CGAS-STING

La via cGAS-STING és un mecanisme del sistema immunitari innat que respon a la presència de material genètic fora del seu lloc habitual i activa vies inflamatòries i defenses en l'organisme (antiviral, antibacteriana i antiparasitària). A més, actua com a resposta al dany cel·lular i és capaç de modular processos cel·lulars i progressions patogèniques.

Es compon principalment de dos elements:

cGAS (sintasa de GMP-AMP cíclic): és un sensor d'ADN que s’encarrega de reconèixer dsADN mal localitzat de manera independent a la seva seqüència i origen, reconeixent ADN genòmic, mitocondrial o microbià.
STING (estimulador de gens d'interferó): és una proteïna transmembrana del reticle endoplasmàtic, que al ser activat, indueix la producció d'interferó tipus I (IFN-I), desencadenant diverses respostes cel·lulars.
També es troba en endolisosomes i autofagosomes on serà degradat. Inclús es pot localitzar en exosomes, on participa com a mecanisme de comunicació paracrina.

Localització

La localització de cGAS està regulada per l'enzim cinasa B limfoide, que assegura que cGAS romangui en el citoplasma quan no hi ha una amenaça. En estat de repòs, s'encarrega de fosforilar cGAS en el residu Y215, per mantenir-lo en el citoplasma. L’aparició d’ADN activador, indueix la desfosforilació de cGAS, i això permet que el sensor es desplaci cap al nucli. Per tant, tot i que la seva ubicació clàssica és el citosol, també és abundant al nucli. La membrana plasmàtica optimitza la sensibilitat per a capturar l'ADN exogen.

Activació

Activadors de la via cGAS-STING segons el seu origen

ADN Exogen → Patrons moleculars associats a patògens (PAMP)

Els microorganismes són la font clàssica d'activació d'aquesta via per a iniciar defenses immunitàries.

Virus d'ADN: com el virus de l'herpes simple tipus 1 (HSV-1), el virus de l'herpes humà tipus 8 (HHV-8), així com l’adenovirus.
Diversos microorganismes han desenvolupat la capacitat de degradar cGAMP i així evadir aquesta via immunitària.

Retrovirus: com el VIH-1 i el VIH-2.

Bacteris intracel·lulars: bacteris com Mycobacterium tuberculosis i Listeria monocytogenes poden alliberar ADN al citoplasma de l'hoste. A més, alguns bacteris (Staphylococcus aureus i Vibrio cholerae) produeixen dinucleòtids cíclics que activen directament STING, sense necessitat d’activació prèvia de cGAS.
Paràsits: com Plasmodium i Toxoplasma gondii.

ADN Propi (Endogen) → Patrons moleculars associats a danys (DAMPs)

L'exposició d'ADN del propi organisme en el citosol sol ser senyal de dany tissular o inestabilitat genòmica.

ADN mitocondrial (mtADN): l'alliberament de mtADN al citosol és un activador principal d'aquesta via. És degut a estrès mitocondrial, dany per ROS (espècies reactives d'oxigen), apoptosi cel·lular, infeccions virals o fàrmacs quimioterapèutics que trenquen la integritat de les membranes mitocondrials.
A més, la cascada de senyals de citocines inflamatòries com IL-1β també pot desencadenar disfunció mitocondrial i l'alliberament de mtADN. La inflamació és tant causa com conseqüència de l'activació de la via cGAS. Les citocines inflamatòries actuen amplificant la resposta immune.

ADN genòmic nuclear: el dany a l'ADN del nucli causat per estímuls ambientals (radiació UV, ROS) o errors en la replicació, provoca la fragmentació de la cromatina, que es pot filtrar al citoplasma i activar cGAS. D'aquesta manera, actuen alguns oncogens com H-RasV12, que indueixen l'envelliment cel·lular i el dany de l'ADN genòmic en el nucli.

Micronuclis: originats per danys greus durant la mitosi o segregació cromosòmica errònia. Les seves membranes són fràgils i es trenquen fàcilment, exposant el seu ADN a cGAS.
Tenen un paper fonamental en la protecció antitumoral:

L'activació de cGAS induïda per micronuclis prevé la transformació de cèl·lules en cèl·lules canceroses, mitjançant la mort cel·lular dependent d'autofàgia.
Les cèl·lules amb danys genòmics entren en un estat de senescència, la qual cosa evita que es continuïn dividint.
La producció d'interferó tipus I (IFN-I), activa cèl·lules T i cèl·lules dendrítiques per actuar contra les cèl·lules tumorals.

ADN extracelul·lar: l'ADN de cèl·lules mortes (per exemple per necrosi) pot ser fagocitat per cèl·lules adjacents, provocant l’activació de la via en cèl·lules veïnes (comunicació paracrina).

Factors que potencien l'activació

Longitud de l'ADN: els fragments de dsADN més llargs (>45 pb) formen complexos més estables amb cGAS i són activadors més eficients que els curts (20 pb).
Concentració local: la separació de fases líquid-líquid (LLPS) permet que cGAS i l'ADN formin condensats que concentren les molècules per accelerar la síntesi de cGAMP.

Estructura de les proteïnes

cGAS

És una proteïna de 520 AA que presenta dos dominis:

Domini N-terminal: regió de 160 AA desestructurada i bàsica.

Domini catalític globular: regió de 360 AA que exerceix la funció enzimàtica de NTasa. Presenta una organització bilobulada amb el centre actiu entre els dos. El lòbul 1 té una estructura de làmina β central. S'encarrega de realitzar la transferència de fosfats dels nucleòtids, gràcies als residus àcids que coordinen ions de Mg2+. D’altra banda, el lòbul 2 afegeix interaccions perquè s'uneixin els nucleòtids (ATP i GTP).

cGAS té llocs específics per unir el DNA:

Llocs A i B: són els llocs principals. En el dímer, una molècula d'ADN s'uneix al lloc A d'un protòmer i al lloc B de l'altre. En total, cGAS cobreix entre 16 i 18 parells de bases d'ADN de manera independent de la seva seqüència.
Lloc C: permet interaccions de tipus "malla" i facilita la formació d'estructures més complexes.

A més, cGAS permet agrupar aquests dímers en diverses estructures com les escales d’oligòmers, condensats biomoleculars i polzes de zinc.

STING

STING és una proteïna transmembrana dimèrica de 40 kDa.

Té una estructura dividida en tres dominis:

Domini LBD (d’unió al lligand): en repòs està formant una butxaca d’unió en forma de V, que és on es posa el dinucleòtid cíclic.

Hèlix connectora: uneix l’última hèlix transmembrana amb el LBD. En estat de repòs estan formant un entrecreuament dextrogir.

Domini N-terminal: travessa la membrana quatre cops formant l’hèlix transmembrana.

Cua C-terminal (CTT): conté motius crucials per la senyalització, com TBK1 i pLxIS, que després de ser fosforilat serveix d'ancoratge pel factor de transcripció IRF3.

Via de senyalització

Activació de cGAS pel dsDNA

La cascada comença quan l'enzim cGAS (sintasa de GMP-AMP cíclic), detecta ADN bicatenari (dsDNA) en el citosol.

cGAS s'uneix al dsADN de manera independent de la seva seqüència, la qual cosa li permet identificar ADN d'orígens molt diversos: viral, bacterià, mitocondrial o genòmic.
En unir-se a l'ADN, cGAS pateix una reorganització estructural del seu centre catalític i dimeritza, formant un complex on les hebres d'ADN queden aparellades entre dues molècules de l'enzim.
En aquest estat activat, cGAS utilitza ATP i GTP per a sintetitzar el segon missatger 2′3′-cGAMP.

Activació de STING per cGAMP

STING es troba localitzada en la membrana del reticle endoplasmàtic i es troba com un homodímer en estat de repòs. En unir-se al cGAMP, pateix una rotació de 180° del seu domini d'unió a lligant (LBD) respecte al domini transmembrana.
STING es reorganitza mitjançant la formació d'una "tapa" de làmina beta, afavorint la seva oligomerizació en estructures d'ordre superior.
Aquest canvi conformacional allibera a STING de les seves proteïnes d'ancoratge en el reticle endoplasmàtic (RE), permetent el seu transport cap al compartiment intermedi RE-Golgi (ERGIC) i posteriorment l'aparell de Golgi. Aquest trànsit depèn de les proteïnes COP-II i del factor de ADP-ribosilació (ARF).

Branques de la via de senyalització

Senyalització canònica (TBK1-IRF3)

És la més coneguda i produeix interferó tipus I (IFN-I) i altres gens que combaten infeccions i tumors.

Una vegada que STING es troba a l'ERGIC i l'aparell de Golgi, s'acobla el senyalosoma canònic.

STING recluta a la cinasa TBK1 (i de vegades a IKKε), activada mitjançant transfosforilació recíproca.
La cua C-terminal (CTT) de STING és fosforilada per TBK1, servint com a lloc d'acoblament per al factor de transcripció IRF3. Una vegada reclutat, IRF3 també és fosforilat per TBK1. Resposta immunitària. L'IRF3 fosforilat es dimeritza i es desplaça al nucli, on indueix l'expressió d'interferó tipus I (IFN-I) i gens estimulats per interferó (ISG). Simultàniament, TBK1 també intervé en la fosforilació i degradació de IkB, de manera que s'activa la via NF-κB per a produir citocines proinflamatòries.

Senyalització no canònica (STING-PERK)

Regula processos com l'autofàgia, la traducció de proteïnes, la proliferació, la senescència i la mort cel·lular.

Després de la unió amb cGAMP, STING interactua amb PERK en el RE. Aquesta activació és completament independent de la cascada TBK1-IRF3.
PERK activada fosforila al factor d'iniciació eIF2α, provocant una supressió de la traducció global de proteïnes, però activa simultàniament un programa de traducció selectiu, afavorint la supervivència i la inflamació.
Posteriorment, STING s'allibera i es transporta cap a l'aparell de Golgi, on s'acobla a la via canònica.

Regulació de la via

A més de la regulació de la localització dels diferents components moleculars de la via, existeixen altres formes de regulació d'activació i de la intensitat de la via cGAS-STING com poden ser modificacions posttraduccionals, degradació de components o una separació de fases líquid-líquid.

Inflamació

La via cGAS–STING desencadena una complexa resposta inflamatòria. Les diferents molècules que intervenen són:

Citocines proinflamatòries

Aquestes molècules exerceixen un paper clau en la coordinació i la comunicació entre diferents tipus de cèl·lules del sistema immunitari. Contràriament, la seva producció sostinguda s'associa a efectes perjudicials:

IL-6 és un component fonamental del fenotip secretor associat a la senescència (SASP) i contribueix a la inflamació crònica de baix grau, característica de l'envelliment.
TNF-α s'ha relacionat amb processos de neurodegeneració, comprometent la supervivència neuronal.

Interferó tipus I

Exerceix funcions essencials en la defensa antiviral, tant en la cèl·lula productora com en les cèl·lules veïnes. Així mateix, contribueixen a l'activació del sistema immunitari adaptatiu i participen en la immunitat antitumoral. Això no obstant, la seva producció crònica pot donar lloc a patologies autoimmunes conegudes com a interferonopaties.

Quimiocines

Regulades per l'activació de NF-κB. Aquestes molècules actuen com a senyals quimiotàctics que dirigeixen el reclutament de cèl·lules immunitàries; facilitant la infiltració de macròfags, neutròfils i altres efectors immunes.

Inflamasoma

L'activació de STING pot desencadenar l'activació del inflamasoma, particularment NLRP3 inflammasome. Condueix a l'activació de la caspasa-1, que alhora processa citocines com la interleucina-1β a la seva forma activa i promou la piroptosis.

Malalties i aplicacions terapèutiques

Un desequilibri o una activació excessiva de la via cGAS-STING es relaciona amb trastrons com les malalties autoimmunitàries (lupus), malalties neurodegenerativess (parkinson o l'ELA), fibrosi i el desenvolupament de càncer. Això converteix aquesta via en un objectiu terapèutic.

Autoimmunitat

L’activació sostinguda de cGAS-STING està associada a mecanismes específics d’autoimmunitat, com el lupus eritematós sistèmic (LES). Quan s’augmenta la producció de IFN-I, es facilita la generació de cèl·lules dendrítiques, limfòcits B autoreactius i la producció d’autoanticossos, contribuint a la inflamació sistèmica i al dany tissular.

Mutacions en gens relacionats amb la degradació i reparació de l’ADN reforcen aquestes alteracions, ja que la seva disfunció afavoreix l’acumulació intracel·lular d’ADN i el desenvolupament d’interferonopaties i fenotips similars al lupus.

La inhibició farmacològica de cGAS, STING o de la senyalització de l’IFN-I podria reduir la inflamació sistèmica i limitar el dany orgànic associat a la malaltia.

Càncer

La via cGAS-STING pot actuar com a supressora o promotora tumoral segons el context. D’una banda, la seva activació afavoreix la immunitat antitumoral en promoure la maduració de cèl·lules dendrítiques, la presentació d’antígens i l’activació de limfòcits T CD8+ i cèl·lules NK. També participa en la senescència cel·lular de manera que pot eliminar cèl·lules precanceroses, tot i que hi ha risc d’inflamació crònica.

D’altra banda, la seva activació crònica pot impulsar la progressió tumoral, la invasió i la metàstasi. Alguns tumors aprofiten aquesta via per afavorir la seva disseminació o desenvolupen mecanismes d’evasió immunitària, com el silenciament epigenètic de cGAS i STING.

Des del punt de vista terapèutic, s’estan desenvolupant agonistes de STING per activar la resposta immune amb aplicacions en tumors poc immunogènics. Contràriament, inhibidors d’aquesta via podrien ser útils en contextos de sobreactivació patològica.

Envelliment

La via de senyalització cGAS-STING té un paper fonamental en el procés d'envelliment, ja que desencadena una resposta inflamatòria crònica i promou la producció del fenotip secretor associat a la senescència.

Referències

Chen, Chen; Xu, Pinglong «Cellular functions of cGAS-STING signaling». Trends in Cell Biology, 33, 8, 8-2023, p. 630–648. DOI: 10.1016/j.tcb.2022.11.001. ISSN: 1879-3088. PMID: 36437149.
Gan, Yu; Li, Xiaoying; Han, Shuangze; Liang, Qi; Ma, Xiaoqian «The cGAS/STING Pathway: A Novel Target for Cancer Therapy».Frontiers in Immunology, 12,2021,p.795401. DOI: 10.3389/fimmu.2021.795401. ISSN: 1664-3224. PMC: 8761794. PMID: 35046953.
Wang, Yang; Luo, Jingwen; Alu, Aqu; Han, Xuejiao; Wei, Yuquan «cGAS-STING pathway in cancer biotherapy». Molecular Cancer, 19, 1, 04-09-2020, p. 136. DOI: 10.1186/s12943-020-01247-w. ISSN: 1476-4598. PMC: 7472700. PMID: 32887628.
Li, Qijie; Wu, Ping; Du, Qiujing; Hanif, Ullah; Hu, Hongbo «cGAS-STING, an important signaling pathway in diseases and their therapy». MedComm, 5, 4, 4-2024, p. e511. DOI: 10.1002/mco2.511. ISSN: 2688-2663. PMC: 10960729. PMID: 38525112.
Zhou, Jinglin; Zhuang, Zhan; Li, Jiamian; Feng, Zhihua «Significance of the cGAS-STING Pathway in Health and Disease». International Journal of Molecular Sciences, 24, 17, 28-08-2023, p. 13316. DOI: 10.3390/ijms241713316. ISSN: 1422-0067. PMC: 10487967. PMID: 37686127.
Liu, Shengduo; Wang, Ailian; Chen, Chen; Xu, Pinglong «Organelle-specific signaling of cGAS-STING». Trends in Cell Biology, 19-09-2025, p. S0962–8924(25)00198–9. DOI: 10.1016/j.tcb.2025.08.007. ISSN: 1879-3088. PMID: 40975693
Hopfner KP, Hornung (2020 Sep). “Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS–STING signalling”. Nat Rev Mol Cel 21(9): 501-521. PMID: 32424334 doi:10.1038/s41580-020-0244-x.
Zhang Z, Zhang C. (2025 Jun) “Regulation of cGAS-STING signalling and its diversity of cellular outcomes”. Nat Rev Immunol 25(6):425-444. doi: 10.1038/s41577-024-01112-7. PMID: 39774812.
Gulen MF, Samson N, Keller A, Schwabenland M, Liu C, Glück S, Thacker VV, Favre L, Mangeat B, Kroese LJ, Krimpenfort P, Prinz M, Ablasser A. (2023) “cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration”. Nature 620(7973):374-380. doi: 10.1038/s41586-023-06373-1. PMID: 37532932; PMCID: PMC10412454.
Hawigara, Moore (2021 Dec). “Regulation of cGAS-STING Pathway - Implications for Systemic Lupus Erythematosus”. Rheumatology and immunology research PMID: 36465073 DOI: 10.2478/rir-2021-0023
Yu, Liu (2024 Nov). “cGAS/STING signalling pathway in senescence and oncogenesis”. Seminars in Cancer Biology PMID: 39222763 DOI: 10.1016/j.semcancer.2024.08.007
Li G, Zhao X, Zheng Z, Zhang H, Wu Y, Shen Y, Chen Q. (2024 Mar) “cGAS-STING pathway mediates activation of dendritic cell sensing of immunogenic tumors.” Cell Mol Life Sci. DOI: 10.1007/s00018-024-05191-6. PMID: 38512518; PMCID: PMC10957617.
Ying X, Chen Q, Yang Y, Wu Z, Zeng W, Miao C, Huang Q, Ai K. (2024 Dec) “Nanomedicines harnessing cGAS-STING pathway: sparking immune revitalization to transform 'cold' tumors into 'hot' tumors.” Mol Cancer. DOI: 10.1186/s12943-024-02186-6. PMID: 39710707; PMCID: PMC11664935.
Mahin J, Xu X, Li L, Zhang C. (2024 Nov) “cGAS/STING in skin melanoma: from molecular mechanisms to therapeutics.” Cell Commun Signal. DOI: 10.1186/s12964-024-01860-y. PMID: 39558334; PMCID: PMC11571982.
Wang R, Hussain A, Guo Q, Ma M. (2024 Jan) “cGAS-STING at the crossroads in cancer therapy.” Crit Rev Oncol Hematol. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2023.104194. PMID: 37931770.
Tan, S., Nepovimova, E., Valko, M. (2026 Ap). “The cGAS-STING pathway in senescence and aging-related diseases: mechanisms and therapeutic opportunities”. Cell Commun Signal DOI: 10.1186/s12964-026-02855-7