Ciclofosfamida

De Viquipèdia
Infotaula de fàrmacCiclofosfamida
Cyclophosphamide.svg
R-cyclophosphamide-from-xtal-1996-3D-balls.png
Malaltia objectelimfosarcoma, càncer de mama, limfoma de Burkitt, entesopatia, limfoma de Hodgkin amb cel·lularitat mixta, anèmia hemolítica autoimmunitària, granulomatosi amb poliangiïtis, púrpura trombocitopènica idiopàtica, micosi fungoide, neoplàsia pulmonar benigna, hemosiderosi, sarcoma d'Ewing, leucèmia limfàtica crònica, endometrial carcinoma (en) Tradueix, leucèmia mieloide crònica, càncer de testicle, esclerosi múltiple, macroglobulinèmia, neuroblastoma, leucèmia mieloide aguda, síndrome nefròtica, mieloma múltiple, miastènia greu, leucèmia limfoide, pure red-cell aplasia (en) Tradueix, familial retinoblastoma (en) Tradueix, lupus eritematós sistèmic, càncer d'ovari, rabdomiosarcoma, nefritis lúpica, limfoma difús de cèl·lules B grans, limfoma de Burkitt, micosi fungoide, limfoma de Hodgkin amb cel·lularitat mixta, breast carcinoma (en) Tradueix, retinoblastoma, neuroblastoma, mieloma múltiple, càncer d'ovari, síndrome nefròtica i leucèmia limfàtica crònica Modifica el valor a Wikidata
Dades clíniques
Noms comercialsCytoxan, Neosar, Procytox, Revimmune, Cycloblastin
AHFS/Drugs.comMonografia
MedlinePlusa682080
Risc per l'embaràs
  • AU: D
  • EUA: D (Evidència de risc)
ViaOral, intravenós
Grup farmacològiccompost químic, medicament, compost heterocíclic, medicament essencial, tòxic per a la reproducció femenina, tòxic per a la reproducció masculina, tòxic per al desenvolupament i cancerigen Modifica el valor a Wikidata
Codi ATCL01AA01 L01AA01 Modifica el valor a Wikidata
Dades químiques i físiques
FórmulaC7H15Cl2N2O2P
Massa molecular261,08 g·mol−1
Model 3D (Jmol)Imatge interactiva
Punt de fusió2 °C (36 °F)
O=P1(OCCCN1)N(CCCl)CCCl
InChI=1S/C7H15Cl2N2O2P/c8-2-5-11(6-3-9)14(12)10-4-1-7-13-14/h1-7H2,(H,10,12) Symbol OK.svg1

Key:CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Symbol OK.svg1
Estat legal
R. dispensació
Dades farmacocinètiques
Biodisponibilitat>75% (oral)
Unió proteica>60%
MetabolismeFetge
Vida mitjana3–12 hores
ExcrecióRonyó
Identificadors
(RS)-N,N-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amine 2-oxide
Número CAS50-18-0 Symbol OK.svg1
PubChem (CID)2907
IUPHAR/BPS7154 Modifica el valor a Wikidata
DrugBankDB00531 Symbol OK.svg1
ChemSpider2804 Symbol OK.svg1
UNII6UXW23996M Symbol OK.svg1
KEGGD07760 Symbol OK.svg1
ChEBICHEBI:4027 Symbol OK.svg1
ChEMBLCHEMBL88 Symbol OK.svg1
AEPQ100.000.015

La ciclofosfamida (CP), també coneguda com a citofosfan, entre altres noms, és una medicació utilitzada com a quimioteràpia i immunosupressió.[1][2] Com a quimioteràpia tracta el limfoma, el mieloma múltiple, la leucèmia, el càncer ovàric, el càncer de pit, el càncer de pulmó de cèl·lules petites, el neuroblastoma, i el sarcoma. Com a immunosupressor s'utilitza per a la síndrome nefròtica, granulomatosi amb poliangiitis, i per a després del transplant d'òrgan, entre altres condicions.[3] Es pren oralment o per via intravenosa.

La majoria de persones desenvolupen efectes secundaris.[2] Els més comuns inclouen leucopènia, pèrdua d'apetit, vòmits, pèrdua de cabell, i hemorràgia a la bufeta. Altres efectes secundaris severs inclouen un risc futur de càncer augmentat, infertilitat, reaccions al·lèrgiques, i fibrosi pulmonar. La ciclofosfamida es troba en la família de medicaments alcalinants i de mostassa de nitrògen. Es creu que funciona interferint la dupliació d'ADN i la creació d'ARN.

La ciclofosfamida va ser aprovada per a ús mèdic en els Estats Units dins 1959.[2] És en la llista de l'Organització Mundial de la Salut de Medicaments Essencials.[4]

Usos mèdics[modifica]

La ciclofosfamida sol tractar càncers i malalties autoimmunes. Sol controlar de pressa la malaltia. A causa de la seua toxicitat, és reemplaçat el més aviat possible per menys fàrmacs tòxics. Les anàlisis regulars i freqüents són necessàries per a controlar la funció renal, evitar les complicacions d'orina i vigilar la toxicitat de la Medul·la òssia.

Càncer[modifica]

Vial de ciclofosfamida IV

L'ús de la ciclofosfamida és principalment amb altres agents de quimioteràpia en el tractament de limfomes, algunes formes de càncer de cervell, neuroblastoma, leucèmia i alguns tumors sòlids.[5]

Malalties autoimmunes[modifica]

La ciclofosfamida disminueix la resposta del sistema immune, tot i que la seua preocupant toxicitat restringeix el seu ús a pacients amb malaltia severa. Encara és un tractament important per a malalties autoimmunes que amenacen la vida on els medicaments modificadors de la malaltia reumàtica (DMARDs) han estat ineficaços. Per exemple, el lupus eritematòs sistèmic amb una nefritis severa acosutem a respondre a pulsos de ciclofosfamida. La ciclofosfamida s'utilitza també pera tractar la malaltia de canvis mínims, l'artritis reumatoidesevera, la granulomatosi amb polyangitis, la síndrome de Goodpasture[6] i l'esclerosi múltiple.[7][3][8]

Pels seus efectes secundaris potencials com l'amenorrea o el fracàs ovàric, la ciclofosfamida només s'utilitza en les fases primerenques de tractament i és més tard substituït per altres medicacions, com l'acid micofenòlic o ACA.[9][10]

Amiloïdosi[modifica]

La ciclofosfamida utilitzada en combinació amb talidomida o lenalidomida i dexametasona ha mostrat l'eficàcia com un tractament compassiu de l'amiloïdosi. És una alternativa al tractament més tradicional amb melfalan en persones que no poden passar per un trasplantament de medul·la òssia autòloga.[11][5]

Malaltia de l'empelt contra l'hoste[modifica]

La malaltia de l'empelt contra l'hoste (GVHD en anglés) és una barrera important per al trasplantament de medul·la òssia a causa de les reaccions immunes de les cèl·lules T del donant contra la persona que els rep. La malaltia sovint pot ser evitada eliminant les cèl·lules T de l'empelt.[12] L'ús d'una dosi alta de ciclofosfamida post-trasplantament en un donant mig coincidint o hapolidèntic redueix el risc de MECH, fins i tot després d'utilitzar un règimen de condicionament reduït.[13][14]

Contraindicacions[modifica]

Com altres agents alcalinants, la ciclofosfamida és teratogènica i contraindicada en dones embarassades (categoria d'embaràs D) excepte en circumstàncies que amenacen la vida de la mare. A més, atres contraindicacions inclouen l'alletament, la infecció activa, neutropènia o toxicitat urinària.[5]

És un medicament ambuna categoria d'embaràs i causa defectes de naixement. L'exposició a la ciclofosfamida per al tractament del càncer o el lupus mostra un patró d'anomalies anomenades "embriopaties ciclofosfamida", incloent-hi un creixement limitat, anormalitats facials i de l'orella, absència de dits i membres hipoplàstics.[15]

Efectes secundaris[modifica]

Les reaccions adverses a la ciclofosfamida es relacionen a la dosi de medicació acumulada i inclouen les nàusees i vòmits induïts per la quimioteràpia, supressió de la medul·la òssia, mal d'estómac, cistitis hemorràgica, diarrea, enfosquiment de la pell/unfles, alopècia (pèrdua de cabell) o aprimat dels cabells, canvis de color i textura dels cabells, letargia, i una profunda gonadotoxicitat.[16][17] Altres efectes secundaris poden incloure facilitat per als blaüts, dolors articulars, nafres de boca, enlentiment en la curació de les ferides, disminució inusual en la quantitat d'orina o debilitat o cansament inusuals[cal citació] Els efectes secundaris potencials inclouen, a més a més, leucopènia, infecció, toxicitat de la bufeta, i càncer.[18]

La lesió pulmonar sembla ser rara, però pot presentar-s'hi amb dos patrons clínics: una forma primerenca, amb una pneumònia aguda i una secundari una fibrosi crònica, progressiva.[19][20] La cardiotoxicitat és un problema important en persones tractades amb règims de dosis més altes.[21]

La ciclofosfamida intravenosa en dosis més altes poden causar la síndrome de secreció inadequada d'hormona antidiürètica (SIHA) i una potencialment fatal hiponatrèmia quan s'utilitza en fluids intravenosos per a prevenir la cistitis induïda pels medicaments[22] Mentre que la SIHA ha estat descrita principalment amb les dosis més altes de ciclofosfamida, també pot ocórrer en dosis més baixes en la gestió de desordres inflamatoris.[23]

Hemorràgia de bufeta[modifica]

L'acroleïna és tòxica a l'epiteli de la bufeta i pot causar una cistitis hemorràgica, assocaida amb hematúria microscòpica o evident i ocasionalment disúria.[24] Els riscos de cistitis hemorràgica es poden minimitzar amb una ingesta adequada de fluids, evitant l'administració nocturna i mesna (sodi 2-mercaptoetà sulfonat), un donant de sulfidril que lliga i disminueix la toxicitat de l'acroleïna.[25] Les dosis intermitents de ciclofosfamida redueix la dosi cumulativa, redueix l'exposició de la bufeta a l'acroleïna i té la mateixa eficàcia en la gestió de la nefritis lúpica.[26]

Infecció[modifica]

La neutropènia o limfopènia secundàries a la ciclofosfamida pot predisposar a la gent a una varietat d'infeccions bacterianes, fungals i oportunistes.[27] No existeixen directrius que obliguen a la profilaxi contra la PCP en persones amb malalties reumatològiques que reben immunosupressors, però alguns defensen el seu ús quan reben una dosi alta de medicació.[28][29]

Infertilitat[modifica]

La ciclofosfamida té una forta relació amb un augment en el risc de menopausa en dones i d'infertilitat en homes i dones, amb una probabilitat que ascendeix en proporció a la dosi acumulada. Aquesta infertilitat és normalment provisional, però pot ser permanent.[30] L'ús de leuprorelina en dones d'edat reproductiva abans de l'administració intermitent de la ciclofosfamida pot reduir els riscos d'infertilitat i menopausa prematura.[31]

Càncer[modifica]

La ciclofosfamida és carcinogènica i pot augmentar el risc de limfomes, leucèmia, càncer de pell, carcinoma de l'epiteli de transició de la bufeta o altres càncers.[32] Les neoplàsies mieloproliferatives, incloent-hi la leucèmia aguda, el limfoma no hodgkinià i el mieloma múltiple, es van observar en 5 de 119 pacients d'artritis reumatoide dins de la primera dècada després de rebre ciclofosfamida, comparat amb un cas de leucèmia limfocítica crònica entre 119 pacients sense història.[33] La leucèmia mieloide aguda secundària o relacionada amb el tractament es pensa que pot ocórrer per mutacions induïdes per la ciclofosfamida o escollint un clon mieloide d'alt risc.[34]

Aquest risc pot dependre en la dosi i altres factors, com el condicionament, altres agents o modalitats de teràpia (incloent radioteràpia), longitud del tractament i intensitat. Per alguns règims, són rars. Per exemple, la teràpia CMF per al càncer de mama (on la dosi acumulada és típicament menys de 20 grams de ciclofosfamida) comporta un risc d'LMA menor d'1/2000, amb alguns estudis trobant que no existeix una porta un risc d'AML de menys d'1/2000, amb alguns estudis no trobant cap augment en el risc comparat amb la població control. Altres règims de tractament amb dosis més altes comporten uns riscos d'1-2% o més. Quan ocorre l'LMA induïda per la ciclofosfamida, típicament es presenta uns anys després del tractament, amb la seua incidència sent més alta al voltant dels 3-9 anys. Després de nou anys, el risc torna a ser comparable al de la població general. Sovint és precedida per una síndrome mielodisplàstica, abans d'arribar a una fase més evident de leucèmia. Aquesta leucèmia sovint comporta una citogenètica complexa, fent que tinguen un pronòstic pitjor a les LMA que es desenvolupen de forma espontània.[cal citació]

Farmacologia[modifica]

La ciclofosfamida oral és ràpidament absorbida i després convertida en enzims oxidasa (sistema citocrom p450) en el fetge a metabòlits actius.[35][36] El metabòlit actiu principal és 4-hidroxiciclofosfamida, el qual existeix en equilibri amb el seu tautòmer, aldofosfamida. La majoria de l'aldofosfamida és llavors oxidisada per l'aldehid dehidrogenasa (ALDH) de l'enzim per fer carboxiciclofosfamide. Una proporció petita d'aldofosfamida es difon lliurement a les cèl·lules, on és descompost en dos elements, mostassa de fosforamida i acroleïna.[37] Els metabòlits actius de la ciclofosfamida es lliguen altament a les proteïnes i es distribueixen a tots els teixits, s'assumeix que travessen la placenta i se saben que són present a la llet maternal.[38]

Es troba concretament en el grup de medicaments de l'oxazafosforina.[39]

Els metabòlits de la ciclofosfamida són excretats inalterats en l'orina, i la dosi del medicament s'hauria d'ajustar adequadament en el context de la disfunció renal.[40] Els fàrmacs que alteren els enzims microsomals del fetge (p. ex., alcohol, barbitúrics, rifampicina, o fenitoïna) poden accelerar el metabolisme de la ciclofosfamida en els seus metabòlits actius, augmentant els efectes tòxics i farmacològics del medicament; per contra, els medicaments que inhibeixen aquests enzimes (com els corticoesteroides, antidepressius tricíclics, o l'al·lopurinol) resulten en una conversió més lenta de la ciclofosfamida en els seus metabòlits reduint els efectes terapèutics i tòxics.[41]

També redueix l'activitat de la pseudocolinoesteresa i pot resultar en un bloqueig neuromuscular prolongat quan s'administra concurrentment amb succinilcolina.[42][43] Els antidepressius tricíclics i altres anticolinèrgics poden resultar en retard de la micció i una exposició més prolongada a l'acroleïna.[cal citació]

Mecanisme d'acció[modifica]

La ciclofosfamida fa el seu efecte gràcies al seu metabòlit: la mostassa de fosforamida. Aquest metabòlit només es forma en cèl·lules amb un baix nivell d'ALDH. La mostassa forma enllaços creuats d'ADN entre i dins de les cadenes d'ADN en les posicions de guanina N-7 (conegudes como enllaços creuats intercadenes i intracadenes, respectivament). Açò és irreversible i porta a l'apoptosi cel·lular.[44]

La ciclofosfamida té una toxicitat relativament baixa comparat amb altres quimioteràpies ja que els ALDHs es presenten en concentracions relativament altes en les cèl·lules mare de la medul·la òssia, fetge i epiteli intestinal. Protegeix aquests òrgans que creen constant teixit contra els efectes toxics de la mostassa de fosforamida i l'acroleïna convertint l'aldofosfamida en carboxiciclofosfamida que no causa els metabòlits tòxics de la mosatassa de fosforamida i l'acroleïna. Això és perquè la carboxiciclofosfamide no pot experimentar la β-eliminació (el carboxilat actua com un grup que dona electrons, anul·lant la possibilitat de la seua transformació), impedint l'activació de la mostassa del nitrogen i la subseqüent alquilació.[24][45][46]

Referències[modifica]

  1. «NCI Drug Dictionary». National Cancer Institute, 02-02-2011. Arxivat de l'original el 25 April 2015. [Consulta: 20 December 2016].
  2. 2,0 2,1 2,2 «Cyclophosphamide». The American Society of Health-System Pharmacists. Arxivat de l'original el 2 January 2017. [Consulta: 8 December 2016].
  3. 3,0 3,1 European Journal of Rheumatology, 3, 3, September 2016, pàg. 122–133. DOI: 10.5152/eurjrheum.2015.0043. PMC: 5058451. PMID: 27733943.
  4. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization, 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  5. 5,0 5,1 5,2 «Cyclophosphamide: Martindale: The Complete Drug Reference». MedicinesComplete. Brayfield, A, 09-01-2017. [Consulta: 12 agost 2017].
  6. «Goodpasture Syndrome (Anti-glomerular Basement Membrane Antibody Disease)». A: StatPearls. Treasure Island, USA: StatPearls Publishing, 2019. 
  7. Brenner & Rector's The Kidney. 11th. Philadelphia: Elsevier, 2020, p. 1007–1091. ISBN 978-0-323-53265-5. 
  8. La Mantia, L.; Milanese, C.; Mascoli, N.; D'Amico, R.; Weinstock-Guttman, B. Cochrane Database of Systematic Reviews, 1, 24-01-2007, pàg. CD002819. DOI: 10.1002/14651858.CD002819.pub2. ISSN: 1469-493X. PMID: 17253481.
  9. Rheumatology, 56, suppl_1, April 2017, pàg. i100–i113. DOI: 10.1093/rheumatology/kew417. PMC: 5850311. PMID: 28375452.
  10. Singh, Jasvinder A.; Hossain, Alomgir; Kotb, Ahmed; Wells, George A. (en anglès) Systematic Reviews, 5, 1, 2016, pàg. 155. DOI: 10.1186/s13643-016-0328-z. ISSN: 2046-4053. PMC: 5020478. PMID: 27619512.
  11. American Journal of Hematology, 89, 12, December 2014, pàg. 1132–40. DOI: 10.1002/ajh.23828. PMID: 25407896.
  12. British Journal of Haematology, 172, 5, March 2016, pàg. 667–84. DOI: 10.1111/bjh.13868. PMID: 26684279.
  13. Bone Marrow Transplantation, 50 Suppl 2, June 2015, pàg. S31–6. DOI: 10.1038/bmt.2015.92. PMC: 4634886. PMID: 26039204.
  14. Seminars in Hematology, 53, 2, April 2016, pàg. 90–7. DOI: 10.1053/j.seminhematol.2016.01.005. PMC: 4806368. PMID: 27000732.
  15. American Journal of Medical Genetics, 86, 3, September 1999, pàg. 237–41. DOI: 10.1002/(SICI)1096-8628(19990917)86:3<237::AID-AJMG8>3.0.CO;2-V. PMID: 10482872.
  16. The Journal of Rheumatology, 18, 2, February 1991, pàg. 188–94. PMID: 1673721.
  17. Oncology, 41, 3, 1984, pàg. 180–4. DOI: 10.1159/000225819. PMID: 6374556.
  18. BMC Medicine, 14, 1, September 2016, pàg. 137. DOI: 10.1186/s12916-016-0673-8. PMC: 5022202. PMID: 27623861.
  19. Clinics in Chest Medicine, 11, 1, March 1990, pàg. 31–54. PMID: 1691069.
  20. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 154, 6 Pt 1, December 1996, pàg. 1851–6. DOI: 10.1164/ajrccm.154.6.8970380. PMID: 8970380.
  21. Journal of Clinical Oncology, 23, 30, October 2005, pàg. 7685–96. DOI: 10.1200/JCO.2005.08.789. PMID: 16234530.
  22. Archives of Internal Medicine, 145, 3, March 1985, pàg. 548–9. DOI: 10.1001/archinte.145.3.548. PMID: 3977522.
  23. Lupus, 12, 8, 2003, pàg. 636–9. DOI: 10.1191/0961203303lu421cr. PMID: 12945725.
  24. 24,0 24,1 Nature Reviews. Clinical Oncology, 6, 11, November 2009, pàg. 638–47. DOI: 10.1038/nrclinonc.2009.146. PMID: 19786984.
  25. Arthritis and Rheumatism, 62, 1, January 2010, pàg. 9–21. DOI: 10.1002/art.25061. PMID: 20039416.
  26. Lancet, 340, 8822, September 1992, pàg. 741–5. DOI: 10.1016/0140-6736(92)92292-n. PMID: 1356175.
  27. Arthritis and Rheumatism, 39, 9, September 1996, pàg. 1475–82. DOI: 10.1002/art.1780390906. PMID: 8814058.
  28. Arthritis and Rheumatism, 59, 7, July 2008, pàg. 1034–9. DOI: 10.1002/art.23822. PMID: 18576286.
  29. European Journal of Clinical Investigation, 45, 3, March 2015, pàg. 346–68. DOI: 10.1111/eci.12410. PMID: 25627555.
  30. Annals of Internal Medicine, 106, 1, January 1987, pàg. 79–94. DOI: 10.7326/0003-4819-106-1-79. PMID: 3789582.
  31. Clinical Pharmacokinetics, 41, 7, 2002, pàg. 485–504. DOI: 10.2165/00003088-200241070-00003. PMID: 12083977.
  32. Archives of Internal Medicine, 168, 4, February 2008, pàg. 378–81. DOI: 10.1001/archinternmed.2007.107. PMID: 18299492 [Consulta: free].
  33. Arthritis and Rheumatism, 38, 8, August 1995, pàg. 1120–7. DOI: 10.1002/art.1780380815. PMID: 7639809.
  34. Hematology. American Society of Hematology. Education Program, 2007, 2007, pàg. 453–9. DOI: 10.1182/asheducation-2007.1.453. PMID: 18024664 [Consulta: free].
  35. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 174, 2, August 1970, pàg. 206–10. PMID: 4393764.
  36. Pharmacological Reviews, 63, 3, September 2011, pàg. 750–71. DOI: 10.1124/pr.110.003459. PMID: 21737530.
  37. Clinical Pharmacokinetics, 38, 4, April 2000, pàg. 291–304. DOI: 10.2165/00003088-200038040-00001. PMID: 10803453.
  38. Lancet, 1, 7705, May 1971, pàg. 912. DOI: 10.1016/s0140-6736(71)92474-3. PMID: 4102054.
  39. "Oxazaphosphorines: new therapeutic strategies for an old class of drugs", Expert Opin Drug Metab Toxicol, DOI 10.1517/17425255.2010.487861
  40. Kidney International, 61, 4, April 2002, pàg. 1495–501. DOI: 10.1046/j.1523-1755.2002.00279.x. PMID: 11918757.
  41. Cancer Treatment Reports, 60, 4, April 1976, pàg. 395–401. PMID: 1277213.
  42. Bone Marrow Transplantation, 24, 12, December 1999, pàg. 1367–8. DOI: 10.1038/sj.bmt.1702097. PMID: 10627651 [Consulta: free].
  43. (en francès) Annales Françaises d'Anesthésie et de Réanimation, 14, 6, 1995, pàg. 508–10. DOI: 10.1016/S0750-7658(05)80493-9. PMID: 8745976. Plantilla:INIST.
  44. Blood Reviews, 6, 3, September 1992, pàg. 163–73. DOI: 10.1016/0268-960X(92)90028-O. PMID: 1422285.
  45. Biochemical Pharmacology, 34, 19, October 1985, pàg. 3465–71. DOI: 10.1016/0006-2952(85)90719-1. PMID: 2996550.
  46. Cancer Treatment Reports, 60, 4, April 1976, pàg. 337–46. PMID: 1277209.

Enllaços externs[modifica]