Malaltia de Rendu-Osler-Weber

De Viquipèdia
Salta a la navegació Salta a la cerca
Plantilla:Infotaula malaltiaMalaltia de Rendu-Osler-Weber
modifica
Tipusmalaltia autosòmica dominant i malaltia vascular Modifica el valor a Wikidata
EpònimWilliam Osler, Henri Rendu i Frederick Parkes Weber (en) Tradueix Modifica el valor a Wikidata
Especialitatgenètica mèdica Modifica el valor a Wikidata
Patogènia
Associació genèticaSMAD4 (en) Tradueix, ENG, ACVRL1 (en) Tradueix i GDF2 Modifica el valor a Wikidata
Classificació
CIM-10I78.0 Modifica el valor a Wikidata
CIM-9448.0 Modifica el valor a Wikidata
Recursos externs
OMIM187300, 600376, 601101, 615506 i 187300 Modifica el valor a Wikidata
DiseasesDB9303 Modifica el valor a Wikidata
MedlinePlus000837 Modifica el valor a Wikidata
eMedicine957067 i 2048472 Modifica el valor a Wikidata
MeSHD013683 Modifica el valor a Wikidata
GeneReviewsPanoramica Modifica el valor a Wikidata
Orphanet774 Modifica el valor a Wikidata
UMLS CUIC0039445 i C0039445 Modifica el valor a Wikidata
DOIDDOID:1270 Modifica el valor a Wikidata

La síndrome o malaltia de Rendu-Osler-Weber, o telangièctasi hemorràgica hereditària (HHT de l'anglès Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia), és un rar trastorn genètic autosòmic dominant que condueix a la formació de vasos sanguinis anormals a la pell, membranes mucoses i sovint en òrgans com com els pulmons, el fetge i el cervell.[1][2][2]

Pot comportar hemorràgies nasals, sagnat agut i crònic de l'aparell digestiu i diversos problemes per la implicació d'altres òrgans. El tractament se centra en la reducció de l'hemorràgia per lesions de vasos sanguinis i, de vegades, la cirurgia o altres intervencions dirigides per eliminar les malformacions arteriovenoses als òrgans. El sagnat crònic requereix sovint suplements de ferro i, de vegades, transfusions de sang.

Es produeix en una de cada 5.000-8.000 persones a Amèrica del Nord.[1][2]

La malaltia porta els noms de Sir William Osler, Henri Jules Louis Marie Rendu i Frederick Parkes Weber, que la van descriure a finals del segle xix i principis del XX.[3][4]

Genètica[modifica]

El síndrome de Rendu-Olser té un patró d'herència autosòmic dominant, per tant una persona afectada presentarà un dels dos al·lels mutats, i tindrà una probabilitat del 50% de transmetre l'al·lel a la seva descendència. S'ha descrit que l'homozigosi pel al·lel mutat és letal en ratolins,[5] per tant es força probable que també ho sigui en humans.

Actualment es reconeixen 5 tipus genètics, tot i que només tres han estat relacionat amb tres gens. D'aquests tres més del 80% dels casos corresponen a mutacions en el gen ENG (HHT tipus 1) o en el gen ACVRL1 (HHT tipus 2).[6] Respectivament, ambdós gens codifiquen pel correceptor i el receptor de BMP9, una citocina de la familia de la via de senyalització de TGF-β, que està relacionada amb la maduració dels vasos sanguinis.[7] El tercer gen és el MADH4, que codifica per a la proteïna intracel·lular SMAD4, que forma part de la via canònica de senyalització de la familia de TGF-β.

L'expressió de ENG o de ACVRL està restringida només a endoteli, per la qual cosa explicaria que no hi hagués cap altra patologia associada.[7] En canvi, l'expressió de MADH4 és més ubiqua, i per tant els individus amb aquesta mutació poden patir poliposi juvenil.

Fisiopatologia[modifica]

Es creu que l'aparició de les malformacions arteriovenoses (AVM de l'anglès arterio-venous malformation) es pot donar per dos motius diferents. Un primer mecanisme seria la pèrdua local de l'al·lel no mutat, cosa que es coneix com a hipòtesi de Knudson. Per tant, aquella regió perdria la capacitat de maduració dels vasos i es generarien aquestes malformacions. El segon mecanisme es basa en l'equilibri de senyals proliferatives i senyals maduradores. En aquelles regions on les senyals proliferatives fossin més fortes en comparació a les maduradores i tenint en compte que l'individu afectat només té un al·lel funcional, es generaria una descompensació, provocant que el vas no madures correctament, generant les malformacions arteriovenoses.[8]


Tots els gens que estan relacionats amb l'aparició de HHT formen part de la via de senyalització de la superfamilia del factor de creixement transformant beta. Concretament el gen ACVRL codifica al receptor ALK1, i el gen ENG codifica pel seu coreceptor, anomenat endoglina.[9] Aquestes dues proteïnes es troben en la membrana de les cèl·lules endotelials i s'uneixen específicament a dues citocines anomenades BMP9 i BMP10.[7] Degut a la presència de BMP9, el complex format per ALK1 i endoglina s'activa i activa a un grup de proteïnes anomenades SMAD, que es troben dins de la cèl·lula. Concretament aquest receptor es capaç d'activar a SMAD1 a SMAD5 i SMAD8, que seguidament s'uniran a SMAD4.[9] Aquest complex viatjarà fins al nucli, on actuarà de factor de transcripció, activant gens que entre d'altres, aturaran la proliferació i promouran la unió entre les cèl·lules endotelials.[10][11][12] Les mutacions en ACVRL, ENG i MADH4 provoquen que aquesta via de senyalització no funcioni correctament i que la seva activació sigui més reduïda, impedint així l'activació dels mecanismes moleculars implicats en la maduració del vas.

Referències[modifica]

  1. 1,0 1,1 «Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a clinical and scientific review». European Journal of Human Genetics, 17, 7, juliol 2009, pàg. 860–71. DOI: 10.1038/ejhg.2009.35. PMC: 2986493. PMID: 19337313.
  2. 2,0 2,1 2,2 «Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT): from molecular biology to patient care». J. Thromb. Haemost., 8, 7, març 2010, pàg. 1447–56. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2010.03860.x. PMID: 20345718.
  3. «Hereditary haemorrhagic telangiectasia (Rendu–Osler–Weber disease)». Lancet, 362, 9394, novembre 2003, pàg. 1490–4. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)14696-X. PMID: 14602446.
  4. Hanes FM «Multiple hereditary telangiectasis causing hemorrhage (hereditary hemorrhagic telangiectasia)». Bull. Johns Hopkins Hosp., 20, 1909, pàg. 63–73.
  5. Urness, Lisa D.; Sorensen, Lise K.; Li, Dean Y. «Arteriovenous malformations in mice lacking activin receptor-like kinase-1» (en anglès). Nature Genetics, 26, 3, 2000-11, pàg. 328–331. DOI: 10.1038/81634. ISSN: 1061-4036.
  6. Abdalla, S. A.; Letarte, M. «Hereditary haemorrhagic telangiectasia: current views on genetics and mechanisms of disease» (en anglès). Journal of Medical Genetics, 43, 2, 01-02-2006, pàg. 97–110. DOI: 10.1136/jmg.2005.030833. ISSN: 0022-2593. PMID: 15879500.
  7. 7,0 7,1 7,2 David, Laurent; Mallet, Christine; Mazerbourg, Sabine; Feige, Jean-Jacques; Bailly, Sabine «Identification of BMP9 and BMP10 as functional activators of the orphan activin receptor-like kinase 1 (ALK1) in endothelial cells» (en anglès). Blood, 109, 5, 01-03-2007, pàg. 1953–1961. DOI: 10.1182/blood-2006-07-034124. ISSN: 0006-4971.
  8. Govani, Fatima S; Shovlin, Claire L «Hereditary haemorrhagic telangiectasia: a clinical and scientific review». European Journal of Human Genetics, 17, 7, 2009-07, pàg. 860–871. DOI: 10.1038/ejhg.2009.35. ISSN: 1018-4813. PMC: 2986493. PMID: 19337313.
  9. 9,0 9,1 Roman, Beth L.; Hinck, Andrew P. «ALK1 signaling in development and disease: new paradigms». Cellular and molecular life sciences: CMLS, 74, 24, 12 2017, pàg. 4539–4560. DOI: 10.1007/s00018-017-2636-4. ISSN: 1420-9071. PMC: 5687069. PMID: 28871312.
  10. Alsina-Sanchís Elisenda; García-Ibáñez Yaiza; Figueiredo Ana M.; Riera-Domingo Carla; Figueras Agnès «ALK1 Loss Results in Vascular Hyperplasia in Mice and Humans Through PI3K Activation». Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 38, 5, 01-05-2018, pàg. 1216–1229. DOI: 10.1161/ATVBAHA.118.310760.
  11. Ola, Roxana; Dubrac, Alexandre; Han, Jinah; Zhang, Feng; Fang, Jennifer S. «PI3 kinase inhibition improves vascular malformations in mouse models of hereditary haemorrhagic telangiectasia» (en anglès). Nature Communications, 7, 1, 29-11-2016, pàg. 1–12. DOI: 10.1038/ncomms13650. ISSN: 2041-1723.
  12. Akla Naoufal; Viallard Claire; Popovic Natalija; Lora Gil Cindy; Sapieha Przemyslaw «BMP9 (Bone Morphogenetic Protein-9)/Alk1 (Activin-Like Kinase Receptor Type I) Signaling Prevents Hyperglycemia-Induced Vascular Permeability». Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 38, 8, 01-08-2018, pàg. 1821–1836. DOI: 10.1161/ATVBAHA.118.310733.

Enllaços externs[modifica]