Immunitat nutricional
La immunitat nutricional és un conjunt de mecanismes de defensa de l’hoste mitjançant els quals es regula la disponibilitat de micronutrients essencials amb la finalitat de limitar el creixement i la virulència dels microorganismes en una infecció. Durant la resposta inflamatòria, les concentracions circulants de minerals, especialment de ferro i zinc, disminueixen dràsticament.[1] En alguns casos, en lloc de reduir-se, determinats metalls s’acumulen en compartiments cel·lulars fins a assolir nivells tòxics.[2] Aquest conjunt de processos forma part de la immunitat innata i actua com una primera línia de defensa contra les infeccions.
Els micronutrients actuen com a cofactors estructurals i catalítics de les proteïnes i contribueixen a l’homeòstasi cel·lular. En particular, els ions metàl·lics participen en la catàlisi enzimàtica, l’estabilització d’intermediaris de reacció i la regulació de processos biològics fonamentals.[3]
Entre els micronutrients més rellevants en la immunitat nutricional destaquen el ferro, el zinc, el coure, el seleni, el manganès i les vitamines.
Mecanismes
[modifica]
Quan un patogen envaeix l’organisme, es desencadena una competència directa pels recursos. L’hoste activa vies cel·lulars per captar, transportar i emmagatzemar metalls, reduint-ne la concentració disponible al medi extracel·lular. Paral·lelament, els patògens desenvolupen estratègies pròpies per eludir aquesta restricció, com la secreció de sideròfors, molècules amb gran afinitat pel ferro.
Privació de nutrients als patògens
[modifica]Segrest de Ferro
[modifica]Durant una infecció, la resposta inflamatòria de l’organisme indueix la producció de la citocina interleucina-6, secretada principalment per macròfags i altres cèl·lules immunitàries. La IL-6 activa la via JAK-STAT, que estimula la transcripció hepàtica d’hepcidina, una hormona central en el metabolisme del ferro codificada pel gen HAMP.[4]
L’augment d’hepcidina provoca la inactivació i degradació de ferroportina, la proteïna encarregada d’exportar ferro des dels enteròcits, macròfags i hepatòcits cap al torrent sanguini, on circula unit a la transferrina. Com a conseqüència, disminueix la disponibilitat de ferro circulant, limitant l’accés dels patògens a aquest micronutrient essencial per a la seva proliferació.[4]
En alguns contextos inflamatoris, l’expressió de transportadors de ferro com DMT1 en macròfags i neutròfils pot modular l’entrada de ferro cel·lular.[4]
Els macròfags són una peça essencial en l’homeòstasi del ferro, essent el tercer reservori principal de l’organisme, després de l’hemoglobina i la ferritina hepàtica. En macròfags alveolars s’ha descrit la síntesi local d’hepcidina en resposta a lipopolisacàrids (LPS), fet que contribueix a la seva activitat antimicrobiana.[1][2]
A més, la polarització dels macròfags condiciona la gestió del ferro durant la infecció. Els macròfags M1 tendeixen a acumular ferro, fet que afavoreix una activitat microbicida i la producció de citocines proinflamatòries, en part per la disminució de ferroportina mediada per hepcidina. D’altra banda, els macròfags M2 promouen l’alliberament de ferro gràcies a l’augment de ferroportina, afavorint processos de reparació tissular i una resposta menys inflamatòria. La concentració de ferro pot modular el fenotip: una concentració moderada afavoreix el fenotip M2, mentre que una acumulació promou el M1.[2]
Addicionalment, proteïnes amb alta afinitat pel ferro contribueixen al seu segrest. Entre elles destaca la lactoferrina, alliberada pels neutròfils durant la resposta inflamatòria, que capta el ferro lliure en els teixits i fluids biològics.
En el cas de patògens intracel·lulars, aquests es localitzen dins de lisosomes i fagosomes de monòcits i macròfags. Per obtenir ferro, les cèl·lules infectades utilitzen el transportador NRAMP1, expressat en cèl·lules immunitàries, que exporta ferro i manganès cap al citosol, disminuint la disponibilitat per al microorganisme.[1][2][4]
Segrest de zinc (Zn2+) i manganès (Mn2+)
[modifica]Durant la resposta inflamatòria, els neutròfils i monòcits alliberen la proteïna calprotectina que presenta llocs d’unió amb alta afinitat per Zn2+ i Mn2+. Aquesta proteïna s’acumula al focus infecciós i redueix dràsticament la disponibilitat d’aquests metalls en el medi extracel·lular. Paral·lelament, a nivell intracel·lular, les metal·lotioneïnes regulen i segresten zinc, contribuint a la limitació del metall per patògens intracel·lulars.[5][6]
La manca de zinc interfereix en la funció d’enzims bacterians, com factors de transcripció amb dominis “zinc finger”, afectant la regulació gènica i la virulència. D’altra banda, la limitació de manganès afecta enzims clau per la defensa oxidativa com la superòxid dismutasa dependent de Mn (Mn-SOD), fet que incrementa la susceptibilitat del patogen a les espècies reactives d’oxigen (ROS) produïdes pels neutròfils amb la NADPH oxidasa.[5][6]
A més, els macròfags activats modulen el tràfic de metalls dins del fagolisosoma mitjançant transportadors específics, contribuint a la creació d’un entorn pobre en zinc i manganès per als patògens fagocitats.[5][6]
Proteïnes S100
[modifica]Les proteïnes S100 exerceixen un paper central en la restricció de la biodisponibilitat de metalls de transició, actuant com a quelants que impedeixen que els microorganismes com Aspergillus fumigatus [7]accedeixin a zinc, manganès o ferro, entre d’altres.
La calprotectina és una proteïna derivada dels neutròfils que té un paper clau en la resposta immunitària. Aquest complex, format per l’heterodímer S100A8/S100A9, suposa una de les proteïnes antimicrobianes més abundants de la immunitat innata.[8]
Quan els neutròfils s’activen, es desgranulen o moren, la calprotectina en forma apo (sense metalls units) s’allibera al medi extracel·lular. En aquest entorn, és capaç de quelar metalls essencials com el zinc, calci i el manganès amb una elevada afinitat.[8]
A més d’aquesta funció quelant, la calprotectina també pot exercir efectes antimicrobians directes, ja que és capaç d’alterar la integritat de membranes bacterianes i d’inhibir l’activitat enzimàtica. En conjunt, aquests mecanismes li confereixen un efecte principalment bacteriostàtic.[8]
Un altre exemple de proteïna S100 és la calgranulina C, que contribueix al segrest de zinc i coure a l’espai extracel·lular.[2]
Implicació de les vitamines
[modifica]Després d’una infecció bacteriana, l’hoste pot limitar l’accés a vitamines essencials com el folat, la biotina i la vitamina B12, fet que dificulta el metabolisme dels microorganismes. Aquesta estratègia és especialment eficaç contra aquells microbis que depenen de vitamines provinents de l’hoste a causa de vies biosintètiques incompletes.
La lipocalina-2, coneguda tradicionalment per la seva capacitat d’unir-se als sideròfors bacterians, també s’ha relacionat amb la retenció de vitamines. Aquesta proteïna pot unir-se a molècules similars a vitamines i interferir en la seva captació per part dels microorganismes.[4]
A més, les cèl·lules de l’hoste poden reduir l’expressió dels transportadors de vitamines o modificar el metabolisme vitamínic durant la infecció, cosa que limita encara més l’accés del patogen a aquests nutrients essencials.[8]
Toxicitat
[modifica]Aquest mecanisme augmenta la concentració dels minerals en un compartiment tancat fins a arribar a un nivell en què siguin tòxics. Per exemple, el zinc i el coure són introduïts dins de fagosomes pels seus respectius transportadors.[2]
En relació amb el coure, la seva toxicitat representa un mecanisme de defensa rellevant en els mamífers, atès que diversos bacteris patògens han desenvolupat mecanismes de resistència a la toxicitat d’aquest metall. Durant infeccions per micobacteris, s’ha observat un augment de les concentracions de coure en els fagolisosomes dels macròfags. El transportador CTR1, responsable de l’entrada de coure al citosol, i l’ATPasa ATP7A són proteïnes induïdes per interferó gamma (IFN-γ) en macròfags. En aquest context, ATP7A participa en la redistribució del coure cap a compartiments vesiculars, inclosos els fagolisosomes, contribuint a la seva acció antimicrobiana.[2]
El mecanisme de toxicitat és utilitzat en contra de patògens respiratoris com Streptococcus pneumoniae. En canvi, contra patògens com el fong Histoplasma capsulatum amb gran tolerància a la toxicitat del coure, s’observa una reducció dels nivells de coure en els fagosomes.[2]
Resposta dels patògens a l'escassetat de nutrients
[modifica]Adquisició de ferro
[modifica]Els bacteris patògens han desenvolupat estratègies per adquirir ferro en l’hoste. Les principals estratègies inclouen la secreció de sideròfors, la captació d’hemoglobina i d’altres proteïnes hemo de l’hoste, així com l’absorció de ferro ferrós lliure.[3]
L’ambient limitat en ferro actua com a senyal per als bacteris patògens, que sobreexpressen la maquinària d’adquisició de ferro, juntament amb factors de virulència que faciliten la colonització de l’hoste.[3]
Alguns bacteris han desenvolupat diferents mecanismes per absorbir i catabolitzar el grup hemo i alliberar-ne el ferro. Per accedir a l’hemoglobina, patògens com Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. i Escherichia spp. alliberen hemolisines que s’integren en la membrana dels eritròcits i en provoquen l’hemòlisi.[9]
La captació de l’hemoglobina es realitza a través de receptors ancorats a la membrana en bacteris Gram positius, sistemes dependents de TonB en Gram negatius o la secreció d’hemòfors, proteïnes que formen complexos amb el grup hemo. Posteriorment, el ferro s’allibera de l’anell tetrapirròlic gràcies a l’acció d’hemooxigenases presents en el citosol bacterià.[3]
D’altra banda, els bacteris capten ferro fèrric (Fe+3) lliure mitjançant la secreció de sideròfors a l’espai extracel·lular. Aquestes molècules de baix pes molecular s’uneixen al Fe+3 amb alta afinitat, inclús major que les proteïnes d’unió a Fe de l’hoste, com la transferrina i la lactoferrina. D’aquesta manera, els sideròfors proporcionen un avantatge competitiu en l’adquisició del ferro necessari pel creixement bacterià.[3]
A més, alguns patògens han evolucionat mecanismes per obtenir el ferro directament de les proteïnes d’unió al ferro de l’hoste. Per exemple, Neisseria meningitidis expressa receptors específics d’unió a la transferrina, com TbpA i TbpB, que li permeten extreure el ferro directament de la transferrina de l’hoste.[3]
Finalment, els bacteris poden absorbir ferro ferrós (Fe+2) lliure mitjançant de porines i els transportadors de membrana FeoB, FeoA i FeoC.[3]
Altres adaptacions
[modifica]Adaptacions metabòliques
[modifica]Alguns bacteris, com Lactobacillus plantarum i Borrelia burgdorferi, han evolucionat mecanismes per reduir la necessitat del ferro en el seu metabolisme a través de la incorporació d’altres metalls, com el manganès, en determinades metal·loproteïnes.[3]
Estratègies d’adquisició de zinc
[modifica]El zinc és un element clau tant per a la supervivència com per a la capacitat infecciosa de molts patògens. Quan es troben en entorns amb poca disponibilitat de zinc, nombrosos microorganismes desenvolupen sistemes de transport d’alta afinitat per captar aquest metall de l’hoste. En aquest context, Salmonella optimitza l’obtenció de zinc mitjançant el transportador ZnuABC.[10]
A més, alguns bacteris utilitzen una altra estratègia basada en la producció de petites molècules anomenades zincòfors, que faciliten la captació de zinc. Un exemple és l’estafilopina, una molècula capaç d’unir metalls produïda per Staphylococcus aureus, que ajuda aquest bacteri a adquirir zinc de manera més eficient.[10]
Evasió de la immunitat nutricional i captació alternativa de metalls
[modifica]S. pneumoniae utilitza estratègies d’evasió immunitària com la proteïna de superfície PspA, que redueix la deposició del complement i contribueix a la seva supervivència davant la resposta immunitàriae. A més, aquest bacteri disposa de transportadors ABC que li permeten captar zinc i manganès, contrarestant així els mecanismes de segrest d’aquests metalls mediats per la calprotectina.[8]
Importància clínica
[modifica]El ferro té un paper clau en el funcionament del sistema immunitari i en el desenvolupament de moltes infeccions, per aquest motiu en la pràctica clínica és important avaluar diversos marcadors del metabolisme del ferro, com la ferritina, l’hepcidina i la transferrina i la seva saturació. Aquests permeten estimar les reserves de ferro i la seva disponibilitat biològica, i ajuden a identificar alteracions relacionades amb processos inflamatoris o infecciosos, com és el cas de l’anèmia de la inflamació.
A partir d’aquest coneixement, han sorgit estratègies terapèutiques basades en la limitació de nutrients, especialment del ferro. Aquest enfocament es basa en el fet que molts microorganismes necessiten aquest metall per créixer, de manera que reduir-ne la disponibilitat pot dificultar la seva proliferació i contribuir al control de la infecció.[8]
En aquest context, s’han estudiat diferents opcions com els quelants de ferro o els inhibidors de sideròfors. També s’estan investigant moduladors metabòlics que alteren el medi cel·lular i creen condicions menys favorables per al creixement.[11]
Tot i així, cal tenir en compte que el ferro també és essencial per a l’hoste, per la qual cosa qualsevol intervenció ha de ser acuradament controlada amb l’objectiu de mantenir un equilibri entre la defensa immunitària i l’homeòstasi fisiològica.[8]
Referències
[modifica]- 1 2 3 Hennigar SR, McClung JP. «Nutritional Immunity: Starving Pathogens of Trace Minerals.». Am J Lifestyle Med., 04-02-2016. DOI: 10.1177/1559827616629117.. PMID: 30202269.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 Healy C, Munoz-Wolf N, Strydom J, Faherty L, Williams NC, Kenny S, Donnelly SC, Cloonan SM. «Nutritional immunity: the impact of metals on lung immune cells and the airway microbiome during chronic respiratory disease.». Respiratory Research, 29-04-2021. DOI: 10.1186/s12931-021-01722-y.. PMID: 33926483.
- 1 2 3 4 5 6 7 8 Murdoch, Caitlin C.; Skaar, Eric P. «Nutritional immunity: the battle for nutrient metals at the host–pathogen interface» (en anglès). Nature Reviews Microbiology, 20, 11, 11-2022, p. 657–670. DOI: 10.1038/s41579-022-00745-6. ISSN: 1740-1534.
- 1 2 3 4 5 Núñez G, Sakamoto K, Soares MP. «Innate Nutritional Immunity.». J Immunol., 01-07-2018. DOI: 10.4049/jimmunol.1800325.. PMID: 29914937.
- 1 2 3 Hood, M. Indriati; Skaar, Eric P. «Nutritional immunity: transition metals at the pathogen-host interface». Nature Reviews. Microbiology, 10, 8, 16-07-2012, p. 525–537. DOI: 10.1038/nrmicro2836. ISSN: 1740-1534. PMC: 3875331. PMID: 22796883.
- 1 2 3 Wildeman, Asia S.; Culotta, Valeria C. «Nutritional Immunity and Fungal Pathogens: a New Role for Manganese». Current Clinical Microbiology Reports, 11, 2, 6-2024, p. 70–78. DOI: 10.1007/s40588-024-00222-z. ISSN: 2196-5471. PMC: 12173154. PMID: 40530367.
- ↑ Latgé, Jean-Paul; Chamilos, Georgios «Aspergillus fumigatus and Aspergillosis in 2019». Clinical Microbiology Reviews, 33, 1, 18-12-2019, p. e00140–18. DOI: 10.1128/CMR.00140-18. ISSN: 1098-6618. PMC: 6860006. PMID: 31722890.
- 1 2 3 4 5 6 7 Ugwu, Charles Egede; Akinsulie, Olalekan Chris; Ayandokun, Toyin Florence; Ajibade, Favour Akinfemi; Shahzad, Sammuel «Mechanisms and Therapeutic Potential of Nutritional Immunity». Pathogens (Basel, Switzerland), 15, 2, 05-02-2026, p. 176. DOI: 10.3390/pathogens15020176. ISSN: 2076-0817. PMC: 12943674. PMID: 41754428.
- ↑ Nairz, Manfred; Weiss, Günter «Iron in infection and immunity». Molecular Aspects of Medicine, 75, 10-2020, p. 100864. DOI: 10.1016/j.mam.2020.100864. ISSN: 1872-9452. PMID: 32461004.
- 1 2 Chen, Chaoming; Hu, Xuanfan; He, Da; He, Xuemei; Shen, Lan «Nutritional Immunity in Wound Infection: Unveiling the Role of Dietary Elements in Host–Pathogen Interaction» (en anglès). Food Science & Nutrition, 13, 9, 9-2025. DOI: 10.1002/fsn3.70854. ISSN: 2048-7177. PMC: 12403113. PMID: 40905015.
- ↑ Sargun, Artur; Gerner, Romana R; Raffatellu, Manuela; Nolan, Elizabeth M «Harnessing Iron Acquisition Machinery to Target Enterobacteriaceae» (en anglès). The Journal of Infectious Diseases, 223, Supplement_3, 16-06-2021, p. S307–S313. DOI: 10.1093/infdis/jiaa440. ISSN: 0022-1899. PMC: 8427712. PMID: 33330928.