrines i sindecan. Aquesta també interacciona amb diverses proteases responsables de l’angiogènesi, entre les quals trobem: plasminogen, uroquinasa, trombina, catepsina i elastasa (ref. 4).

La trombospondina-1 s’uneix als receptors de reelina, ApoER2 i VLDLR, afectant la migració neuronal en la corrent migratòria rostral (ref. 5).

Estructura[modifica | modifica el codi]

L’activitat de la trombospondina-1 es duu a terme en diversos dominis, particularment al domini aminoterminal d’unió de l’heparina, al domini de procol·lagen, a les repeticions de tipus I (“properdin-like”) i al domini carboxiterminal globular. També conté repeticions homòlogues de tipus II (“epidermal growth factor-like”) i repeticions de tipus III (que contenen una seqüència RGD) (ref. 6).

N-terminal[modifica | modifica el codi]

El domini N-terminal d’unió de l’heparina, a altes concentracions, s’ha vist que és un potent inductor de la migració cel·lular. Això no obstant, quan el domini d’unió de l’heparina és fragmentat, a baixes concentracions, els dominis anti-angiogènics restants mostren una disminució de l’activitat anti-angiogènica on la migració de les cèl·lules endotelials ha augmentat. Això pot ser explicat pel fet que els dominis d’unió de l’heparina regulen la unió de TSP1 a les cèl·lules, permetent als altres dominis exercir les seves funcions. El fet que el domini d’unió de l’heparina de la TSP1 actuï diferent a altes i baixes concentracions permet a la TSP1 ser al mateix temps un regulador positiu i negatiu de l’angiogènesi (ref. 7).

Domini de procol·lagen[modifica | modifica el codi]

Tant el domini de procol·lagen com les repeticions de TSP1 de tipus I inhibeixen la neovascularització i la migració de cèl·lules endotelials. Això no obstant, és poc probable que els mecanismes d’acció d’aquests fragments de la TSP1 siguin els mateixos. Les repeticions de tipus I són capaces d’inhibir la migració de les cèl·lules endotelials en una cambra d’assaig Boyden després d’una exposició de 3-4 hores, mentre que el domini de procol·lagen en necessita entre 36-48 per realitzar el mateix procés (ref. 7). Al mateix temps que l’assaig en la membrana corioalantroica (CAM) demostra que les repeticions de tipus I són anti-angiogèniques, també demostra que la seqüència de procol·lagen no té activitat anti-angiogènica. Això es pot deure al fet que la seqüència N-terminal de la TSP1 es difereix més a través de les espècies que la seqüència C-terminal, tot i que també pot ser degut a diferents mecanismes d’acció (ref. 8). La TSP1 conté tres repeticions de tipus I, de les quals només la segona està implicada en la inhibició de l’angiogènesi. La repetició de tipus I és més efectiva en la inhibició de l’angiogènesi que la tota la proteïna sencera i té dos regions d’activitat:

  • La seqüència N-terminal conté una regió rica en triptòfan activada per l’angiogènesi que bloqueja el factor de creixement dels fibroblasts (FGF-2 o bFGF). També s’ha vist que aquesta regió prevé la unió de FGF-2 amb les cèl·lules endotelials, per lo que es creu que el seu mecanisme d’acció consisteix a retenir el FGF-2 evitant així la unió.
  • La segona regió amb activitat, la regió d’unió de CD36 de la TSP1, es pot trobar en la seqüència C-terminal de les repeticions de tipus I (ref. 8). Es creu que l’activació del receptor CD36 causa un increment de la sensibilitat de les cèl·lules endotelials pels senyals d’apoptosi (mort cel·lular programada) (ref. 9) (ref. 10).

També s’ha vist que les repeticions de tipus I s’uneixen a heparina, fibronectina i TGF-β, entre altres, inhibint potencialment els efectes d’aquestes molècules en les cèl·lules endotelials (ref. 11). Això no obstant, CD36 és generalment considerada com el receptor inhibidor de senyalització dominant de TSP-1, i l’expressió de CD36 en cèl·lules endotelials està restringida a cèl·lules endotelials microvasculars (ref. 4).

Les repeticions de tipus I solubles redueixen el nombre de cèl·lules endotelials a base d’inhibir la seva proliferació i de provocar l’apoptosi. Curiosament, la unió de les cèl·lules endotelials a la fibronectina redueix parcialment aquest fenomen. També s’ha vist que els fragments proteics d’unió de les repeticions de tipus I a part de servir d’unió a les cèl·lules endotelials, també serveixen d’unió a les cèl·lules de melanoma (ref. 12).

C-terminal[modifica | modifica el codi]

El domini C-terminal regula la unió cel·lular i s’uneix a un altre receptor important de la TSP1, el IAP (o CD47) (ref. 13). Aquest receptor és necessari per a respostes cel·lulars regulades per estimulacions d’òxid nítric i per a la senyalització de cGMP (ref. 14). S’ha vist que diversos dominis d’aquests receptors, tenen adhesius i activitats quimiotàctiques per a les cèl·lules canceroses, el que suggereix que la TSP1 pot tenir un efecte directe en la biologia del càncer, independentment de les seves propietats anti-angiogèniques (ref. 15) (ref. 16).

Tractament de càncer[modifica | modifica el codi]

Si bloquegem la unió de la TSP1 amb el seu receptor de la superfície cel·lular CD47, el teixit normal es torna quasi immune a la teràpia de radiació i facilita la mort del tumor (ref. 17).

Interaccions[modifica | modifica el codi]

La trombospondina-1 interacciona amb la LRP1 (ref. 18) (ref. 19) (ref. 20), la Plasmina (ref. 21) (ref. 22), i la MMP2 (ref. 23).

Referències[modifica | modifica el codi]

1. ^ Wolf FW, Eddy RL, Shows TB, Dixit VM (April 1990). "Structure and chromosomal localization of the human thrombospondin gene". Genomics 6 (4): 685–91. PMID 2341158.

2. ^ Jaffe E, Bornstein P, Disteche CM (May 1990). "Mapping of the thrombospondin gene to human chromosome 15 and mouse chromosome 2 by in situ hybridization". Genomics 7 (1): 123–6. doi:10.1016/0888-7543(90)90528-3. PMID 2335352.

3. ^ "Entrez Gene: THBS1 thrombospondin 1". http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=7057.

4. ^ a b Simantov R, Silverstein RL (September 2003). "CD36: a critical anti-angiogenic receptor". Frontiers in bioscience : a journal and virtual library 8: s874–82. PMID 12957861. http://www.bioscience.org/2003/v8/s/1168/list.htm.

5. ^ Blake SM, Strasser V, Andrade N, et al. (October 2008). "Thrombospondin-1 binds to ApoER2 and VLDL receptor and functions in postnatal neuronal migration". The EMBO journal. doi:10.1038/emboj.2008.223. PMID 18946489.

6. ^ Forslöw A, Liu Z, Sundqvist KG (January 2007). "Receptor communication within the lymphocyte plasma membrane: a role for the thrombospondin family of matricellular proteins". Cellular and molecular life sciences : CMLS 64 (1): 66–76. doi:10.1007/s00018-006-6255-8. PMID 17160353.

7. ^ a b Tolsma SS, Volpert OV, Good DJ, Frazier WA, Polverini PJ, Bouck N (July 1993). "Peptides derived from two separate domains of the matrix protein thrombospondin-1 have anti-angiogenic activity". The Journal of cell biology 122 (2): 497–511. doi:10.1083/jcb.122.2.497. PMID 7686555.

8. ^ a b Iruela-Arispe ML, Lombardo M, Krutzsch HC, Lawler J, Roberts DD (September 1999). "Inhibition of angiogenesis by thrombospondin-1 is mediated by 2 independent regions within the type 1 repeats". Circulation 100 (13): 1423–31. PMID 10500044. http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/100/13/1423.

9. ^ Guo N, Krutzsch HC, Inman JK, Roberts DD (May 1997). "Thrombospondin 1 and type I repeat peptides of thrombospondin 1 specifically induce apoptosis of endothelial cells". Cancer research 57 (9): 1735–42. PMID 9135017. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/57/9/1735.

10. ^ Sid B, Sartelet H, Bellon G, El Btaouri H, Rath G, Delorme N, Haye B, Martiny L (March 2004). "Thrombospondin 1: a multifunctional protein implicated in the regulation of tumor growth". Critical reviews in oncology/hematology 49 (3): 245–58. doi:10.1016/j.critrevonc.2003.09.009. PMID 15036264.

11. ^ Guo N, Zabrenetzky VS, Chandrasekaran L, Sipes JM, Lawler J, Krutzsch HC, Roberts DD (July 1998). "Differential roles of protein kinase C and pertussis toxin-sensitive G-binding proteins in modulation of melanoma cell proliferation and motility by thrombospondin 1". Cancer research 58 (14): 3154–62. PMID 9679984. http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/58/14/3154.

12. ^ Prater CA, Plotkin J, Jaye D, Frazier WA (March 1991). "The properdin-like type I repeats of human thrombospondin contain a cell attachment site". The Journal of cell biology 112 (5): 1031–40. doi:10.1083/jcb.112.5.1031. PMID 1999454.

13. ^ Kosfeld MD, Frazier WA (August 1992). "Identification of active peptide sequences in the carboxyl-terminal cell binding domain of human thrombospondin-1". The Journal of biological chemistry 267 (23): 16230–6. PMID 1644809. http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/267/23/16230.

14. ^ Isenberg JS, Ridnour LA, Dimitry J, Frazier WA, Wink DA, Roberts DD (September 2006). "CD47 is necessary for inhibition of nitric oxide-stimulated vascular cell responses by thrombospondin-1". The Journal of biological chemistry 281 (36): 26069–80. doi:10.1074/jbc.M605040200. PMID 16835222.

15. ^ Chandrasekaran S, Guo NH, Rodrigues RG, Kaiser J, Roberts DD (April 1999). "Pro-adhesive and chemotactic activities of thrombospondin-1 for breast carcinoma cells are mediated by alpha3beta1 integrin and regulated by insulin-like growth factor-1 and CD98". The Journal of biological chemistry 274 (16): 11408–16. doi:10.1074/jbc.274.16.11408. PMID 10196234. http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10196234.

16. ^ Taraboletti G, Roberts DD, Liotta LA (November 1987). "Thrombospondin-induced tumor cell migration: haptotaxis and chemotaxis are mediated by different molecular domains". The Journal of cell biology 105 (5): 2409–15. doi:10.1083/jcb.105.5.2409. PMID 3680388.

17. ^ Maxhimer JB, Soto-Pantoja DR, Ridnour LA, Shih HB, DeGraff WG, Tsokos M, Wink DA, Isenberg JS, Roberts DD (Oct 2009). "Radioprotection in Normal Tissue and Delayed Tumor Growth by Blockade of CD47 Signaling". Sci Transl Med 1 (3): 3ra7. doi:10.1126/scitranslmed.3000139. Lay summary – sciencedaily.com.

18. ^ Wang, Shuxia; Herndon Mary E, Ranganathan Sripriya, Godyna Svetlana, Lawler Jack, Argraves W Scott, Liau Gene (Mar. 2004). "Internalization but not binding of thrombospondin-1 to low density lipoprotein receptor-related protein-1 requires heparan sulfate proteoglycans". J. Cell. Biochem. (United States) 91 (4): 766-76. doi:10.1002/jcb.10781. ISSN 0730-2312. PMID 14991768.

19. ^ Mikhailenko, I; Krylov D, Argraves K M, Roberts D D, Liau G, Strickland D K (Mar. 1997). "Cellular internalization and degradation of thrombospondin-1 is mediated by the amino-terminal heparin binding domain (HBD). High affinity interaction of dimeric HBD with the low density lipoprotein receptor-related protein". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (10): 6784-91. ISSN 0021-9258. PMID 9045712.

20. ^ Godyna, S; Liau G, Popa I, Stefansson S, Argraves W S (Jun. 1995). "Identification of the low density lipoprotein receptor-related protein (LRP) as an endocytic receptor for thrombospondin-1". J. Cell Biol. (UNITED STATES) 129 (5): 1403-10. ISSN 0021-9525. PMID 7775583.

21. ^ Silverstein, R L; Leung L L, Harpel P C, Nachman R L (Nov. 1984). "Complex formation of platelet thrombospondin with plasminogen. Modulation of activation by tissue activator". J. Clin. Invest. (UNITED STATES) 74 (5): 1625-33. doi:10.1172/JCI111578. ISSN 0021-9738. PMID 6438154.

22. ^ DePoli, P; Bacon-Baguley T, Kendra-Franczak S, Cederholm M T, Walz D A (Mar. 1989). "Thrombospondin interaction with plasminogen. Evidence for binding to a specific region of the kringle structure of plasminogen". Blood (UNITED STATES) 73 (4): 976-82. ISSN 0006-4971. PMID 2522013.

23. ^ Bein, K; Simons M (Oct. 2000). "Thrombospondin type 1 repeats interact with matrix metalloproteinase 2. Regulation of metalloproteinase activity". J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 275 (41): 32167-73. doi:10.1074/jbc.M003834200. ISSN 0021-9258. PMID 10900205.