La Yamaha YZR-M1 amb què Valentino Rossi guanyà el títol de MotoGP
A finals del 2003, HRC i Valentino Rossi es van separar i HRC va obligar Rossi a complir al peu de la lletra el seu contracte, que estipulava que no podia pilotar la moto d'un altre fabricant fins al 31 de desembre del 2003.[1] El canvi de Rossi a Yamaha va ser una aposta per un fabricant que no havia guanyat cap campionat del món en dotze anys. Rossi, però, va guanyar la primera ronda de la temporada i va esvair els dubtes sobre si era més important el pilot o la moto quan va aconseguir allò que cap altre pilot des d'Eddie Lawson havia fet en la història de la categoria reina: guanyar dos campionats consecutius amb diferents motos (Honda el 2003 i Yamaha el 2004).
Un altre canvi del 2004 va ser a l'equip d'Antin, que va passar a Ducati després de cinc anys d'associació amb Yamaha. Aquell fou el primer cop que Ducati presentava un equip satèl·lit a MotoGP.
El subcampió de MotoGP d'aquell any fou de nou Sete Gibernau, que va plantar cara a Rossi inicialment però es va anar desinflant cap al final de la temporada. L'amistat entre tots dos pilots es va esvair durant la temporada i es va trencar completament a la ronda de Qatar. El debutant de l'any va ser Rubèn Xaus.
A la ronda italiana va començar a ploure quan la cursa duia 17 voltes i, segons les regles de l'època, el resultat es va decidir en una segona cursa de 6 voltes (les que mancaven per al final) mentre que les 17 anteriors només comptaven per a les posicions de la segona graella de sortida. Les condicions meteorològiques es van assecar prou com per permetre que els pilots comencessin la nova cursa amb pneumàtics llisos en comptes dels de pluja (el guanyador fou Valentino Rossi). El 2005 es van canviar les normes perquè la pluja ja no aturés cap cursa de MotoGP.