MDM2
 | |
| Substància | proteïna  |
|---|---|
| Subclasse de | ubiquitin ligase (en)  |
| Identificadors | |
| Símbol | MDM2 HDMX; MGC71221; hdm2 |
| HUGO | 6973 |
| Entrez | 4193 |
| OMIM | 164785 |
La proteïna MDM2 (murine doble minute 2) pertany a la família de les proteïnes ubiquitina ligasa E3 i destaca pel seu paper com a supresor de la proteïna p53. Es així que actua com una ligasa E3 d'ubiquitina que reconeix el domini de trans-activació N-terminal (TAD) del supressor tumoral p53, i també funciona com a inhibidor de l'activació transcripcional d'aquesta proteïna.[1]
MDM2 fou descoberta a partir de l'estudi de fibroblasts de ratolí de naturalesa cancerosa on s'observaven fragments d'ADN amplificats (double minutes) entre els quals apareixia el gen codificador de MDM2 que després identificaren com inhibidor de p53. La proteïna anàloga en humans va ser identificada posteriorment i anomenada com a HDM2 (human double minute 2). Tot i això, en humans la podem anomenar MDM2.[2]
Síntesi
[modifica]La síntesi de la proteïna MDM2 és conseqüència de l'acumulació de p53 davant d’un moment d’estrès cel·lular on p53 forma tetràmers que s’uneixen a seqüències específiques de l’ADN (p53RE) que serveixen com a promotors de gens com el gen MDM2.[3]
Aquest gen presenta un promotor anomenat P2 (en l'intró 1) que té llocs d’unió específics pels tetràmers de p53. Per tant, la unió dels tetràmers al promotor activa la transcripció del gen MDM2. Aquesta es realitza a través d’un ARN polimerasa II que transcriu l’ADN en una molècula d'ARNm primari que sofreix l’eliminació dels introns per splicing i l’addició del cap 5’ i la cua de poli-A en 3’. Aquest ARNm madur serà transportat al citosol on un ribosoma se li unirà i iniciarà la seva traducció en aquesta zona on restarà la proteïna per dur a terme la seva funció.[4]
La proteïna MDM2 és capaç de autoubiqüitinar-se i de ubiqüitinar altres molècules. Aquests processos estan regulats per les modificacions posttraduccionals que la proteïna pateix. Una d’aquestes modificacions és la sumoylation, MDM2 se sumoila mitjançant la proteïna SUMO-1 a través dels enzims Ubc9, PIAS1, PIASxα i RanBP2, els llocs de sumoilació més probables els trobem entre els aminoàcids 134-212 de la proteïna MDM2. Mitjançant aquest procés es regula l'activitat de MDM2 afavorint la seva funció de E3 ligasa i evitant la autoubiqüitinació de MDM2, mentre que afavoreix la ubiqüitinació de p53. MDM2 també es capaç de ser fosforilació, així com el 20% dels aminoàcids són serines o treonines, presentant dos grups principals per la fosforilació, en l'extrem N-terminal (aa 1–193) i l'altre en la regió central (aa 194–293). Les fosforilacions regulen l'estabilitat, localització i activitat de MDM2 juntament, determinen les respostes davant d’estímuls cel·lulars.[5]
Estructura i dominis
[modifica]El gen MDM2 humà es troba en el braç llarg del cromosoma 12 (12q13-14). Va ser trobat per primera vegada l'any 1992 per Oliner et al., mitjançant l'ús d'una sonda específica per a aquest gen. El transcrit del gen MDM2 codifica una proteïna formada per 483 aminoàcids i té un pes d'aproximadament 90 kDa. A més, aquesta conté diversos dominis estructurals:[6]
Primerament, a l'extrem amino terminal (N-terminal) es troba la regió I, aquesta és el domini d'unió amb la proteïna p53. Aquest sector permet la interacció directa amb promotors gènics i amb p53, d'aquesta forma es regula l'expressió de gens que es troben relacionats amb el control del cicle cel·lular. Així mateix, la regió I té la capacitat d'unir-se amb altres proteïnes involucrades en processos de regulació cel·lular.[6][7]
Segonament, a la zona central de la proteïna (aminoàcids 223-274) es troba la regió II. Aquesta és de naturalesa àcida i conté aproximadament un 40% de residus d'àcid glutàmic i aspàrtic. La regió II, a més d'interaccionar amb la proteïna ribosomal L5, també permet la formació de complexos MDM2-L5 o MDM2-L5-p53, que es troben associats amb el 5S rRNA.[6][7]
Així mateix, en la regió III es troba un motiu zinc finger[6] (aminoàcids 305-322), que està implicat en l'activació transcripcional i en la unió a l'ADN, la qual cosa ha portat a la hipòtesi de que potser la MDM2 podria actuar com a factor de transcripció. Entre les zones àcida i tumorigènica hi ha una petita seqüència (aminoàcids 181-185) que té característiques molt similars a les d'una seqüència de localització nuclear (NLS). Tot i això, no s'han trobat evidències experimentals que confirmin que aquest segment sigui el que dirigeix el transport nuclear de la proteïna.[7]
Finalment, la regió IV es troba a l'extrem carboxil (C-Terminal) i conté el domini ring finger (aminoàcids 438-478), a més d'un consens Cis3-His2-Cis3. Aquest domini pot unir-se a àcids nucleics (ADN i ARN), regular les interaccions proteïna-proteïna i té un paper fonamental en les regulacions posttranscripcionals.[6][7]
Mecanisme d'acció de MDM2 com a E3 ubiqüitina ligasa
[modifica]El gen MDM2 codifica una ligasa d'ubiqüitina E3 que forma part del sistema ubiqüitina-proteasoma (UPS), un mecanisme molt important en la degradació de proteïnes dins les cèl·lules eucariotes. En aquesta via, molècules d'ubiqüitina s'uneixen mitjançant enllaços covalents a proteïnes específiques amb l’objectiu de marcar-les i fer possible la seva degradació al proteasoma 26S. Aquest procés manté l'homeòstasi proteica dins la cèl·lula i evita que s’acumulin proteïnes mal plegades o danyades.[8]
Durant el procés, intervenen 3 enzims principals diferents: els enzims E1 i E2 intervenen activant la molècula d’ubiqüitina i transferint-la a la proteïna i, finalment, l'enzim E3 identifica específicament la proteïna diana (la que ha de ser marcada per poder ser degradada). Per tant, és en l'últim pas on intervé MDM2, com a E3 que reconeix la diana on haurà d’actuar.
Concretament, MDM2 identifica el factor de transcripció p53, s'uneix a ell de manera directa i facilita la transferència de la ubiqüitina des de l’E2 cap a un residu de lisina situat a l'extrem C-terminal de p53, formant així un enllaç isopeptídic. Aquesta modificació posttraduccional etiqueta p53 perquè pugui ser reconegut i degradat pel proteasoma, regulant així els seus nivells dins la cèl·lula. Així com s'ha explicat abans, MDM2 té la característica de poder-se autoubiqüitinar per regular la seva pròpia estabilitat.[9]
Quan els nivells cel·lulars són normals, la ubiqüitinació controla la concentració de p53 i evita una resposta cel·lular excessiva, com podria ser l’aturada del cicle cel·lular o l'apoptosi. Per això, si MDM2 se sobre activa o sobre expressa, pot causar la degradació accelerada de p53, afavorint la progressió tumoral. Per això, MDM2 es considera un oncogèn quan se sobre expressa.[10]
Malalties relacionades
[modifica]
Les alteracions en la proteïna MDM2 estan molt relacionades amb el desenvolupament i la progressió de diferents tipus de càncer, entre els quals es troba el TNBC (Triple Negative Breast Cancer) [11] i el GMB (GlioBlastoma Multiforme).
En un funcionament cel·lular normal, la proteïna MDM2 actua controlant els nivells del supressor tumoral p53, promovent la seva degradació quan és necessari. Així mateix, el p53 estimula la producció de MDM2 per mantenir un equilibri, és a dir, es tracta d'una retroalimentació negativa. No obstant això, en el cas del TNBC, aquest equilibri es veu alterat pel fet que els cèl·lules tumorals sobre expressen MDM2, i ho fan a través de diferents mecanismes entre els quals es troben l'amplificació genètica, alteracions epigenètiques i pèrdua d'inhibidors naturals. Això provoca que els nivells de la proteïna p53 es redueixin, i això impedeix que les cèl·lules danyades duguin a terme l'apoptosi o siguin capaços d'aturar el seu cicle. A causa d'això, les cèl·lules amb mutacions continuen dividint-se, la qual cosa afavoreix l'aparició i el desenvolupament del tumor.[11]
En molts casos de TNBC, el p53 sol estar inactivat, i en aquestes circumstàncies, la MDM2 juga un paper essencial en la supervivència de les cèl·lules tumorals, ja que actua regulant altres rutes moleculars, mantenint així la proliferació cel·lular. A més, s'ha demostrat que és possible induir la mort de nombroses cèl·lules cancerosas sense perjudicar els normals mitjançant noves teràpies, com per exemple els compostos PROTAC (PROreolysis TArgeting Chimera).[12]
D'altra banda, en el cas del glioblastoma multiforme, un dels tumors cerebrals més agressius, s'observa una gran amplifiació de MDM2, especialment en els glioblastomas primaris, els quals conserven un p53 funcional (a diferència dels secundaris, que solen presentar mutacions en aquest gen). A conseqüència de la sobre expressió de MDM2, la funció del p53 es veu completament inhibida, la qual cosa evita l'apoptosi i afavoreix la proliferació cel·lular de manera descontrolada.[13]
Actualment, s'estan investigant inhibidors de MDM2 com a proposta terapèutica per a reactivar el funcionament de p53 i així augmentar l'eficàcia de tractaments com la quimioteràpia o la radioteràpia.[14]
Referències
[modifica]- ↑ Momand, J.; Zambetti, G. P.; Olson, D. C.; George, D.; Levine, A. J. «The mdm-2 oncogene product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53-mediated transactivation». Cell, 69, 7, 26-06-1992, pàg. 1237–1245. DOI: 10.1016/0092-8674(92)90644-r. ISSN: 0092-8674. PMID: 1535557.
- ↑ Momand, J.; Zambetti, G. P.; Olson, D. C.; George, D.; Levine, A. J. «The mdm-2 oncogene product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53-mediated transactivation». Cell, 69, 7, 26-06-1992, pàg. 1237–1245. DOI: 10.1016/0092-8674(92)90644-r. ISSN: 0092-8674. PMID: 1535557.
- ↑ Nag, Subhasree; Qin, Jiangjiang; Srivenugopal, Kalkunte S.; Wang, Minghai; Zhang, Ruiwen «The MDM2-p53 pathway revisited». Journal of Biomedical Research, 27, 4, 7-2013, pàg. 254–271. DOI: 10.7555/JBR.27.20130030. ISSN: 1674-8301. PMC: 3721034. PMID: 23885265.
- ↑ Barak, Y.; Gottlieb, E.; Juven-Gershon, T.; Oren, M. «Regulation of mdm2 expression by p53: alternative promoters produce transcripts with nonidentical translation potential». Genes & Development, 8, 15, 01-08-1994, pàg. 1739–1749. DOI: 10.1101/gad.8.15.1739. ISSN: 0890-9369. PMID: 7958853.
- ↑ Meek, David W.; Knippschild, Uwe «Posttranslational modification of MDM2». Molecular cancer research: MCR, 1, 14, 12-2003, pàg. 1017–1026. ISSN: 1541-7786. PMID: 14707285.
- ↑ 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 Hou, Helei; Sun, Dantong; Zhang, Xiaochun «The role of MDM2 amplification and overexpression in therapeutic resistance of malignant tumors». Cancer Cell International, 19, 2019, pàg. 216. DOI: 10.1186/s12935-019-0937-4. ISSN: 1475-2867. PMC: 6704499. PMID: 31440117.
- ↑ 7,0 7,1 7,2 7,3 Flores P, Carlos; Sobrevia L, Luis «Tumorogénesis y proteína mdm2». Revista médica de Chile, 128, 5, 5-2000, pàg. 539–546. DOI: 10.4067/S0034-98872000000500014. ISSN: 0034-9887.
- ↑ Nag, Subhasree; Qin, Jiangjiang; Srivenugopal, Kalkunte S.; Wang, Minghai; Zhang, Ruiwen «The MDM2-p53 pathway revisited». Journal of Biomedical Research, 27, 4, 7-2013, pàg. 254–271. DOI: 10.7555/JBR.27.20130030. ISSN: 1674-8301. PMC: 3721034. PMID: 23885265.
- ↑ Rodriguez, M. S.; Desterro, J. M.; Lain, S.; Lane, D. P.; Hay, R. T. «Multiple C-terminal lysine residues target p53 for ubiquitin-proteasome-mediated degradation». Molecular and Cellular Biology, 20, 22, 11-2000, pàg. 8458–8467. DOI: 10.1128/MCB.20.22.8458-8467.2000. ISSN: 0270-7306. PMC: 102152. PMID: 11046142.
- ↑ Oliner, Jonathan D.; Saiki, Anne Y.; Caenepeel, Sean «The Role of MDM2 Amplification and Overexpression in Tumorigenesis». Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine, 6, 6, 01-06-2016, pàg. a026336. DOI: 10.1101/cshperspect.a026336. ISSN: 2157-1422. PMC: 4888815. PMID: 27194168.
- ↑ 11,0 11,1 Yousuf, Amjad; Khan, Najeeb Ullah «Targeting MDM2-p53 interaction for breast cancer therapy». Oncology Research, 33, 4, 2025, pàg. 851–861. DOI: 10.32604/or.2025.058956. ISSN: 1555-3906. PMC: 11964874. PMID: 40191734.
- ↑ Adams, Clare M.; Mitra, Ramkrishna; Xiao, Youcai; Michener, Peter; Palazzo, Juan «Targeted MDM2 Degradation Reveals a New Vulnerability for p53-Inactivated Triple-Negative Breast Cancer». Cancer Discovery, 13, 5, 04-05-2023, pàg. 1210–1229. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-22-1131. ISSN: 2159-8290. PMC: 10164114. PMID: 36734633.
- ↑ Biernat, W.; Kleihues, P.; Yonekawa, Y.; Ohgaki, H. «Amplification and overexpression of MDM2 in primary (de novo) glioblastomas». Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, 56, 2, 2-1997, pàg. 180–185. DOI: 10.1097/00005072-199702000-00009. ISSN: 0022-3069. PMID: 9034372.
- ↑ Pellot Ortiz, Karolina I.; Rechberger, Julian S.; Nonnenbroich, Leo F.; Daniels, David J.; Sarkaria, Jann N. «MDM2 Inhibition in the Treatment of Glioblastoma: From Concept to Clinical Investigation». Biomedicines, 11, 7, 02-07-2023, pàg. 1879. DOI: 10.3390/biomedicines11071879. ISSN: 2227-9059. PMC: 10377337. PMID: 37509518.