Batzelladina

De Viquipèdia
Salta a la navegació Salta a la cerca
Estructura molecular de la batzelladina C (C27H48N6O2).

Les batzelladines són un grup d’alcaloides guanidins policíclics aïllats d’esponges marines de l’ordre dels poecilosclèrids. [1] Aquestes molècules tenen un interès especial en el camp biomèdic gràcies a la seva activitat biològica, ja que s'ha descobert que, entre d'altres, podrien ser un inhibidor del VIH (Virus de la immunodeficiència humana) i del HSV (herpes simple). Per aquest motiu, s'ha estat investigant com sintetitzar artificialment aquestes molècules.  

Història[modifica]

Les primeres batzelladines van ser descobertes a mitjans dels anys 90 per un grup d’investigadors del SmithKline Beecham mentre realitzaven un estudi centrat en una família de guanidines presents a les esponges marines Batzella i Monanchora unguifera, que pertanyen a l'ordre dels Poecilosclèrids. Es va descobrir que aquest grup de molècules, gràcies a la seva activitat biològica, podrien jugar un paper molt important en els avanços biomèdics.[2]

Al llarg dels anys es van anar descobrint més molècules pertanyents a la mateixa família de les Batzelladines. Actualment se’n coneixen 15, anomenades per ordre alfabètic de la A a la N, diferenciant dos tipus de C (batzelladina C i dehidrobatzelladina C).

Esponja marina Acarnus erithacus, de l'ordre dels poecilosclèrids
Esponja marina Monanchora unguifera.

Estructura[modifica]

Les batzelladines són compostos formats principalment per carboni, hidrogen, nitrogen i oxigen. Es caracteritzen per tenir una estructura de guanidina bicíclica o tricíclica unida a un enllaç èster. Tenen un nombre de carbonis que varia en funció del tipus de batzelladina, que pot anar des dels 15 fins a més de 40. [3]

Tot i que hi ha moltes rutes de síntesi de les batzelladines que són eficients i estereoselectives, encara no hi ha un mètode que permeti accedir a tots els nuclis d’aquesta família d’alcaloides. S’espera que amb un millor enteniment de la seva estructura i dels passos clau per arribar-hi serà possible desenvolupar rutes molt eficients i estereoselectives per a cada membre de la família de les batzelladines.[4]

Estructura bàsica d'una batzelladina (batzelladina C).

Propietats químiques[modifica]

  • Normalment aquests components, en condicions ambientals, són incolors i cristal·lins.
  • Juntament amb àcids formen sals, les quals normalment són solubles en aigua i poc solubles en dissolvents orgànics.
  • Tenen un gust amarg.
  • Totes, excepte la batzelladina C, s'han aconseguit sintetitzar artificialment.
  • Interrompen les interaccions entre proteïnes, motiu pel qual aquesta família de productes naturals posseeix una activitat biològica potencialment significativa.[4]
Fitxa molecular de les batzelladines
Fórmula molecular CwHxNyOz
Pes molecular aproximat 600 kDa
Densitat aproximada 1,3 g/cm3
Punt d'ebullició 600-700ºC
Índex de refracció 1,6
Volum molar aproximat 530 cm3

Tipus[modifica]

Alguns dels tipus principals de batzelladina són:

Batzelladina A[modifica]

Es tracta d'un tipus de batzelladina bicíclica obtinguda per la condensació d’un àcid amb un alcohol (concretament l’àcid 2aS,3S,4R,7R,8aS-4-metil-7-nonil-2,2a,3,4,6,7,8,8a-octahidro-1H-5,6,8b-triazaacenaftilè-3-carboxilic amb l’alcohol 4-carbamimidamidobutil (3R)-3-(9-hidroxinonil)-1-imino-1,2,3,5,6,7-hexahidropirrolo[1,2-c]pirimidina-4-carboxilata).[5]

La seva fórmula molecular és C42H73N9O4.[6] El nom IUPAC de Batzelladina A és 9-{(3R)-4-[(4-carbamimidamidobutoxy)carbonyl]-1-imino-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolo[1,2-c]pyrimidin-3-yl}nonyl (2aS,3S,4R,7,R,8aS)-4-methyl-7-nonyl-2,2a,3,4,6,7,8,8a-octahydro-1H-5,6,8b-triazaacenaphthylene-3-carboxylate.

Es creu que aquesta molècula pot ser un potencial inhibidor del virus VIH.

Estructura molecular de la batzelladina A.
Estructura tridimensional de la batzelladina A.

Batzelladina B[modifica]

És un èster carboxílic obtingut per la condensació formal de l’àcid (2aR,7R,8aS)-7-heptil-4-metil-2,2a,6,7,8,8a-hexahidro-1H-5,6,8b-triazaacenaftilè-3-carboxilic amb el grup hidroxi 4-carbamimidamidobutil 3-(9-hidroxinonil)-1-imino-1,2,3,5,6,7-hexahidropirrolo[1,2-c]pirimidina-4-carboxilata. Aïllat a partir d’una esponja (o porífer) del Carib, anomenada Batzella, té activitat potencialment anti-VIH.[7]

La seva fórmula molecular és C40H67N9O4. El nom IUPAC de Batzelladina B és 9-{4-[(4-carbamimidamidobutoxy)carbonyl]-1-imino-1,2,3,5,6,7-hexahydropyrrolo[1,2-c]pyrimidin-3-yl}nonyl (2aS,7,R,8aS)-7-heptyl-4-methyl-2,2a,6,7,8,8a-hexahydro-1H-5,6,8b-triazaacenaphthylene-3-carboxylate.

Estructura molecular de la batzelladina B.
Estructura tridimensional de la batzelladina B.

Batzelladina D[modifica]

La batzelladina D és una de les estructures relativament més simples del grup de les batzelladines: està formada per cinc centres de carboni asimètrics en el tricicle de guanadina.

La seva fórmula molecular és C25H46N6O2. El nom IUPAC de Batzelladina D és 4-[(diaminomethylene)amino]butyl (2aS,3S,4R,7S,8aR)-4-methyl-7-nonyl-2,2a,3,4,6,7,8,8a-octahydro-1H-5,6,8b-triazaacenaphthylene-3-carboxylate.

El 1996 el grup de Overman va exposar la síntesi total d'aquesta batzelladina mitjançant l'aplicació d'una reacció de Biginelli lligada. Així doncs, la reacció central en la síntesi de la batzelladina D és una condensació de Biginelli lligada d’un aldehid de guanidina i un èster acetoacètic per generar un 7-substitut-1-iminohexahidropirol[1,2-c]pirimidina intermediari que té la anti-estereoquímica dels hidrògens metina, els quals flanquegen els nitrògens pirrolidina.[8]

La síntesi d'aquesta batzelladina representa la primera síntesi asimètrica d’un membre de la família d’alcaloides de les batzelladines.[9]

Estructura molecular de la batzelladina D.
Estructura tridimensional de la batzelladina D.

Batzelladina F[modifica]

La batzelladina F és un dels compostos amb una estructura més complexa dins la família de les batzelladines.[10] Conté dos tricicles de guanidina i la seva fórmula molecular és C37H64N6O2. El nom IUPAC de Batzelladina F és 7-[(2aS,4R,7S,8aR)-7-methyl-2,2a,3,4,6,7,8,8a-octahydro-1H-5,6,8b-triazaacenaphthylen-4-yl]-2-heptanyl (2aS,3S,4R,7R,8aS)-4-methyl-7-nonyl-2,2a,3,4,6,7,8,8a-octahydro-1H-5,6,8b-triazaacenaphthylen-3-carboxylate.

La batzelladina F ha estat sintetitzada a partir de dos èsters β-hidroxil: metil (R)-3-hidroxidecanoat i metil (R)-3-hidroxibutirat.[10]

Alguns estudis afirmen la seva possible utilització en el tractament de les malalties autoimmunitàries.[11]

Estructura molecular de la batzelladina F.
Estructura tridimensional de la batzelladina F.

Batzelladina K[modifica]

La fórmula de la batzelladina K és C15H27N3. El nom IUPAC de Batzelladina K és 4-[(diaminomethylene)amino]butyl (2aR,4S,7R,8aS)-4-methyl-7-pentyl-2,2a,3,4,6,7,8,8a-octahydro-1H-5,6,8b-triazaacenaphthylene.

La seva síntesi total va ser aconseguida per aproximació biomimètica. Les reaccions clau inclouen dues reaccions de Wittig de fosfarans i aldehids que condueixen a una α,β-cetona insaturada, seguida d’una condensació amb guanidina. Aquesta síntesi fou aconseguida en quatre passos amb un rendiment global del 12%.

Tot i que aquesta batzelladina conté el nucli de tricicle de guanidina, no s’ha provat que tingui activitat potencial contra el virus VIH. [12]

Estructura molecular de la batzelladina K.
Estructura tridimensional de la batzelladina K.

Aplicacions mèdiques[modifica]

L'interès per les batzelladines ha augmentat a mesura que s'han anat descobrint les activitats biològiques en què poden participar.

Les batzelladines de tipus A-E varen ser descobertes mitjançant la tècnica bioquímica ELISA per la seva habilitat per bloquejar les interaccions entre l'embolcall glicoproteïc del VIH, anomenat gp120, i els dominis extracel·lulars del seu receptor principal, CD4.[13] Més tard es va descobrir que l'estructura de les batzelldines F-I induein la dissociació entre la tirosina quinasa p56lck i el correceptor CD4.[14] Aquesta propietat es podria utilitzar en el tractament de les malalties autoimmunitàries.[11]

Estudis recents descriuen la capacitat citotòxica que tenen aquestes alcaloides envers les cèl·lules canceroses P388, L1210 i HCT-16, així com la seva activitat antifúngica envers la Candida albicans i antiviral envers el virus simple de l'herpes de tipus 1.[4]

S'ha descobert també que la batzelladina K pot ser un possible inhibidor de la malària. Concretament desenvolupa activitat inhibidora contra el Plasmodium Falciparum, un dels protozous que causa la malaltia.[15]

Actualment, l'interès principal de la batzelladina és la seva capacitat inhibidora del VIH.

Quatre exemples obtinguts de l'estudi del grup Overman i els seus valors IC50 (en μM).

Inhibició del VIH[modifica]

Fins ara s'han aconseguit aïllar 15 tipus de batzelladina i en estudis recents s'ha descobert que diversos membres d'aquest alcaloide presenten una capacitat inhibidora del virus del VIH. Aquesta propietat es deu a la capacitat de les batzelladines d'inhibir la unió de la glicoproteïna gp120 del VIH (Virus de la immunodeficiència humana) als receptors cel·lulars CD4 humans,[4] de tal manera que es prevé la inducció viral. La propietat antiviral de la batzelladina no es limita únicament al virus del VIH, sinó que també és capaç d'inhibir el virus del HSV (herpes simple).

En un estudi publicat el 2004 a la revista Nature, investigadors de la Universitat d'Irvine, California van estudiar la capacitat inhibidora d'anàlegs de la batzelladina envers el VIH-1. A l'estudi conduït per Overman, Collins, Cohen, Ray i Bewley[13] es van investigar productes naturals capaços de bloquejar interaccions proteïna-proteïna, la qual cosa els va dur a descriure 28 nous anàlegs de la família de les batzelladina. Aquests anàlegs incloïen canvis en el número i configuració (bicíclica o tricíclica) dels anells de guanidina i canvis en el número i les posicions dels substituents. L'anàleg amb una estructura més similar a la batzelladina F va resultar ser el més efectiu (compost 8d de la figura).[4]

La investigació del grup Overman va descobrir que l'anell tricíclic de la batzelladina és vital en la unió de l'alcaloide amb la glicoproteïna gp120, mitjançant la interacció del carboxil terminal de l'àcid aspàrtic de la gp120 amb la guanidina implicada.[4]

Les demostracions dutes a terme van permetre afirmar que aquests anàlegs també poden ser capaços de bloquejar les interaccions CD4-gp120.

1. Interacció inicial entre gp120 i CD4. 2. El canvi conformacional de gp120 permet la interacció secundària amb CCR5. 3. Les puntes distals de gp41 s'insereixen en la membrana cel·lular. 4. gp41 pateix canvis conformacionals significants; doblegant-se per la meitat i formant hèlixs superenrotllades. Aquest procés ajunta les membranes cel·lular i viral tot fusionant-les.

Referències[modifica]

  1. McClintock, James B.; Baker, Bill J. Marine Chemical Ecology 2001. Pàg. 13
  2. ]Patil, A. D.; Kumar, N. V.; Kokke, W. C.; Bean, M. F.; Freyer, A. J.; De Brosse, C.; Mai, S.; Truneh, A.; Faulkner, D. J.; Carte, B.; Breen, A. L.; Hertzberg, R. P.; Johnson, R. K.; Westley, J. W.; Potts, B. C. M J. Org. Chem, 60, 1995, pàg. 1182-1188.
  3. Lehninger; Nelson, David L.; Cox, Michael M. Principios de bioquímica, sexta edición. 2013.
  4. 4,0 4,1 4,2 4,3 4,4 4,5 Wood, John Lawrence Asymmetric Synthetic Approaches to the Batzelladine Alkaloids, Maig 2008.
  5. «ChEBI». [Consulta: Octubre 2015].
  6. «ChemSpider». [Consulta: Octubre 2015].
  7. Blunt, John W., Munro, Murray H. Dictionary of Marine Natural Products. 2008, pàg. 173
  8. «Asymmetric Total Synthesis of Batzelladine D» (en anglès). Frederick Cohen, Larry E. Overman, and Sylvie K. Ly Sakata, 22-11-1999. [Consulta: 25 octubre 2015].
  9. «Total Synthesis of (+)-Batzelladine A and -Batzelladine D, and Identification of Their Target Protein» (en anglès). Jun Shimokawa Takanori Ishiwata Koji Shirai,Hiroyuki Koshino, Aya Tanatani,Tadashi Nakata Yuichi Hashimoto, and Kazuo Nagasawa, 2005.
  10. 10,0 10,1 Frederick Cohen † and Larry E. Overman «Enantioselective total synthesis of batzelladine F and definition of its structure.». J. Am. Chem. Soc., 128, 2006, pàg. 2604-2608. PMID: 16492044 [Consulta: 20 octubre 2015].
  11. 11,0 11,1 Patil, A.D; Freyer, A.J; Taylor, P.B; Carte, B; Johnson, R.K; Faulkner, D.J. «Batzelladines F-1, novel alkaloids from the sponge Batzella sp.: inducers of p56kk-CD4 dissociation». Org. Chem., 62, 1997, pàg. 1814-1819.
  12. «Total Synthesis of (±)-Batzelladine K: A Biomimetic Approach» (en anglès). Nafees Ahmed, Keyur G. Brahmbhatt, Inder Pal Singh, Kamlesh K. Bhutani, 2010.
  13. 13,0 13,1 Bewley, C.A; Ray, S; Cohen, F; Collins, S.K; Overman, L.E. «Inhibition of HIV-1 Envelope-Mediated Fusion by Synthetic Batzelladine Analogues». Nature, 67, 2004, pàg. 1319-1324.
  14. Frederick Cohen † and Larry E. Overman «Evolution of a Strategy for the Synthesis of Structurally Complex Batzelladine Alkaloids. Enantioselective Total Synthesis of the Proposed Structure of Batzelladine F and Structural Revision». J. Am. Chem. Soc, 128, 8, 01-03-2006, pàg. 2594-603.
  15. Nafees Ahmeda, Shabana I. Khanb, Kamlesh K. Bhutani Synthesis, biological evaluation and molecular docking studies of tricyclic guanidine derivatives for anti-malarial activity. Asian Pacific Journal of Tropical Disease, 23 de febrer 2014, pàg. 223, volum 4, número 3. DOI: 10.1016/S2222-1808(14)60530-2 [Consulta: octubre 2015].