Bleomicina: diferència entre les revisions

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
(Creada per traducció de la pàgina «Bleomycin»)
(Cap diferència)

Revisió del 14:39, 30 març 2022

Infotaula de fàrmacBleomicina
Bleomycin A2.svg
Bleomicina A2
Malaltia objectelimfosarcoma, carcinoma escatós, sarcoma de cèl·lules fusiformes, limfoma de Hodgkin amb cel·lularitat mixta, càncer de testicle i melanoma Modifica el valor a Wikidata
Dades clíniques
Noms comercialsBlenoxane
AHFS/Drugs.comMonografia
MedlinePlusa682125
Dades de llicènciaEMEA:enllaç, US Daily Med:enllaç
Risc per l'embaràs
  • AU: D [1]
  • EUA: N (No classificat encara) [1]
Viaintravenosa, intramuscular, subcutània, intrapleural[2]
Grup farmacològicAntibiòtic glicopèptid
Codi ATCL01DC01 L01DC01 Modifica el valor a Wikidata
Dades químiques i físiques
FórmulaC55H84N17O21S3
Massa molecular1415.551
Model 3D (Jmol)Imatge interactiva
CC1=C(N=C(N=C1N)[C@H](CC(=O)N)NC[C@@H](C(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](C(C2=CN=CN2)O[C@H]3[C@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](O3)CO)O)O)O[C@@H]4[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O4)CO)O)OC(=O)N)O)C(=O)N[C@H](C)[C@H]([C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCCC5=NC(=CS5)C6=NC(=CS6)C(=O)NCCC[S+](C)C)O
InChI=1S/C55H83N17O21S3/c1-20-33(69-46(72-44(20)58)25(12-31(57)76)64-13-24(56)45(59)82)50(86)71-35(41(26-14-61-19-65-26)91-54-43(39(80)37(78)29(15-73)90-54)92-53-40(81)42(93-55(60)88)38(79)30(16-74)89-53)51(87)66-22(3)36(77)21(2)47(83)70-34(23(4)75)49(85)63-10-8-32-67-28(18-94-32)52-68-27(17-95-52)48(84)62-9-7-11-96(5)6/h14,17-19,21-25,29-30,34-43,53-54,64,73-75,77-81H,7-13,15-16,56H2,1-6H3,(H13-,57,58,59,60,61,62,63,65,66,69,70,71,72,76,82,83,84,85,86,87,88)/p+1/t21-,22+,23+,24-,25-,29-,30+,34-,35-,36-,37+,38+,39-,40-,41-,42-,43-,53+,54-/m0/s1 N

Key:OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O N
Estat legal
R. dispensació
Dades farmacocinètiques
Biodisponibilitat100% i 70% després de l'administració intramuscular i subcutània respectivament, i del 45% de forma intraperitoneal i intrapleural[2]
Vida mitjanados hores[2]
Excreciórenal (60–70%)[2]
Identificadors
(3-{[(2'-{(5S,8S,9S,10R,13S)-15-{6-amino-2- [(1S)-3-amino-1-{[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino}-3-oxopropyl] -5-methylpyrimidin-4-yl}-13-[{[(2R,3S,4S,5S,6S)-3- {[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-(carbamoyloxy)-3,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} -4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} (1H-imidazol-5-yl)methyl]-9-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-8,10-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazapentadec-1-yl}-2,4'-bi-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]amino}propyl)(dimethyl)sulfonium
Número CAS11056-06-7 Symbol OK.svg1
9041-93-4
PubChem (CID)5460769
DrugBankDB00290 N
ChemSpider4574226 N
UNII40S1VHN69B Symbol OK.svg1
7DP3NTV15T
KEGGD07535 N<
C15773
ChEBICHEBI:22907 N
ChEMBLCHEMBL403664 N

La bleomicina és un medicament emprat per a tractar el càncer,[4] en particular el limfoma de Hodgkin, limfoma no no hodgkinià, el càncer de testicle, càncer d'ovari, i el càncer cervical, entre d'altres.[4] Normalment s'utilitza amb altres quimioterapèutics, es pot donar per via intravenosa, intramuscular o subcutània.[4] També es pot administrar dins del tòrax per a intentar impedir la recurrència d'un embassament pleural causat per un càncer; tanmateix el talc és millor per a això.[4][5]

Els efectes secundaris més comuns inclouen febre, pèrdua de pes, vòmit, i erupcions cutànies.[4] Són possibles les reaccions severes d'anafilaxi.[4] També pot causar inflamació pulmonar que pot resultar en fibrosi pulmonar.[4] Es recomanen fer radiografies de tòrax cada parell de setmanes per a vigilar aquesta complicació.[4] La bleomicina pot causar mal al fetus si s'utilitza durant l'embaràs.[4] Es pensa que funciona principalment impedint la creació d'ADN.[4]

La bleomicina va ser descoberta en 1962.[6][7] És en la Llista model de Medicaments Essencials de l'Organització Mundial de la Salut.[8] És disponible com a medicament genèric.[4] És produïda pel bacteri Streptomyces verticillus.[4]

Usos medicinals

Càncer

La bleomicina s'usa majoritàriament per a tractar el càncer,[4] limfoma de Hodgkin, limfoma no hodgkinià, el càncer de testicle, càncer d'ovari, i el càncer cervical, entre d'altres.[4] Normalment s'utilitza amb altres quimioterapèutics, es pot donar per via intravenosa, intramuscular o subcutània.[4]

Altres usos

També es pot utilitzar dins del tòrax per a ajudar a impedir la recurrència d'un embassament pleural a causa del càncer.[4] No obstant això, per a la pleurodesi el talc sembla ser una opció millor.

Tot i el seu ús potencial contra les infeccions bacterianes, la seua toxicitat impedeixen el seu ús amb aquesta finalitat. [4] Ha estat estudiat en el tractament de berrugues però no és clar el seu benefici.[9]

Efectes adversos

Els efectes adversos més comuns són símptomes gripals com la febre, erupcions cutànies, dermatografisme, hiperpigmentació de la pell, alopècia (pèrdua de cabell), calfreds, i fenomen de Raynaud (decoloració dels dits). La complicació més seriosa de la bleomicina, que ocorre amb l'acumulació de les dosis, és la fibrosi pulmonar i la disminució de la funció pulmonar. S'ha suggerit que la bleomicina indueix sensibilitat a la toxicitat d'oxigen[10] i els estudis recents apunten a la funció de les citocines inflamatòries IL-18 i IL-1beta en el mecanisme de la lesió pulmonar induïda per bleomicina.[11] Qualsevol tractament anterior amb bleomicina s'haurà, aleshores, de reportar a l'anestesista previ a qualsevol procediment que requerisca anestèsia general. Per la naturalesa sensible a l'oxigen de la bleomicina, i la teoritzada possibilitat més alta de desenvolupar fibrosi pulmonar després de rebre teràpia d'oxigen suplementari, s'ha posat en qüestió si els pacients haurien de participar en activitats de submarinisme després d'haver rebut tractament amb aquest medicament.[12] També s'ha trobat que la bleomicina interefereix amb el sentit del gust.[13]

La bleomicina no ha d'excedir una dosi vital superior a 400 unitats. Les toxicitats pulmonars són més comunes damunt d'aquesta dosi.[14]

Mecanisme d'acció

La bleomicina, una proteïna de ferro no hemàtica, actua amb la inducció de trencament de cadenes de l'ADN.[15] Alguns estudis suggereixen que la bleomicin també inhibeix la incorporació de timidina en les cadenes d'ADN. El lligam a l'ADN de la bleomicina és dependent de l'oxigen i dels ions de metall, almenys in vitro. No es coneix exactament el mecanisme d'escisió de la cadena d'ADN, però s'ha suggerit que la bleomicina quela els ions metàl·lics (principalment de ferro), produent un pseudoenzim que reacciona amb l'oxigen per a produir radicals lliures de superòxid i hidròxic que es lliguen al ADN. Una hipòtesi alternativa diu que la bleomicina pot lligar-se a llocs específics de la cadena d'ADN i indueix els talls restant l'atom d'hidrogen de la base, resultant en la unió a la cadena a mesura que la base experimenta una redistribució de tipus Criegee o forma una lesió alkali-làbile.[16] A més a més, aquests complexos també medien la peroxidació lípid ica i l'oxidació d'altres molècules cel·lulars. Per això, la bleomicina és utilitzada en combinació amb doxorubicina en el limfoma de Hodgkin, ja que tenen efectes additius i complementaris en l'ADN, ja que la doxorubicina actua intercalant-se entre cadenes d'ADN, i també en l'enzim de la topoisomerasa II relaxant els complexos de topoisomerasa.

Biosíntesi

La bleomicina és un pèptid no ribosòmic que és un producte natural híbrid entre pèptid-Policètid. La base pèptid/policètid/pèptid de l'aglucona de la bleomicina és reunida per la megasintetasa de la bleomicina, feta tant de mòduls de peptidosintetasa no ribosòmica (NRPS) com de sintentasa de policètid (PKS). El pèptids no ribosòmics i els policètids se sintetitzen dels aminoàcids i àcids carboxílics per les NRPSs com les PKSs, respectivament. Aquestes NRPSs i PKSs utilitzen estratègies semblants per a l'assamblament d'aquestes dues classes distintes de productes naturals. Tant les NRPs i les PKSs de tipus I s'organitzen en mòduls. Les variacions estructurals del pèptid resultant i els products dels policètids són determinats pel número i ordre de mòduls en cada proteïna de NRPS i PKS.

La biosíntesi de l'aglucona de la bleomicina es pot visualitzar en tres etapes:

  1. Formació mediada de NRPS de P-3A des de Ser, Asn, His i Ala
  2. Allargament mediat per PKS de P-3A per malonil-CoA i AdoMet per a donar P-4
  3. Allargament mediat per NRPS de P-4 per Thr a P-5 que és consegüentment allargat per β-Ala, Cys, i Cys per a obtenir P-6m.

Basant-se en l'estructura de la bleomicina, i les funcions deduïdes dels dominis individuals de NRPS i PKS i els seus mòduls, es va proposar un model linear per a la plantilla de construcció (dissenyada per la megasintetasa de bleomicina) de l'aglucona pèptid/policètid/pèptid basada en nou aminoàcids i un acetat.

La biosíntesi de la bleomicina és completada per la glicosilació dels aglucons. Els anàlegs naturalment ocorrents de la bleomicina tenen de dos a tres mol·lècules de sucre, i s'ha investigat l'activitat d'aquests anàlegs, principalment per la relaxació dels plàsmids i assajos de break light.mol·leculars[17][18]

Història

La bleomicina va ser descoberta en 1962 quan el científic japonès Hamao Umezawa va trobar activitat anticàncer mentre buscava filtrats de cultius d'Streptomyces verticillus. Umezawa va publicar la seva troballa en 1966.[19] El medicament va ser llançat al Japó per Nippon Kayaku en 1969. Dins els EUA, la bleomicina va ser aprovada per la FDA en juliol de 1973. Era inicialment comercialitzada dins els EUA pel precursor de Bristol-Myers Squibb, Bristol Laboratories, sota el nom de marca Blenoxane.

Recerca

La bleomicina és utilitzada en recerca científica per a induir fibrosi pulmonar en ratolins.[20]

Remissions

  1. 1,0 1,1 «Bleomycin Use During Pregnancy». Drugs.com, 09-08-2019. [Consulta: 16 febrer 2020].
  2. 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 «Bleomycin- bleomycin sulfate injection, powder, lyophilized, for solution». DailyMed, 31 December 2019. [Consulta: 16 febrer 2020].
  3. «Bleo-Kyowa Powder for solution for injection - Summary of Product Characteristics (SmPC)». (emc), 31-08-2018. [Consulta: 16 febrer 2020].
  4. 4,00 4,01 4,02 4,03 4,04 4,05 4,06 4,07 4,08 4,09 4,10 4,11 4,12 4,13 4,14 4,15 4,16 «Bleomycin Sulfate». The American Society of Health-System Pharmacists. Arxivat de l'original el 2015-09-08. [Consulta: Aug 1, 2015].
  5. Clive, Amelia O.; Jones, Hayley E.; Bhatnagar, Rahul; Preston, Nancy J.; Maskell, Nick The Cochrane Database of Systematic Reviews, 5, 08-05-2016, pàg. CD010529. DOI: 10.1002/14651858.CD010529.pub2. ISSN: 1469-493X. PMC: 6450218. PMID: 27155783.
  6. Sneader, Walter. Drug discovery : a history. Rev. and updated. Chichester: Wiley, 2005, p. 312. ISBN 9780471899792. 
  7. Phillips, Glyn O. Innovation and Technology Transfer in Japan and Europe: Industry-Academic Interactions (en anglès). Routledge, 2018, p. PT155. ISBN 9780429774546. 
  8. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization, 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  9. Kwok, CS; Gibbs, S; Bennett, C; Holland, R; Abbott, R The Cochrane Database of Systematic Reviews, 9, 9, 12-09-2012, pàg. CD001781. DOI: 10.1002/14651858.CD001781.pub3. PMC: 8101088. PMID: 22972052.
  10. Thompson, Malcolm. «Bleomycin and Anaesthesia». Anaesthesia Western Australia. Arxivat de l'original el 8 September 2017. [Consulta: 8 setembre 2017].
  11. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 41, 6, March 2009, pàg. 661–70. DOI: 10.1165/rcmb.2008-0182OC. PMID: 19265174.
  12. Huls, G.; Ten Bokkel Huinink, D. The Netherlands Journal of Medicine, 61, 2, 24-05-2012, pàg. 50–53. PMID: 12735422.
  13. Ackerman, Bruce H.; Kasbekar, Nishaminy (en anglès) Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 17, 3, 1997, pàg. 482–496. DOI: 10.1002/j.1875-9114.1997.tb03058.x. ISSN: 1875-9114. PMID: 9165552.
  14. «bleomycin [TUSOM | Pharmwiki]». tmedweb.tulane.edu. [Consulta: 2 febrer 2022].
  15. Takimoto CH, Calvo E. "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" Arxivat 2009-05-15 a Wayback Machine. in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach Arxivat 2013-10-04 a Wayback Machine.. 11 ed. 2008.
  16. Hecht, SM J. Nat. Prod., 63, 1, 2000, pàg. 158–168. DOI: 10.1021/np990549f. PMID: 10650103.
  17. Hindra, H; Yang, D; Teng, Q; Dong, LB; Crnovčić, I Organic Letters, 19, 6, 17-03-2017, pàg. 1386–1389. DOI: 10.1021/acs.orglett.7b00283. PMID: 28256838.
  18. Yang, D; Hindra, H; Dong, LB; Crnovcic, I; Shen, B The Journal of Antibiotics, 71, 23-08-2017, pàg. 97–103. DOI: 10.1038/ja.2017.93. PMID: 28831149.
  19. Umenzawa, H. et al.
  20. Song, Nana; Liu, Jun; Shaheen, Saad; Du, Lei; Proctor, Mary Scientific Reports, 5, 2015, pàg. 13419. Bibcode: 2015NatSR...513419S. DOI: 10.1038/srep13419. PMC: 4542162. PMID: 26289670. «In our studies, mice developed classic PF with structural alteration of the lung following intravenous bleomycin treatment»

Enllaços externs