Neurofibromatosi

De Viquipèdia
Jump to navigation Jump to search
Infotaula de malaltiaNeurofibromatosi
Early neurofibromatosis.jpg
Pacient amb neurofibromatosi 1 primarenca. S'observen taques marrons i petits neurofibromes cutanis.
Tipus malaltia autosòmica dominant, neoplàsia del sistema nerviós perifèric i síndrome amb sobrecreixement
Especialitat genètica mèdica
Classificació
CIM-10 Q85.0
CIM-9 237.7
ICD-O 9540/0
CIAP A90
Recursos externs
OMIM 162200
eMedicine 1112001
Patient UK Neurofibromatosis
MeSH D017253
UMLS CUI C0027831, C0027832, C0162678 i C0220695
DOID DOID:8712
Modifica dades a Wikidata

La neurofibromatosi és un trastorn genètic del sistema nerviós que afecta principalment al desenvolupament i creixement dels teixits nerviosos.[1] Les seves variants es categoritzen dins del grup de les 'anomalies neurocutànies' o 'facomatosis'; el qual inclou patologies genètiques que tenen manifestacions conjuntes a pell i sistema nerviós i que comparteixen uns trets comuns: transmissió hereditària, lesions a òrgans d'origen ectodèrmic i tendència a presentar neoformacions particulars en el SNC i el SNP. El trastorn forma part de les malalties minoritàries i rares.[2]

És una malaltia que ocasiona tumors que creixen en els nervis i produeix altres anormalitats com ara taques marrons en la pell i deformitats en els ossos (escoliosi, sovint). La neurofibromatosi ocorre en ambdós sexes i en totes les races i grups ètnics i es transmet a la descendència de manera autosòmica dominant.

Els científics han classificat els dos tipus principals com neurofibromatosi tipus 1 (NF1)[3] i neurofibromatosi tipus 2 (NF2) cadascun amb una alteració d'un cromosoma diferent (17[4] i 22[5] respectivament). Existeixen altres tipus o variants de neurofibromatosi, com el tipus 5 -neurofibromatosi segmentària-[6] causat per una mutació postzigòtica en el gen NF1,[7] el tipus 6[8] (classificació de Riccardi, 1982)[9] o el tipus 7 (d'inici tardà),[10] però alguns no han estat ben definits encara.[11] Carey i col·laboradors van presentar una classificació de la malaltia amb cinc variants l'any 1986, fonamentada en els seus aspectes genètics.[12] Riccardi i Carey coincidiren poc després en agrupar les neurofibromatosis en tres formes.[13]

NF1[modifica]

La NF1, neurofibromatosi perifèrica o malaltia de Von Recklinghausen,[14] va ser descrita per primera vegada el 1882 per Friedrich Daniel von Recklinghausen, un patòleg alemany. Des de llavors, està clar no tan sols que les neurofibromatosis 1 són una de les malalties genètiques més freqüents (1/3.500 naixements), sinó també que hi ha diferents expressions de la malaltia que tenen trets diversos.[15] Afecta a totes les races i als dos sexes per igual. La meitat dels casos tenen antecedents familiars de la malaltia i l'altra meitat, aproximadament, es deu a mutacions de novo. Es creu que, com a mínim, un milió d'individus arreu del món la pateixen.[16] La forma descrita per Von Recklinghausen és, amb diferència, la més comuna de totes les neurofibromatosis, arribant aproximadament al 85% dels casos. En nens petits, les seves manifestacions són difícils de diferenciar d'altres malalties genètiques semblants com la síndrome de Legius,[17] la síndrome LEOPARD (una lentiginosi múltiple)[18] o la síndrome de Watson (que també provoca neurofibromes i taques color café amb llet a la pell),[19] sense emprar tècniques complexes de diagnòstic molecular.[20] El nombre de taques "café amb llet" a la pell no té relació amb la gravetat o la taxa de mortalitat de la malaltia.[21] No és rara l'aparició esporàdica durant la infantesa d'angiomes cutanis o de màcules hipopigmentades.

Els criteris diagnòstics de la NF1 generalment acceptats avui dia són els corresponents al document de consens dels NIH de l'any 1988. Segons aquesta institució la presència de dos o més criteris és suficient per confirmar la malaltia:[22]

- Sis o més taques "cafè amb llet". Més grans de 5 mm en la infantesa o de 15 mm després de la pubertat
- Efèlides axilars o inguinals. Signe de Crowe
- Glioma de la via òptica
- Dos o més nòduls de Lisch en la exploració oftalmològica
- Lesions òssies característiques (displàsia de l'esfenoide o pseudoartrosi d'ossos llargs)
- Dos o més neurofibromes de qualsevol subtipus o un neurofibroma plexiforme
- Antecedents d'un familiar de primer grau afecte

Unes lesions habituals, si bé no patognomòniques, en la NF1, són els nòduls de Lisch a l'iris. Histològicament es consideren hamartomes melanocítics,[23] encara que alguns autors opinen que la presència en ells de fibroblasts i mastòcits, inexistents en els nevus melanocítics oculars, suggereix que dits nòduls tenen una major similitud amb els neurofibromes que amb els hamartomes.[24] S'ha observat que els nòduls de Lisch són més nombrosos a la meitat inferior de l'iris, independentment del color que tingui, un fenomen atribuïble a la menor exposició de la meitat superior als raigs UV solars provocada per la parpella i les pestanyes. En canvi, els iris clars presenten més quantitat de nòduls que els foscos, un fet que no es correlaciona amb un augment de les manifestacions neurocutànies. Això podria significar que els gens implicats en la regulació del color de l'iris són factors que modifiquen d'alguna manera l'aparició d'aquestes particulars lesions en la NF1.[25]

Un petit percentatge de pacients també desenvolupa hamartomes retinals. La malaltia pot cursar amb glaucoma i exoftàlmia. En un 30% dels casos, aproximadament, es veuen alteracions de les estructures vasculars de la retina.[26] La tomografia de coherència òptica és una bona tècnica per apreciar totes aquestes lesions intraoculars relacionades amb la NF1.[27]

Les persones amb NF1 tenen canvis en l'estructura òssia facial que modifiquen la morfologia orbitària, en especial un diàmetre transorbitàri augmentat i una major distància interorbitària que la que presenten els individus sense la malaltia. Aquestes característiques comporten un hipertelorisme ocular (augment de la separació dels ulls) de grau variable en molts d'aquests malalts.[28] Si bé la baixa estatura i la macrocefàlia son trets habituals en la NF1, no es consideren elements diagnòstics.[29] Per contra, la displàsia de l'os esfenoide és un dels criteris diagnòstics òssis més clars, juntament amb la pseudoartrosi,[30] L'agenèsia d'una de les ales de l'esfenoide es veu molt poc en la NF1, sent tributària de reconstrucció facial quirúrgica en casos determinats.[31] Un 10-20% dels pacients amb NF1 pateixen una escoliosi manifesta, la qual pot ser distròfica o no. L'escoliosi no distròfica s'observa preferentment en nens d'edat escolar, presenta uns graus de angulació i rotació moderats i -en general- les seves característiques són similars a les de l'escoliosi idiopàtica de l'adolescent. L'escoliosi distròfica en la NF1 té una curvatura aguda i una important rotació apical que afecta segments curts de la columna. No és rar apreciar un engrandiment del diàmetre del canal espinal, marges vertebrals posteriors fistonejats o unes apòfisis transverses excessivament grans i fusiformes. Amb una freqüència significativa, es veu associada a neurofibromes paravertebrals. Acostuma a progressar ràpidament cap a una deformitat columnar greu.[32] Altres anomalies de l'espina dorsal que acompanyen a la NF1 poden ser cifoescoliosi, espondilolistesi o alteracions de les articulacions costo-vertebrals. Eventualment s'observen meningoceles (sortida de les meninges fora del raquis) toràcics de grans dimensions derivats de defectes als orificis intervertebrals, que es poden confondre fàcilment amb neurofibromes gegants.[33] La incidència de genu varum/valgum entre les persones amb la malaltia és major que la de la població general i algun tipus de deformitat de la paret toràcica es veu en quasi un 50% de les persones amb NF1. Pel que fa als trastorns del metabolisme ossi en general, la prevalença d'osteopènia i d'osteoporosi s'estima en un 48% i un 25%, respectivament i segons les sèries de casos recollides per alguns autors. Això pot manifestar-se com un retard en la curació de les fractures. També s'han descrit casos de raquitisme hipofosfatèmic, amb concurrència d'un dèficit de vitamina D o sense.[34]

En un 15% dels casos diagnosticats durant la infància, la NF1 s'associa a gliomes de les vies òptiques, generalment astrocítics i benignes.[35] La majoria apareixen durant els primers anys de vida i tenen una localització unilateral o quiasmàtica, encara que no és insòlit que siguin bilaterals. Es poden acompanyar d'un engruiximent del nervi òptic i, de vegades, s'estenen pels tractes òptics (les continuacions del nervi que arriben al cervell) afectant inclús nuclis de l'hipotàlem. Els símptomes inicials d'aquests gliomes solen ser una disminució de la visió en color o un defecte aferent papil·lar, seguits després per una pal·lidesa del disc òptic i/o una pèrdua de l'agudesa visual abans dels 6-8 anys que no sempre és fàcil d'objectivar sense controls oftalmològics especials.[36] Un dels símptomes més suggestius de l'existència de gliomes en el context de la NF1 es la pubertat precoç per hipopituitarisme secundari.[37]

Rares vegades, la NF1 cursa amb lesions pulmonars parenquimatoses quístiques associades, que poden ser controlades amb corticoteràpia per inhalació.[38] Una de les complicacions greus de la NF1 es la hipertensió pulmonar, que es manifesta amb dispnea i insuficiència cardíaca dreta. Es pensa que la causa podria ser plexogènica o relacionada amb mutacions de la neurofibromina 1 (una proteïna codificada pel gen NF1).[39] Ja que la neurofibromina s'expressa en les cèl·lules endotelials i els miòcits dels vasos sanguinis, alguns especialistes creuen que podria tenir un paper important en la patofisiologia d'aquesta forma de disfunció pulmonar en la NF1.[40] També s'ha apreciat una significativa incidència d'estenosis de la vàlvula pulmonar cardíaca en les persones amb NF1.[41] Una complicació infreqüent i seriosa de la NF1 és l'hemotòrax espontani. Per regla general, es conseqüència de la ruptura d'alguna de les artèries intercostals secundària als canvis soferts per la seva paret relacionats amb la proximitat d'un neurofibroma toràcic, tot i que la manca d'expressió vascular de la neurofibromina podria ser una concausa facilitadora.[42]

Treballs recents indiquen que la NF1 provoca en els malalts afectes un restrenyiment crònic des de la infantesa, fet que podria explicar molts dels trastorns gastrointestinals que pateixen i que fins ara es consideraven funcionals.[43]

Els neurofibromes poden tenir mides enormes. S'ha descrit un cas, intervingut quirúrgicament amb bons resultats, d'un tumor de la variant plexiforme de 6,7 kg de pes.[44] Els neurofibromes plexiformes gegants al cuir cabellut no són gaire habituals, tot i que en adults han estat publicats tumors de més de 80 cm d'eix màxim sense afectació del crani subjacent[45] En nens s'han descrit grans neurofibromes congènits acompanyats de displàsia occipital i meningoencefalocele,[46] i tumors congènits de la mateixa classe difusos i solitaris al cuir cabellut i amb defecte en la volta cranial, però sense criteris de neurofibromatosi.[47] Ocasionalment, en malalts de NF1 de tipus hereditari s'ha vist algun gran neurofibroma plexiforme sobre una taca 'cafè amb llet' subjacent d'excepcionals dimensions.[48]

De vegades les neurofibromes afecten al segment superior del nervi vague (des del angle mandibular a l'articulació esternoclavicular), presentant-se com una massa cervical voluminosa i mòbil a la palpació lateral que amb certa freqüència s'acompanya de disfàgia o tos. El tractament és l'enucleació intracapsular quirúrgica total del tumor.[49] L'afectació de dit nervi pot ser bilateral i sense cap simptomatologia particular, a banda d'inflor local.[50] En algun cas, aquests neurofibromes han estat la causa d'alteracions en la morfologia i disposició de les artèries caròtides.[51]

Un subtipus molt especial de NF1 és la neurofibromatosi familiar espinal, que cursa amb tumors de variades característiques histològiques dintre del conducte raquidi.[52] Inclús s'han descrit alguns casos d'aquesta NF1 sense les habituals taques 'cafè amb llet' o mutacions apreciables al gen corresponent.[53]

Es pensa que la NF1 infantil comporta determinades alteracions cognitives específiques (que modifiquen l'atenció, la percepció visual, el llenguatge, les funcions executives, el rendiment acadèmic i la conducta),[54] i que afecten a un 50-80% dels nens amb la malaltia. Segons estudis experimentals en animals, la causa d'aquestes alteracions és un augment de l'activitat Ras (un tipus de proteïnes), fet que ocasiona una major inhibició del GABA.[55] Alguns assaigs indiquen que hipolipemiants com la lovastatina podrien millorar aquestes alteracions.[56] En persones adultes que pateixen NF1 ha estat determinada la presència de disfuncions en la memòria operativa,[57] les quals deriven de canvis inhibitoris neurals originats per la malaltia.[58] Aquests pacients tenen escasses habilitats socials i una autonomia limitada, requerint una especial atenció per part dels seus familiars i dels serveis de salut mental.[59]

En nens afectes de NF1 s'ha observat la concurrència de la malaltia de Moyamoya (una vasculopatia cerebral per ara criptogènica que provoca ictus isquèmics de repetició, caracteritzada per estenosi i oclusió de les petites anastomosis vasculars distals de les dues artèries caròtides internes).[60] La prevalença d'aquesta malaltia en els pacients de NF1 és del 0,6% i s'observa amb major freqüència entre la població pediàtrica.[61] Es creu que l'associació entre els dos processos es relacionable amb la proximitat dels corresponents gens dins del cromosoma 17, una circumstància que podria condicionar un fenomen d'al·lelisme.[62] En els nens, no és rar que l'esmentada concurrència es manifesti amb convulsions derivades d'un accident vascular cerebral ràpidament progressiu.[63] En adults, el quadre pot debutar amb una hemorràgia subaracnoidal, de vegades de forma sobtada.[64]

Ara per ara, no hi ha evidència de que la NF1 i el piebaldisme (una malaltia autosòmica dominant que provoca zones de despigmentació cutània -leucodèrmia i leucotriquia- per absència local de melanòcits)[65] tinguin cap relació associativa. Alguns autors opinen que les dues malalties poden coexistir en una mateixa persona.[66]

S'ha demostrat in vivo que els tumors malignes associats a la NF1 depenen de l'activitat del complex proteic TORC1/mTOR.[67] Això fa pensar que determinats inhibidors de les cinases, sols o actuant sinèrgicament amb inhibidors dels bromodominis, podrien ser eines útils per tractar dits tumors.[68] Entre un 8 i un 13% de les persones afectes de NF1 tenen un alt risc de presentar un tumor maligne de la beina nerviosa (en anglès: Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor, o MPNST) al llarg de la seva vida.[69] A banda de tumors d'estructures nervioses associats, les persones amb NF1 tenen un considerable risc de desenvolupar un càncer de mama. La majoria d'aquestes neoplàsies són carcinomes ductals i tenen pitjor pronòstic que els càncers mamaris no associats a la NF1.[70] El gen NF1 es troba a la regió pericentromèrica del braç llarg del cromosoma 17, la qual també inclou el gen BRCA1. S'ha suggerit la possibilitat d'una interacció entre els dos gens, ara per ara no aclarida.[71]

Els tumors estromals gastrointestinals (TEGI) apareixen en un ≥15-20% dels casos de NF1, encara que alguns treballs indiquen una prevalença més alta. La majoria es detecten al final de la quarta dècada de la vida i poden ser multifocals, predominantment a budell prim. Són neoplàsies d'origen mesenquimal, una petita part d'elles -no la totalitat, ja que la resta deriva de mutacions en els gens KIT i PDGFRA- també relacionada amb una mutació del gen NF1.[72] Els TEGIs dins del context d'una NF1 no responen bé al tractament amb imatinib (un inhibidor de la tirosina-cinasa) i acostumen a manifestar-se en forma d'hemorràgies del tracte digestiu que necessiten cirurgia.[73]

Altres processos que es consideren associats a la NF1 i que acostumen a presentar-se en malalts joves són el xantogranuloma juvenil (una forma particular d'histiocitosi sense cèl·lules de Langerhans),[74] el nevus anèmic[75][76] o la leucèmia mielomonocítica juvenil.[77]

Els neurofibromes cutanis estan presents en el >99% dels adults amb NF1 i són els responsables dels principals efectes negatius en la qualitat de vida d'aquests malalts. Cada individu segueix un patró molt particular en la distribució corporal de dits neurofibromes i en el progressiu augment del seu nombre, encara que l'edat i l'embaràs comporten un increment de la quantitat de tumors. En general, però, s'ha observat que en el decurs dels anys els neurofibromes a la pell de l'esquena i de la regió abdominal són els que tenen una major tendència a fer-se més grans i més nombrosos.[78]

Les persones amb NF1 mostren una major sensibilitat a la insulina, nivells més baixos de glicèmia en dejú, visfatina i leptina, així com un nivell d'adiponectina més alt, que les que no sofreixen la malaltia. Aquestes dades podrien explicar l'escassa incidència de diabetis mellitus tipus 2 en els individus que tenen la malaltia.[79]

Alguns especialistes pensen que al papir Ebers es troba una descripció dels tumors propis de la malaltia,[80] dintre del grup de patologies originades en el "metw" (per als egipcis, qualsevol conducte que relacionés un òrgan amb un altre).[81] Escultures hel·lenístiques presenten possibles alteracions compatibles amb els signes cutanis de la NF1, una hipòtesi interessant difícil de comprovar.[82] Els tumors cutanis observats en les efígies de monedes de cinc emperadors consecutius de l'Imperi Part han estat relacionats amb una possible neurofibromatosis hereditària.[83] S'ha detectat la NF1 en mòmies de l'Imperi inca,[84] i en obres del pintor Andrea Mantegna.[85] Pel seu impacte visual, la malaltia ha estat il·lustrada moltes vegades al llarg del temps a fi de mostrar les rareses de la natura.[86] La primera menció del caràcter hereditari del trastorn es deu al britànic Mark Akenside (1768). El metge i naturalista alemany Wilhelm G. Tilesius von Tilenau descrigué l'any 1793 el cas d'un pacient de nom Johann Gottfried Rheinhard -conegut com 'l'home berruga'- amb innumerables tumors cutanis, macrocefàlia, escoliosi i taques marrons a la pell.[87] Alguns especialistes pensen que el conegut personatge literari de Victor Hugo, Quasimodo, podria patir una forma avançada de malaltia de Von Recklinghausen.[88] Avui dia, encara existeix una considerable polèmica sobre si Joseph Merrick patí o no NF1.[89]

NF2[modifica]

El tipus NF2,[90] descrit per primera vegada l'any 1822 per Wishart i també anomenat neurinoma acústic bilateral,[91] afecta una de cada 33.000 a 40.000 persones.[92] Els neurinomes -també coneguts com schwannomes vestibulars- són tumors del nervi acústic. La NF2 es caracteritza per ocasionar greus problemes auditius i d'equilibri, ja que els tumors són sempre bilaterals. Eventualment, també poden causar alteracions visuals.

Des del punt de vista anatomopatològic, són tumors encapsulats i ben circumscrits que sorgeixen dels elements perineurals de les cèl·lules de Schwann. Per regla general, provoquen elongació i distorsió de les fibres nervioses i no una genuïna destrucció de les mateixes. Microscòpicament, s'observen en aquests tumors dos tipus d'arquitectura cel·lular: Antoni A i B. Les regions tipus Antoni A tenen una densa cel·lularitat, amb grups de nuclis allargats disposats de forma compacta que s'alternen amb zones clares desproveïdes de nuclis (cossos de Verocay). Les regions Antoni B són menys cel·lulars i les cèl·lules que contenen estan distribuïdes amb un patró dispers, molt menys atapeït que el de les regions A. La quantitat de regions B en un neurinoma és força variable, i, ocasionalment, poden no existir.[93]

Experiments amb nematodes indiquen que modificacions moleculars induïdes en la proteïna antioncogènica Merlin (Moesin-Ezrin-Radixin-Like Protein), codificada pel gen NF2 i que uneix els filaments d'actina a les glicoproteïnes de la membrana, alteren el comportament de certs neuroblastes (cèl·lules nervioses embrionàries) i podrien ser una de les causes de la formació dels neurinomes.[94] La pèrdua d'audició en la NF2 es produeix per disminució del diàmetre dels forats coclears, fet que comporta un augment de les proteïnes intralaberíntiques, les quals es poden mesurar emprant la ressonància magnètica millorada amb tècnica de recuperació de la inversió atenuada de fluid (en anglès: Fluid attenuated inversion recovery o FLAIR).[95] De vegades, no sempre, dita pèrdua d'audició pot ser millorada amb implants coclears.[96] En alguns casos pot ser possible efectuar simultàniament dits implants i la resecció translaberíntica dels tumors.[97] El tractament conjunt amb bevacizumab i radioteràpia ha donat resultats prometedors, ja que limita significativament els efectes no desitjats de la radiació.[98] Molt ocasionalment, aquesta malaltia pot debutar amb afectació del III parell cranial i miopatia distal.[99] Més freqüenment, es presenta amb meningiomes associats de diferents graus.[100] La major part d'aquests meningiomes associats es desenvolupen a la convexitat i a la falç cerebral; una minoria es presenta a la base del crani, als ventricles laterals o al quart ventricle.[101] Poden ser múltiples (3 o menys habitualment, algunes vegades més de 7), amb una mida mitjana d'uns 14 mm de diàmetre. Alguns presenten canvis psammomatosos (existència d'estructures calcificades rodones intratumorals). Els seguiments a llarg termini de dits tumors meníngics indiquen una mitjana de creixement anyal d'uns 1,5 mm. Si ocasionen problemes neurològics significatius cal la seva resecció quirúrgica. En algunes ocasions, no moltes, els meningiomes reapareixen de novo i es comporten més agressivament que els originals.[102] De forma esporàdica, han estat considerats tumors associats a la NF2 schwannomes no vestibulars i ependimomes.

Intracranialment, els schwannomes vestibulars en la NF2 i els meningiomes que s'associen a la malaltia tenen un índex de creixement similar, que oscil·la entre els 0,30 i els 2,57 cm³ per any. La major part, però, incrementa el seu volum mitjà menys del 10%. Predomina un patró de creixement saltatori, amb fases d'estabilitat -que poden durar molt temps- i episodis d'expansió. Els resultats del tractament antitumoral han de ser avaluats tenint en compte aquesta pauta particular.[103]

La concurrència en un mateix individu de tres tipus diferents de tumors (schwannoma, meningioma i ependimoma) és molt rara, però no excepcional. És coneguda en diversos texts mèdics com a síndrome MISME, (acròstic de Multiple Inherited Schwannomas, Meningiomas and Ependymomas), terme considerat un sinònim de la NF2 per alguns especialistes.[104][105]

En models experimentals, el tractament amb anticossos anti-factor de creixement de l'endoteli vascular (anti-VEGF, en anglès) durant la radioteràpia, redueix els efectes adversos d'aquesta i millora la regeneració dels nervis afectats pels tumors.[106] Un dels fàrmacs d'aquest tipus de tractament antineoplàsic amb anticossos monoclonals, el bevacizumab, millora també el dolor crònic que pateixen els malalts afectes de NF2 més eficaçment que els opiacis.[107] Una acurada identificació proteòmica de determinats al·lels o de les seves mutacions podria definir "dianes" per fàrmacs immunosupresors (com l'Everolimus,[108] emprat en casos de rebuig de trasplants) que retardessin el creixement dels tumors relacionats amb la NF2.[109] En casos molt determinats, una combinació de bevacizumab i un altre immunosupressor anomenat Temsirolimus ha estabilitzat el curs de la malaltia.[110] S'han fet experiments amb substàncies citotòxiques d'origen vegetal (cucurbitacina-D i goiazensolida), per valorar la seva possible utilitat terapèutica en el tractament dels tumors de la NF2.[111] Pel que fa a la pèrdua d'oïda, segons la gravetat del cas i l'estabilitat dels tumors s'indiquen diferents tractaments. Davant de tumors de creixement lent les opcions conservadores són les més oportunes, si el dèficit auditiu és molt gran pot ser convenient cirurgia del tronc encefàlic.[112]

No existeix una especial associació entre la NF2 i altres tumors derivats de mutacions aberrants en el gen NF2. Malgrat la coincidència gènica, es creu que aquest fet s'origina en mutacions "sense sentit" presents en dits tumors i que no es donen en la NF2.[113]

La diferenciació entre aquestes dues formes predominants de la malaltia fou establerta l'any 1987.[114]

La NF2 provoca seriosos i progressius trastorns incapacitants. Un estudi japonès correlaciona la progressió i la gravetat de les discapacitats observades en una amplia cohort de malalts de NF2 amb diversos factors. L'inici precoç dels símptomes, els antecedents familiars de la malaltia i l'afectació bilateral tumoral del parell cranial VIII, per exemple, comporten una progressió més ràpida i problemes invalidants de major importància. D'aquests, per la seva freqüència, destaquen la sordesa, la ceguesa, la parèsia facial, l'hemiparèsia, la disàrtria/disfàgia, la disfunció espinal i l'epilèpsia. La mida dels tumors no té un valor significatiu en aquest aspecte.[115]

NF3[modifica]

Un tercer tipus de neurofibromatosi -menys conegut- és la schwannomatosi.[116][117] També denominada, per alguns especialistes, NF3. Es caracteritza per la presència de múltiples schwannomes (o neurilemomes: tumors benignes de les cèl·lules de Schwann) al cos i l'absència de schwannomes vestibulars bilaterals.[118] El locus causal està situat centromèricament molt a prop del de la NF2, al cromosoma 22q11.2. Sembla que la gènesi de la schwannomatosi implica determinades mutacions en dos o més gens supressors de tumors que inactiven les seves funcions i que la majoria de dites mutacions es produeixen de novo.[119] La mutació més estudiada es localitza al gen SMARCB1, també anomenat gen INI1, BAF47 o hSNF5.[120] Una gran dificultat per estudiar aquestes mutacions i descobrir els mecanismes d'interacció entre elles és aconseguir cultius de línies cel·lulars tumorals viables. Per aquest motiu, a la Universitat Johns Hopkins s'han creat dues línies de cèl·lules immortalitzades schwannomatoses derivades de tumors de dos malalts diferents.[121]

Des del punt de vista clínic, el diagnòstic entre la NF2 i la NF3 és sovint extraordinàriament complicat. Les proves d'imatge gairebé mai són del tot concloents amb les tècniques disponibles a molts centres. Inclús, poques vegades, han estat identificats tumors amb característiques histopatològiques híbrides schwannoma-neurofibroma.[122] És rar que es presentin meningiomes associats.

Són tumors de creixement lent, que es poden desenvolupar fora (pell i teixit subcutani) o dintre de les estructures del sistema nerviós central i del perifèric. La seva simptomatologia depèn de la localització tumoral. La radiculopatia, les parestèsies i/o la debilitat de les extremitats són els seus símptomes més comuns. Malgrat la cirurgia radical i la medicació antiàlgica, el dolor crònic local, difús o multifocal és una seqüela comuna en gairebé totes les persones que pateixen la malaltia.[123] Els schwannomes poden no presentar cap símptoma i ser descoberts de forma incidental en proves d'imatge o autòpsies. Representen un 8% de tots els tumors intracranials, un 85% dels tumors del'angle ponto-cerebel·lós i un 29% dels tumors de les arrels dels nervis espinals. Aproximadament, un 25% de tots els casos es presenten a cap i coll. D'aquests, els situats a la base de la llengua generen una especial preocupació pel risc d'obstrucció de la via aèria que comporten.[124] Els schwannomes espinals tenen una incidència de 0.3–0.4 casos per 100,000 persones/any. La major part d'ells s'origina en nervis sensorials i un 75% es veu a les arrels dorsals sensorials. Un ~90% són tumors solitaris i esporàdics, quasi un 4% es desenvolupa en el context d'una NF2 i un 5% són tumors múltiples però sense associació amb la NF2.[125] S'han publicat casos de schwannomatosis amb múltiples tumoracions dintre del canal espinal i una discreta simptomatologia, tributàries de tractament quirúrgic.[126] La variant plexiforme del schwannoma s'ha descrit a mucosa bucal, paladar i llavis, que són localitzacions molt poc freqüents en aquest tipus de tumor.[127]

Algun cas excepcional de schwannoma de grans dimensions a la porció cervical del nervi vague ha estat intervingut sense lesionar el nervi.[128] S'ha descrit la presència de schwannomes múltiples a la cauda equina de la medul·la espinal lumbar en malalts sense cap criteri de NF1 o de NF2 concomitant.[129][130]

Els schwannomes gastrointestinals són inusuals i deriven del plexe d'Auerbach, localitzat a la capa muscular del tracte. Representen un 0,2% de tots els tumors gàstrics i el 4% de les neoplàsies benignes de l'estòmac. Sovint es detecten de forma casual al practicar una endoscòpia digestiva i veure una massa submucosa.[131] Creixen lentament i gairebé sempre són asimptomàtics. Cal diferenciar-los d'altres tumors gastrointestinals, com ara els estromals o els leiomiomes.[132] Si la seva mida és >3 cm requereixen cirurgia, ja que tenen un alt risc de perforació. Per regla general, el pronòstic és excel·lent i la taxa de recurrència molt baixa.[133]

NF4, 5, 6, 7, i 8[modifica]

Segons la classificació clàssica de Riccardi del 1982, ja esmentada abans i revisada l'any 1989, els trets genètics i clínics propis d'aquestes variants serien:

+ Variant NF4: Neurofibromes, neoplàsies al SNC, presència atípica de les taques "cafè amb llet", nòduls de Lisch habitualment absents. Patró hereditari autosòmic dominant o heterogeni.[134]

+ Variant NF5 (segmentària): Neurofibromes només presents a un segment determinat del cos, no hereditaris, amb les taques "cafè amb llet" familiars o sense.[135] Es creu que és una variant infradiagnosticada, ja que els neurofibromes aïllats i sense presència de taques cutànies evidents són interpretats sovint com un problema estètic solament.[136] La seva causa és una microdeleció en el gen NF1.[137] Els pacients amb NF5 tenen una incidència significativa de processos cancerosos associats, d'estirp derivada de la cresta neural, en especial tumors de la beina nerviosa perifèrica i melanomes.[138] Pot afectar la cara exclusivament[139] i algunes vegades s'acompanya d'un excés congènit de plecs cutanis.[140] S'ha descrit algun cas de neurofibromatosi segmentària unilateral a mucosa oral, llengua, orella externa, galta i coll.[141]

+ Variant NF6: Taques "cafè amb llet" familiars sense patró hereditari conegut.[142]

+ Variant NF7 (d'inici tardà): Presentació a partir de la tercera dècada de la vida, neurofibromes i poques taques "cafè amb llet", les quals sorgeixen amb aparença d'efèlides a engonals i aixelles. Patró hereditari desconegut. Cal un estudi genètic per diferenciar-la de la NF2.[143]

+ Variant NF8 (sense especificació): Amb signes diversos no corresponents a les variants anteriors i sense patrons hereditaris coneguts.

Darreres investigacions[modifica]

El març de 2013 es va crear a Barcelona, com innovació assistencial, el primer grup interdisciplinari per a l'estudi de la neurofibromatosi tipus 2, el primer de l'estat espanyol.[144] El 2015, el grup de recerca de les neurofibromatosis de l’Institut Català d’Oncologia (ICO), l’Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) i l’Institut de Medicina Predictiva i Personalitzada del Càncer (IMPPC) ha desenvolupat nous models en ratolins per a l’estudi del principal tumor maligne associat a la neurofibromatosi del tipus 1.[2] En concret, pel neurofibrosarcoma (també conegut com neurosarcoma, o -en anglès- Malignant peripheral nerve sheath tumor: MPNST).[145] És un tumor agressiu i de pronòstic dolent, originat a la beina del nervi.[146] Segons les anàlisis estadístiques, un 11,7% de les persones afectes de NF1 presenten un MPNST en algun moment de la seva vida. Ocasionalment, aquestes neoplàsies han estat descrites en pacients amb NF2 sotmesos a irradiació i també poden aparèixer en malalties relacionades amb alteracions en el gen TP53.[147] Els MPNSTs presenten una mala resposta a la quimioteràpia convencional,[148] si bé sembla que combinacions d'inhibidors d'algunes cinases podrien afavorir la regressió de dits tumors.[149] Els resultats in vitro del tractament dels MPNSTs associats a la NF1 milloren si dits inhibidors s'utilizen conjuntament amb tretinoïna (un metabòlit àcid natural del retinol).[150]

Segons un equip d'investigadors holandesos, més de la meitat dels nens amb NF1 presenta greus problemes motors i es creu que aquest fet no manté cap relació amb l'edat o el cocient d'intel·ligència; per contra, s'associa amb la presència de trastorns autistes o de dèficit d'atenció/hiperactivitat.[151] Seguint aquesta línia de recerca, es desenvolupen assajos clínics en nens autistes afectes de NF1 per avaluar els efectes de les estatines sobre els seus problemes de conducta o de cognició, ja que en models experimentals aquests fàrmacs han demostrat ser beneficiosos.[152]

En nens afectes de NF1 es poden presentar gliomes al tronc de l'encèfal, coexistents o no amb gliomes de vies òptiques. Més de la meitat d'ells (54%) no manifesten símptomes i acostumen a ser diagnosticats als ~7 anys. En aquests casos, el comportament agressiu del tumor és menor i el prónostic vital és millor que el que té un tumor infantil del mateix tipus desenvolupat de forma esporàdica.[153]

Els nens i adolescents amb NF1 tenen un risc 20 vegades superior al de la població general de desenvolupar un rabdomiosarcoma (un tumor maligne del múscul estriat). Aquests tumors poden aparèixer a qualsevol lloc, però una amplia revisió de casos va demostrar que la pròstata i la bufeta urinària són els òrgans d'origen predominants.[154] La concurrència de NF1 i mieloma múltiple és poc freqüent, Alguns especialistes, però, creuen en la possible existència d'un vincle indirecte entre les dues patologies. Fonamenten aquesta hipòtesi en el fet que la haploinsuficiència del gen NF1 podria modificar la via de transducció de senyal RAS/MAPK, induint així la fosforilació terminal de la cinasa ERK.[155]

Tractament[modifica]

No hi ha, ara per ara, un tractament específic per les neurofibromatosis. Si els neurofibromes són grans, provoquen dolor, afecten estructures anatòmiques importants o presenten un creixement molt ràpid, es practica la seva resecció quirúrgica. Per exemple, els neurofibromes cardíacs es poden transformar en MPNSTs de considerables dimensions que afectin la funcionalitat d'estructures vasculars i/o valvulars vitals, fent necessària la cirurgia urgent i -en cas de recidiva de la neoplàsia- la reintervenció de la zona afectada.[156] En malalts de NF1 amb greus deformacions de la cara, s'han realitzat trasplantaments facials, inclús emprant teixits cultivats.[157] En el cas dels neurinomes acústics de la NF2, la radioteràpia pot ser una bona opció.[158] La radiocirurgia estereotàctica, com tècnica poc invasiva, presenta bons resultats davant alguns schwannomes.[159] Es treballa en la recerca de possibles teràpies oncogenòmiques,[160] fonamentades en la neuropatologia experimental.[161] Estudis in vitro indiquen que una combinació de substàncies quimioteràpiques cinasa-inhibidores i tècniques fototermals amb nanopartícules com agents, podria ser útil en el tractament dels MPNSTs.[162]

La doxorrubicina (un antibiòtic-antineoplàstic de la família de les antraciclines) emprat ja per tractar els MPNSTs, te efecte sobre totes les línies cel·lulars de les neurofibromatosis, però ocasiona importants efectes secundaris. L'imatinib (un inhibidor de cinases útil en la teràpia contra la LMC), no és eficaç per se i no es considera recomanable. La ifosfamida (un agent alquilant), segons alguns assajos clínics, tampoc. Molts inhibidors que són actius en els MPNSTs associats a la NF1 no tenen quasi activitat sobre els MPNSTs esporàdics o les línies cel·lulars dels NF2.[163]

El bevacizumab redueix la taxa de creixement dels schwannomes/neurinomes vestibulars en nens i adolescents afectes de NF2 i millora, fins a un cert punt, les seves capacitats auditives a mitjà termini.[164] El mateix fàrmac sembla ser una bona opció per tractar el dolor refractari que pateixen alguns malalts de NF2 i limitar l'ús d'opiacis, sobretot en el grup infantil.[165] Els assajos clínics amb lapatinib (un inhibidor de la tirosina-cinasa emprat en el tractament del càncer de mama avançat) realitzats en malalts de NF2 han estat prometedors, ja que s'ha observat una reducció volumètrica dels tumors i un augment de la resposta auditiva.[166]

Estudis experimentals sobre cèl·lules immortalitzades de schwannomes humans implantades en nervis de murins indiquen que la injecció intratumoral de l'enzim caspasa-1 vectorialitzat per estructures adenovirals específiques, aconsegueix la regressió del tumor al provocar una forma selectiva d'apoptosi.[167]

Bibliografia[modifica]

Referències[modifica]

  1. «Neurofibromatosi». L'Enciclopèdia.cat. Barcelona: Grup Enciclopèdia Catalana.
  2. 2,0 2,1 «Es crea un nou model en ratolins per a l’estudi de la neurofibromatosi». Institut Català d'Oncologia, 16-04-2015. [Consulta: 18 desembre 2015].
  3. Per a una fitxa descriptiva vegeu: «Neurofibromatosi I» (pdf). Servei de dermatologia de l'Hospital del Mar, s.d. [Consulta: 18 desembre 2015].
  4. Ledbetter, D.H; Rich, DC; et al «Precise localització of NF1 to 17q11.2 by balanced translocation» (en anglès). American Journal of Human Genetics, 44, 1989, pàg. 20.
  5. Seizinger, B.R; Gusella, J.F. «Loss of gens on chromosome 22 in tumorigenesis of human acoustic neuroma» (en anglès). Nature, 322, 1986, pàg. 644.
  6. Sobjanek, M; Dobosz-Kawałko, M; Michajłowski, I; et al «Segmental neurofibromatosis» (en anglès). Postepy Dermatol Alergol, 2014 Dec; 31 (6), pp. 410-412. DOI: 10.5114/pdia.2014.40942. PMC: 4293382. PMID: 25610358 [Consulta: 3 octubre 2016].
  7. Ma, DL; Hu, J «Images in clinical medicine: Segmental neurofibromatosis» (en anglès). N Engl J Med, 2015 Mar 5; 372 (10), pp: 963. DOI: 10.1056/NEJMicm1403193. PMID: 25738672 [Consulta: 20 gener 2017].
  8. Madson, JG «Multiple or familial café-au-lait spots is neurofibromatosis type 6: clarification of a diagnosis» (en anglès). Dermatol Online J, 2012 May 15; 18 (5), pp. 4. PMID: 22630574 [Consulta: 25 setembre 2016].
  9. Antônio, JR; Goloni-Bertollo, EM; Trídico, LA «Neurofibromatosis: chronological history and current issues» (en anglès). An Bras Dermatol, 2013 May-Jun; 88 (3), pp. 329-343. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20132125. PMC: 3754363. PMID: 23793209 [Consulta: 3 octubre 2016].
  10. Yildirim, M; Candir, O; Kesici, D; et al «Late-onset neurofibromatosis (NF-7): A case report» (en anglès). Gazi Medical Journal, 2004 Jul; 15, pp: 107-110. ISSN: 1300056X [Consulta: 26 gener 2017].
  11. Oliva, Rafael; Oriola, Josep; Ballesta, Francisca; Clària, Joan; Mengual, Lourdes. «Cap. 17.6: Neurofibromatosi». A: Genètica mèdica.. Barcelona: Edicions Universitat Barcelona, 2ª ed, 2013, p. 212 ss. ISBN 9788447536887. 
  12. Carey, JC; Baty, BJ; Johnson, JP; Morrison, T; et al «The genetic aspects of neurofibromatosis» (en anglès). Ann N Y Acad Sci, 1986; 486, pp: 45-56. DOI: 10.1111/j.1749-6632.1986.tb48061.x. PMID: 3105404 [Consulta: 13 abril 2017].
  13. Riccardi, VM; Carey, JC «Von Recklinghausen neurofibromatosis and genetic linkage studies: clinical considerations» (en anglès). J Med Genet, 1987 Sep; 24 (9), pp: 521-522. PMC: 1050254. PMID: 3118027 [Consulta: 13 abril 2017].
  14. «Neurofibromatosis type 1» (en anglès). Genetics Home Reference. National Institutes of Health. National Library of Medicine, 2016, 20 Sep. [Consulta: 24 setembre 2016].
  15. Sabbagh, A; Pasmant, E; Laurendeau, I; Parfait, B; et al «Unravelling the genetic basis of variable clinical expression in neurofibromatosis 1» (en anglès). Hum Mol Genet, 2009 Aug 1; 18 (15), pp. 2768-2778. DOI: 10.1093/hmg/ddp212. PMC: 2722187. PMID: 19417008 [Consulta: 5 octubre 2016].
  16. Pascual Castroviejo, I «Epidemiología: Prevalencia» (en castellà). A: Neurofibromatosis, Cap. 1. Escuela Libre Editorial, Fundación ONCE, 2001; Maig, pp: 17-19 ISBN 84-88816-73-1 [Consulta: 19 febrer 2018].
  17. «Legius syndrome» (en anglès). Genetics Home Reference. National Institutes of Health. National Library of Medicine, 2016, 20 Sep. [Consulta: 24 setembre 2016].
  18. Legius, E; Schrander-Stumpel, C; Schollen, E; Pulles-Heintzberger, C; et al «PTPN11 mutations in LEOPARD syndrome» (en anglès). J Med Genet, 2002 Aug; 39 (8), pp. 571-574. PMC: 1735195. PMID: 12161596 [Consulta: 4 octubre 2016].
  19. World Health Organization. Hereditary Diseases Programme. Report of a Joint WHO/NNFF Meeting on the Possibilities for the Prevention and Control of Neurofibromatosis, Jacksonville, Florida, USA, 27-28 January 1991 (en anglès). Geneva, Switzerland: National Neurofibromatosis Foundation (U.S.), 2016 Jan, pàgs. 20 [Consulta: 25 setembre 2016]. 
  20. Pasmant, E; Vidaud, D «Neurofibromatosis Type 1 Molecular Diagnosis: The RNA Point of View» (en anglès). EBioMedicine, 2016 May; 7, pp. 21–22. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.04.036. PMC: 4909605. PMID: 27322453 [Consulta: 3 octubre 2016].
  21. Iacovino, JR «Von Recklinghausen's Neurofibromatosis: a Clinical/Pathologic review with special emphasis on mortality based on a 39-year Retrospective Survival Study» (en anglès). Journal of Insurance Medicine, 1996; 27 (4), pp: 354-361 [Consulta: 12 abril 2017].
  22. García Martínez, FJ «Estudio Clínico Ecográfico de la Neurofibromatosis tipo 1 en la Edad Pediátrica -Tesi doctoral-» (en castellà). Facultat de Medicina. UAM, 2017; Mar, pàgs: 206 [Consulta: 17 febrer 2018].
  23. Lubs, ML; Bauer, MS; Formas, ME; Djokic, B «Lisch nodules in neurofibromatosis type 1» (en anglès). NEJM, 1991 May 2; 324 (18), pp. 1264-1266. DOI: 10.1056/NEJM199105023241807. PMID: 1901624 [Consulta: 6 octubre 2016].
  24. Richetta A, Giustini S, Recupero SM, Pezza M, et al «Lisch nodules of the iris in neurofibromatosis type 1» (en anglès). J Eur Acad Dermatol Venereol, 2004 Maig; 18 (3), pp: 342-344. DOI: 10.1111/j.1468-3083.2004.00915.x. ISSN: 0926-9959. PMID: 15096151 [Consulta: 22 maig 2018].
  25. Boley S, Sloan JL, Pemov A, Stewart DR «A quantitative assessment of the burden and distribution of Lisch nodules in adults with neurofibromatosis type 1» (en anglès). Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009 Nov; 50 (11), pp: 5035-5043. DOI: 10.1167/iovs.09-3650. PMC: 2883270. PMID: 19516012 [Consulta: 22 maig 2018].
  26. Asensio-Sánchez, VM; Torreblanca-Agüera, B; Miñambres-Villar, MA «Tortuosidad retiniana vascular en neurofibromatosis tipo 1» (en castellà). Arch Soc Esp Oftalmol, 2005 Oct; 80 (10), pp: 607-609. DOI: 10.4321/S0365-66912005001000009 [Consulta: 1 maig 2017].
  27. Abdolrahimzadeh, B; Piraino, DC; Albanese, G; Cruciani, F; Rahimi, S «Neurofibromatosis: an update of ophthalmic characteristics and applications of optical coherence tomography» (en anglès). Clin Ophthalmol, 2016 May 13; 10, pp: 851-860. DOI: 10.2147/OPTH.S102830. PMC: 4874640. PMID: 27257370 [Consulta: 15 desembre 2016].
  28. Kaste, SC; Pivnick, EK «Bony orbital morphology in neurofibromatosis type 1 (NF1)» (en anglès). J Med Genet, 1998 Ag; 35 (8), pp: 628–631. PMC: 1051385. PMID: 9719366 [Consulta: 25 gener 2017].
  29. Szudek, J; Birch, P; Friedman, JM «Growth in North American white children with neurofibromatosis 1 (NF1)» (en anglès). J Med Genet, 2000 Des; 37 (12), pp: 933-938. DOI: 10.1136/jmg.37.12.933. PMC: 1734506. PMID: 11106357 [Consulta: 25 gener 2017].
  30. Montes Moreno, S; Segovia Blázquez, B; Murillo Lázaro, C; Ballestín Carcavilla. C; García Muñoz, H «Pseudoartrosis infantil de la tibia asociada a neurofibromatosis tipo 1. Presentación de un caso y revisión de la literatura» (en castellà). 7º Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica, 2005, Oct, pàgs: 18 [Consulta: 26 gener 2017].
  31. Balda VP, Krishna SR, Kadali S «A rare case of neurofibromatosis type 1» (en anglès). J NTR Univ Health Sci, 2016 Oct, 5 (3), pp: 222-225. DOI: 10.4103/2277-8632.191849. ISSN: 2277-8632 [Consulta: 25 juny 2017].
  32. Calvo Tebar, G «Escoliosis asociada a neurofibromatosis tipo 1 -Treball de Grau-» (en castellà). EUEF. Universitat de La Laguna, 2015; Jun, pàgs: 45 [Consulta: 15 febrer 2018].
  33. Swetz KM, Spinner RJ «Large Intrathoracic Meningocele Associated With Neurofibromatosis Type 1» (en anglès). Mayo Clin Proc, 2009 Set; 84 (9), pp: 769. DOI: 10.1016/S0025-6196(11)60484-9. PMC: 2735424. PMID: 19720772 [Consulta: 19 febrer 2018].
  34. Karwacki, MW; Wozniak, W «The Skeleton Abnormalities in Patients with Neurofibromatosis Type 1: Important Consequences of Abnormal Gene Function» (en anglès). A: Osteoporosis, Chap. 17 (Dionyssiotis, Y; Editor). InTech, 2012; Feb 24, pàgs: 21 ISBN 978-953-51-0026-3. DOI: 10.5772/31363 [Consulta: 15 febrer 2018].
  35. Pascual Castroviejo, I; Pascual Pascual, SI; Velázquez-Fragua, R; Viaño, J; et al «Neurofibromatosis tipo 1 y gliomas de vías ópticas: una serie de 80 pacientes» (en castellà). Revista de neurología, 2008 Ma; 46 (9), pp: 530-536. ISSN: 0210-0010 [Consulta: 26 gener 2017].
  36. Costa, S; Tojal, R; Valverde, A «Neurofibromatosis - Diagnostic Assessment» (en anglès). A: Neurodegeneration, Chap. 11 (Martins, LM; Loh, SHY. Editors). InTech, 2012 Abr 11, pàgs: 23 ISBN 978-953-51-0502-2. DOI: 10.5772/28503 [Consulta: 3 març 2018].
  37. Boulanger JM, Larbrisseau A «Neurofibromatosis type 1 in a pediatric population: Ste-Justine's experience» (en anglès). Can J Neurol Sci, 2005 Maig; 32 (2), pp: 225-231. ISSN: 0317-1671. PMID: 16018159 [Consulta: 17 febrer 2018].
  38. Bouchentouf, R «A rare aetiology of lung cystic lesions: Neurofibromatosis type 1» (en francès). Tunis Med, 2016 Ma; 94 (5), pp: 412-413. PMID: 27801495 [Consulta: 12 març 2017].
  39. Poble PB, Dalphin JC, Degano B «Severe dyspnea in a patient with neurofibromatosis type 1» (en anglès). Respir Med Case Rep, 2017 Jun 17; 22, pp: 74-76. DOI: 10.1016/j.rmcr.2017.06.008. PMC: 5491756. PMID: 28702341 [Consulta: 23 juliol 2017].
  40. Küçük M, Öncel CR, Uçar M, Yıldırım AB «Type 1 neurofibromatosis complicated by pulmonary arterial hypertension: A case report» (en anglès). Turk Kardiyol Dern Ars, 2017 Jul; 45 (5), pp: 458-461. DOI: 10.5543/tkda.2016.36897. PMID: 28694401 [Consulta: 23 juliol 2017].
  41. Leppävirta J, Kallionpää RA, Uusitalo E, Vahlberg T, et al «Congenital anomalies in neurofibromatosis 1: a retrospective register-based total population study» (en anglès). Orphanet J Rare Dis, 2018 Gen 15; 13 (1), pp: 5. DOI: 10.1186/s13023-017-0756-4. PMC: 5769274. PMID: 29335026 [Consulta: 27 gener 2018].
  42. Fdil S, Bouchikhi S, Bourkadi JE «Hémothorax spontané: complication rare de la neurofibromatose type 1» (en francès). Pan Afr Med J, 2017 Sep 27; 28, pp: 85. DOI: 10.11604/pamj.2017.28.85.13820. PMC: 5724956. PMID: 29255555 [Consulta: 4 març 2018].
  43. Ejerskov C, Krogh K, Ostergaard JR, Fassov JL, Haagerup A «Constipation in adults with neurofibromatosis type 1» (en anglès). Orphanet J Rare Dis, 2017 Ag 16; 12 (1), pp: 139. DOI: 10.1186/s13023-017-0691-4. PMC: 5559807. PMID: 28814319 [Consulta: 8 octubre 2017].
  44. Maharjan S, Li X, Cui J, Liu Y, Lu L «Lady with wings: a case report of giant neurofibromatosis type I» (en anglès). Medicine (Baltimore), 2017 Jul; 96 (29), pp: e7523. DOI: 10.1097/MD.0000000000007523. PMID: 28723766 [Consulta: 23 juliol 2017].
  45. Munakomi, S «Giant scalp plexiform neurofibroma associated with NF-1» (en anglès). Oxf Med Case Reports, 2017 Set 4; 2017 (9), pp: omx050. DOI: 10.1093/omcr/omx050. PMC: 5597909. PMID: 28928977 [Consulta: 8 setembre 2017].
  46. Dadlani R, Sadanand V, Ghosal N, Hegde AS «Congenital giant plexiform neurofibroma with occipital calvarial dysplasia in association with meningoencephalocele in neurofibromatosis Type 1 and segmental neurofibromatosis: report of 2 cases» (en anglès). J Neurosurg Pediatr, 2013 Nov; 12 (5), pp: 458-464. DOI: 10.3171/2013.8.PEDS12624. ISSN: 1933-0707. PMID: 24032991 [Consulta: 8 setembre 2017].
  47. Kumar S, Chaurasia P, Singh D, Batra VV, Aher R «Solitary giant diffuse neurofibroma of the scalp with calvarial defect» (en anglès). Asian J Neurosurg, 2017 Abr-Jun; 12(2), pp: 263-265. DOI: 10.4103/1793-5482.144199. PMC: 5409383. PMID: 28484547 [Consulta: 8 setembre 2017].
  48. Choudhary SV, Dhope AA, Singh R, Tidke P «Plexiform Neurofibroma Overlying Giant Café-au-lait Macule» (en anglès). Indian Dermatol Online J, 2017 Mar-Abr; 8 (2), pp: 159-160. DOI: 10.4103/2229-5178.202270. PMC: 5372449. PMID: 28405569 [Consulta: 8 setembre 2017].
  49. Bray DP, Chan AK, Chin CT, Jacques L «Large Cervical Vagus Nerve Tumor in a Patient with Neurofibromatosis Type 1 Treated with Gross Total Resection: Case Report and Review of the Literature» (en anglès). J Brachial Plex Peripher Nerve Inj, 2016 Nov 16; 11 (1), pp: e48-e54. DOI: 10.1055/s-0036-1594010. PMC: 5152703. PMID: 28077961 [Consulta: 10 abril 2018].
  50. Liu B1 Zhang Y2 Zhang L3, Zhang F, et al «A rare case of bilateral cervical vagal neurofibromas: role of high-resolution ultrasound» (en anglès). BMC Neurol, 2017 Feb 6; 17 (1), pp: 26. DOI: 10.1186/s12883-017-0806-5. PMC: 5294879. PMID: 28166752 [Consulta: 10 abril 2018].
  51. Itawi SA, Buehler M, Mrak RE3, Mansour TR, et al «A Unique Case of Carotid Splaying by a Cervical Vagal Neurofibroma and the Role of Neuroradiology in Surgical Management» (en anglès). Cureus, 2017 Set 7; 9 (9), pp: e1658. DOI: 10.7759/cureus.1658. PMC: 5675600. PMID: 29147633 [Consulta: 10 abril 2018].
  52. Poyhonen, M; Leisti, EL; Kytölä, S; Leisti, J «Hereditary spinal neurofibromatosis: a rare form of NF1?» (en anglès). J Med Genet, 1997 Mar; 34 (3), pp: 184-187. PMC: 1050889. PMID: 9132486 [Consulta: 31 desembre 2016].
  53. Kaufmann, D; Müller, R; Bartelt, B; Wolf, M; et al «Spinal neurofibromatosis without café-au-lait macules in two families with null mutations of the NF1 gene» (en anglès). Am J Hum Genet, 2001 Des; 69 (6), pp: 1395-1400. DOI: 10.1086/324648. PMC: 1235551. PMID: 11704931 [Consulta: 31 desembre 2016].
  54. Hernández Del Castillo, L; Martínez Bermejo, A; Portellano Pérez, JA; Tirado Requero, P; et al «Rendimiento neuropsicológico en la neurofibromatosis tipo 1» (en castellà). An Pediatr (Barc), 2016 Sep 14, pii: S1695-4033(16)30231-4. DOI: 10.1016/j.anpedi.2016.07.006. PMID: 27639957 [Consulta: 13 octubre 2016].
  55. Garcia-Penas, JJ «Trastornos de aprendizaje en la neurofibromatosis tipo 1» (en castellà). Rev Neurol, 2017 Feb 24; 64 (s01), pp: S59-S63. PMID: 28256688 [Consulta: 12 març 2017].
  56. Bearden, CE; Hellemann, GS; Rosser, T; Montojo, C; et al «A randomized placebo-controlled lovastatin trial for neurobehavioral function in neurofibromatosis I» (en anglès). Ann Clin Transl Neurol, 2016 Feb 22; 3 (4), pàg. 266-279. DOI: 10.1002/acn3.288. PMC: 4818747. PMID: 27081657 [Consulta: 15 desembre 2016].
  57. Gavilán Agustí, B «Perfiles cognitivos en la neurofibromatosis tipo 1 -Tesi doctoral-» (en castellà). Facultat de Psicologia. UCM, 2013; Feb, pàgs: 183 [Consulta: 1 juny 2018].
  58. Ibrahim AFA, Montojo CA, Haut KM, Karlsgodt KH, et al «Spatial working memory in neurofibromatosis 1: Altered neural activity and functional connectivity» (en anglès). Neuroimage Clin, 2017 Jun 27; 15, pp: 801–811. DOI: 10.1016/j.nicl.2017.06.032. PMC: 5501884. PMID: 28725547 [Consulta: 18 agost 2017].
  59. Rietman AB, van Helden H, Both PH, Taal W, et al «Worries and needs of adults and parents of adults with neurofibromatosis type 1» (en anglès). Am J Med Genet A, 2018 Maig; 176 (5), pp: 1150-1160. DOI: 10.1002/ajmg.a.38680. PMC: 5947156. PMID: 29681082 [Consulta: 1 juny 2018].
  60. Mayl J, Patel H, Chandra T «Moyamoya Syndrome in a Child with Neurofibromatosis Type 1: Magnetic Resonance Imaging as a Tool for Clinical Decision Making» (en anglès). Cureus, 2017 Maig 9; 9 (5), pp: e1233. DOI: 10.7759/cureus.1233. PMC: 5468056. PMID: 28620564 [Consulta: 2 juliol 2017].
  61. Darrigo Júnior LG, Valera ET, Machado Ade A, Santos AC, et al «Moyamoya syndrome associated with neurofibromatosis type I in a pediatric patient» (en anglès). Sao Paulo Med J, 2011 Mar; 129 (2), pp: 110-112. DOI: 10.1590/S1516-31802011000200010. PMID: 21603789 [Consulta: 28 gener 2018].
  62. Vargiami E, Sapountzi E, Samakovitis D, Batzios S, et al «Moyamoya syndrome and neurofibromatosis type 1» (en anglès). Ital J Pediatr, 2014 Jun 21; 40, pp: 59. DOI: 10.1186/1824-7288-40-59. PMC: 4104827. PMID: 24952383 [Consulta: 23 juliol 2017].
  63. Serafini NB, Serafini CB, Vinhas AS, Godinho MB «Moyamoya syndrome associated with neurofibromatosis type 1 in a pediatric patient» (en anglès). An Bras Dermatol, 2017 Nov-Des; 92 (6), pp: 870-873. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20176829. PMC: 5786411. PMID: 29364453 [Consulta: 12 febrer 2018].
  64. Jiménez Caballero, PE «Síndrome de Moyamoya de aparición en la edad adulta en una paciente con neurofibromatosis tipo 1» (en castellà). Neurologia, 2016 Mar; 31 (2), pp: 139-141. DOI: 10.1016/j.nrl.2014.03.006. ISSN: 0213-4853. PMID: 24801636 [Consulta: 23 juliol 2017].
  65. Bocchini, CA «Piebaldism» (en anglès). OMIM. Entry 172800, 2012; Jul 16, pp: 6 [Consulta: 8 octubre 2017].
  66. Duarte A, Mota A, Baudrier T, Morais P, et al «Piebaldism and neurofibromatosis: state of knowledge» (en anglès). Dermatol Online J, 2013 Gen 15; 19 (1), pp: 17. ISSN: 1087-2108. PMID: 23374959 [Consulta: 8 octubre 2017].
  67. Johannessen, CM; Johnson, BW; Williams, SM; Chan, AW; et al «TORC1 is essential for NF1-associated malignancies» (en anglès). Curr Biol, 2008 Jan 8; 18 (1), pp. 56-62. DOI: 10.1016/j.cub.2007.11.066. PMID: 18164202 [Consulta: 18 octubre 2016].
  68. Varin, J; Poulain, L; Hivelin, M; Nusbaum, P; et al «Dual mTORC1/2 inhibition induces anti-proliferative effect in NF1-associated plexiform neurofibroma and malignant peripheral nerve sheath tumor cells» (en anglès). Oncotarget, 2016 Jun 14; 7 (24), pp: 35753-35767. DOI: 10.18632/oncotarget.7099. PMC: 5094959. PMID: 26840085 [Consulta: 8 febrer 2017].
  69. Evans, DG; Baser, ME; McGaughran, J; Sharif, S; et al «Malignant peripheral nerve sheath tumours in neurofibromatosis 1» (en anglès). J Med Genet, 2002 Maig; 39 (5), pp. 311-314. PMC: 1735122. PMID: 12011145 [Consulta: 8 setembre 2015].
  70. Uusitalo E, Kallionpää RA, Kurki S, Rantanen M, et al «Breast cancer in neurofibromatosis type 1: overrepresentation of unfavourable prognostic factors» (en anglès). Br J Cancer, 2017 Gen 17; 116 (2), pp: 211-217. DOI: 10.1038/bjc.2016.403. PMC: 5243991. PMID: 27931045 [Consulta: 12 maig 2017].
  71. Seo, YN; Park, YM «Association between Neurofibromatosis Type 1 and Breast Cancer: A Report of Two Cases with a Review of the Literature» (en anglès). Case Rep Med, 2015; 2015, pp: 456205. DOI: 10.1155/2015/456205. PMC: 4641927. PMID: 26604930 [Consulta: 24 abril 2017].
  72. Valencia E, Saif MW «Neurofibromatosis type 1 and GIST: is there a correlation?» (en anglès). Anticancer Res, 2014 Oct; 34 (10), pp: 5609-5612. ISSN: 1791-7530. PMID: 25275063 [Consulta: 10 març 2018].
  73. Hurley RH, McCormick M, Elhassan M, Nicholson G «Gastrointestinal stromal tumour as a rare association with neurofibromatosis type 1» (en anglès). J Surg Case Rep, 2018 Feb 21; 2018 (2), pp: rjy017. DOI: 10.1093/jscr/rjy017. PMC: 5822698. PMID: 29492250 [Consulta: 10 març 2018].
  74. Vega, J; Torrelo, A; Mediero, IG; Zambrano, A «Xantogranuloma juvenil múltiple y neurofibromatosis tipo I. Presentación de dos casos y revisión de la literatura» (en castellà). Actas Dermosifiliogr, 2001 Maig; 92 (5), pp: 211-214. ISSN: 0001-7310 [Consulta: 8 octubre 2017].
  75. Gutiérrez Perandones, MT; del Boz González, J «Implicación diagnóstica del nevus anémico en la neurofibromatosis» (en castellà). Acta Pediatr Esp, 2015; 73 (11), pp: e333-e336. ISSN: 0001-6640 [Consulta: 8 octubre 2017].
  76. Ferrari F, Masurel A, Olivier-Faivre L, Vabres P «Juvenile Xanthogranuloma and Nevus Anemicus in the Diagnosis of Neurofibromatosis Type 1» (en anglès). JAMA Dermatol, 2014 Gen; 150 (1), pp: 42-46. DOI: 10.1001/jamadermatol.2013.6434. PMID: 24258576 [Consulta: 8 octubre 2017].
  77. Laycock-van Spyk S, Thomas N, Cooper DN, Upadhyaya M «Neurofibromatosis type 1-associated tumours: their somatic mutational spectrum and pathogenesis» (en anglès). Hum Genomics, 2011 Oct; 5 (6), pp: 623-690. ISSN: 1479-7364. PMC: 3525246. PMID: 22155606 [Consulta: 8 octubre 2017].
  78. Cannon A, Chen MJ, Li P, Boyd KP, et al «Cutaneous neurofibromas in Neurofibromatosis type I: a quantitative natural history study» (en anglès). Orphanet J Rare Dis, 2018 Feb 7; 13 (1), pp: 31. DOI: 10.1186/s13023-018-0772-z. ISSN: 1750-1172. PMID: 29415745 [Consulta: 12 febrer 2018].
  79. Martins AS, Jansen AK, Rodrigues LOC, Matos CM, et al «Increased insulin sensitivity in individuals with neurofibromatosis type 1» (en anglès). Arch Endocrinol Metab, 2018 Feb; 62 (1), pp: 41-46. DOI: 10.20945/2359-3997000000007. ISSN: 2359-4292. PMID: 29694637 [Consulta: 9 maig 2018].
  80. Pérez-Pelegay, J «Apuntes sobre la historia de la neurofibromatosis tipo I (enfermedad de Von Recklinghausen)» (en castella). Piel, 2006 Gen; 21(1), pp: 4-8. DOI: 10.1016/S0213-9251(06)72417-0 [Consulta: 1 maig 2017].
  81. Corbella, J «La Medicina Egipcia» (en castella). Amigos de la Egiptología, 2017; Gen 6 (rev), pàgs: 4 [Consulta: 1 maig 2017].
  82. Ragge, NK; Munier, FL «Ancient neurofibromatosis» (en anglès). Nature, 1994 Ab 28; 368 (6474), pp: 815. DOI: 10.1038/368815a0. PMID: 8159238 [Consulta: 12 abril 2017].
  83. Pestle, WJ; Colvard, M «A Disease Without History? Evidence for the Antiquity of Head and Neck Cancers. A: Head & Neck Cancer: Current Perspectives, Advances, and Challenges, Chap. 2. (Radosevich, JA Ed.)» (en anglès). Springer, Dordrecht, 2013 Abr, pp: 5-36 ISBN 978-94-007-5826-1. DOI: 10.1007/978-94-007-5827-8_2 [Consulta: 8 octubre 2017].
  84. Panzer, S; Wittig, H; Zesch, S; Rosendahl, W; et al «Evidence of neurofibromatosis type 1 in a multi-morbid Inca child mummy: A paleoradiological investigation using computed tomography» (en anglès). PLoS One, 2017; Ab 12, pàgs: 21. DOI: 10.1371/journal.pone.0175000 [Consulta: 12 abril 2017].
  85. Bianucci, R; Perciaccante, A; Appenzeller, O «Painting neurofibromatosis type 1 in the 15th century» (en anglès). Lancet Neurol, 2016 Oct; 15 (11), pp: 1123. DOI: 10.1016/S1474-4422(16)30210-1. PMID: 27647642 [Consulta: 12 abril 2017].
  86. Ruggieri, M; Polizzi, A «From Aldrovandi’s “Homuncio” (1592) to Buffon’s girl (1749) and the “Wart Man” of Tilesius (1793): antique illustrations of mosaicism in neurofibromatosis?» (en anglès). J Med Genet, 2003 Mar; 40 (3), pp: 227-232. PMC: 1735405. PMID: 12624146 [Consulta: 29 abril 2017].
  87. Morse, RP «History of Neurology: Seminal Citations. Neurofibromatosis Type 1» (en anglès). Arch Neurol, 1999; 56 (3), pp: 364-365. DOI: 10.1001/archneur.56.3.364. ISSN: 1538-3687. PMID: 10190829 [Consulta: 16 febrer 2018].
  88. Cox, J «Quest for Quasimodo (V. Hugo)» (en anglès). Br Med J (Clin Res Ed), 1985 Des 21-28; 291 (6511), pp: 1801-1803. PMC: 1419168. PMID: 3936587 [Consulta: 12 abril 2017].
  89. Legendre, CM; Charpentier-Côté, C; Drouin, R; Bouffard, C «Neurofibromatosis Type 1 and the “Elephant Man's” Disease: The Confusion Persists: An Ethnographic Study» (en anglès). PLoS One, 2011 Feb 9; 6 (2), pp: e16409. DOI: 10.1371/journal.pone.0016409. PMC: 3036577. PMID: 21347399 [Consulta: 12 abril 2017].
  90. «Neurofibromatosis type 2» (en anglès). Genetics Home Reference. National Institutes of Health. National Library of Medicine, 2016, 20 Sep. [Consulta: 24 setembre 2016].
  91. «Neurofibromatosis de Tipo 2». ctf.org, 31-01-2002. [Consulta: 13 setembre 2016].
  92. «Es presenta la primera unitat multidisciplinària de neurofibromatosi tipus 2». ICO Notícies, 20 març del 2013.
  93. Tiwari R, Singh AK «Neurofibromatosis Type 2» (en anglès). StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing LLC, 2017 Nov 30; NBK470350, pàgs: 4. PMID: 29261934 [Consulta: 16 març 2018].
  94. Josephson, MP; Aliani, R; Norris, ML; Ochs, ME; et al «The Caenorhabditis elegans NF2/Merlin Molecule NFM-1 Non-autonomously Regulates Neuroblast Migration and Interacts Genetically with the Guidance Cue SLT-1/Slit» (en anglès). Genetics, 2016; Dec 2, pii: genetics.116.191957. DOI: 10.1534/genetics.116.191957. PMID: 27913619 [Consulta: 18 desembre 2016].
  95. Asthagiri, AR; Vásquez, RA; Butman, JA; Wu, T; et al «Mechanisms of hearing loss in neurofibromatosis type 2» (en anglès). PLoS One, 2012; 7 (9), pp: e46132. DOI: 10.1371/journal.pone.0046132. PMC: 3458837. PMID: 23049959 [Consulta: 22 desembre 2016].
  96. Lee, JM; Chang, JW; Choi, JY; Chang, WS; Moon, IS «Hearing Restoration in Neurofibromatosis Type II Patients» (en anglès). Yonsei Med J, 2016 Jul; 57 (4), pp: 817-823. DOI: 10.3349/ymj.2016.57.4.817. PMC: 4951455. PMID: 27189272 [Consulta: 6 gener 2017].
  97. Kim JW, Han JH, Kim JW, Moon IS «Simultaneous Translabyrinthine Tumor Removal and Cochlear Implantation in Vestibular Schwannoma Patients» (en anglès). Yonsei Med J, 2016 Nov 1; 57 (6), pp: 1535–1539. DOI: 10.3349/ymj.2016.57.6.1535. PMC: 5011292. PMID: 27593888 [Consulta: 14 abril 2018].
  98. Zhang, N; Gao, X; Zhao, Y; Datta, M; et al «Rationally combining anti-VEGF therapy with radiation in NF2 schwannoma» (en anglès). J Rare Dis Res Treat, 51-55, pp: 51-55. PMC: 5300073. PMID: 28191549 [Consulta: 1 maig 2017].
  99. Tevaraj, JM; Li Min, ET; Mohd Noor, RA; Yaakub, A; et al «Neurofibromatosis Type 2 Presenting with Oculomotor Ophthalmoplegia and Distal Myopathy» (en anglès). Case Rep Ophthalmol Med, 2016; 2016, pp: 1701509. DOI: 10.1155/2016/1701509. PMC: 5050348. PMID: 27738538 [Consulta: 6 gener 2017].
  100. Dewan, R; Pemov, A; Dutra, AS; Pak, ED; et al «First insight into the somatic mutation burden of neurofibromatosis type 2-associated grade I and grade II meningiomas: a case report comprehensive genomic study of two cranial meningiomas with vastly different clinical presentation» (en anglès). BMC Cancer, 2017 Feb 13; 17 (1), pp: 127. DOI: 10.1186/s12885-017-3127-6. PMC: 5307647. PMID: 28193203 [Consulta: 3 març 2017].
  101. Salehpour F, Aghazadeh J, Bazzazi AM, Mirzaei F, et al «Meningioma in Fourth Ventricle of Brain: A Case Report and Literature Review» (en anglès). Asian J Neurosurg, 2018 Abr-Jun; 13 (2), pp: 428-430. DOI: 10.4103/1793-5482.228551. PMC: 5898122. PMID: 29682051 [Consulta: 10 maig 2018].
  102. Goutagny, S; Bah, AB; Henin, D; Parfait, B; et al «Long-term follow-up of 287 meningiomas in neurofibromatosis type 2 patients: clinical, radiological, and molecular features» (en anglès). Neuro Oncol, 2012 Ag; 14 (8), pp: 1090–1096. DOI: 10.1093/neuonc/nos129. PMC: 3408259. PMID: 22711605 [Consulta: 13 abril 2017].
  103. Rosahl S, Bohr C, Lell M, Hamm K, Iro H «Diagnostics and therapy of vestibular schwannomas - an interdisciplinary challenge» (en anglès). GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg, 2017 Des 18; 16, pp: Doc03. DOI: 10.3205/cto000142. PMC: 5738934. PMID: 29279723 [Consulta: 16 març 2018].
  104. Faried, A; Naibaho, G; Rully, HD; Sidabutar, R; et al «Multiple inherited Schwannomas, meningiomas, and ependymomas (MISME): A case report on rare case of neurofibromatosis type 2 tumors» (en anglès). Interdisciplinary Neurosurgery, 2017 Des; 10, pp: 40-43. DOI: 10.1016/j.inat.2017.06.002. ISSN: 2214-7519 [Consulta: 27 gener 2018].
  105. Sekhar, DS; Syamkumar, IB; Srinivas; BH; et al «Triple tumors in MISME syndrome- a rare case report and review of literature» (en anglès). IOSR-JDMS, 2015 Ag; 14 (8), pp: 75-78. DOI: 10.9790/0853-14847578. ISSN: 2279-0861 [Consulta: 27 gener 2018].
  106. Gao, X; Zhao, Y; Stemmer-Rachamimov, AO; Liu, H; et al «Anti-VEGF treatment improves neurological function and augments radiation response in NF2 schwannoma model» (en anglès). Proc Natl Acad Sci U S A, 2015 Nov 24; 112 (47), pp: 14676-81. DOI: 10.1073/pnas.1512570112. PMC: 4664377. PMID: 26554010 [Consulta: 13 gener 2017].
  107. Linda, XW; Recht, LD «Bevacizumab for Treatment-Refractory Pain Control in Neurofibromatosis Patients» (en anglès). Cureus, 2016 Des 18; 8 (12), pp: e93. DOI: 10.7759/cureus.933. PMC: 5249264. PMID: 28123914 [Consulta: 13 febrer 2017].
  108. PubChem «Everolimus» (en anglès). Compound Summary. National Center for Biotechnology Information, 2017 Abr 4; CID 6442177, pàgs: 68 [Consulta: 14 abril 2018].
  109. Mawrin, C «Looking for the needle in the haystack: Proteome-based identification of treatment targets in NF2-related nervous system tumors» (en anglès). EBioMedicine, 2017; Feb 1, pii: S2352-3964(17)30048-8. DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.01.044. PMID: 28163040 [Consulta: 19 febrer 2017].
  110. Ruggieri, M; Praticò, AD; Serra, A; Maiolino, L; et al «Childhood neurofibromatosis type 2 (NF2) and related disorders: from bench to bedside and biologically targeted therapies» (en anglès). Acta Otorhinolaryngol Ital, 2016 Oct; 36 (5), pp: 345-367. DOI: 10.14639/0392-100X-1093. PMC: 5225790. PMID: 27958595 [Consulta: 1 març 2017].
  111. Spear, SA; Burns, SS; Oblinger, JL; Ren, Y; et al «Natural Compounds as Potential Treatments of NF2-Deficient Schwannoma and Meningioma: Cucurbitacin D and Goyazensolide» (en anglès). Otol Neurotol, 2013 Oct; 34 (8), pp: 1519–1527. DOI: 10.1097/MAO.0b013e3182956169. PMC: 4334125. PMID: 23928514 [Consulta: 13 abril 2017].
  112. Lloyd SKW, King AT, Rutherford SA, Hammerbeck-Ward CL, et al «Hearing optimisation in neurofibromatosis type 2: A systematic review» (en anglès). Clin Otolaryngol, 2017 Abr 1; 124, pàgs: 11 (article de subscripció). DOI: 10.1111/coa.12882. PMID: 28371358 [Consulta: 20 octubre 2017].
  113. Schroeder, RD; Angelo, LS; Kurzrock, R «NF2/merlin in hereditary neurofibromatosis 2 versus cancer: biologic mechanisms and clinical associations» (en anglès). Oncotarget, 2014 Gen 15; 5 (1), pp: 67-77. DOI: 10.18632/oncotarget.1557. PMC: 3960189. PMID: 24393766 [Consulta: 23 març 2017].
  114. «Neurofibromatosis Central». feder, 13 setembre del 2006.
  115. Iwatate K, Yokoo T, Iwatate E, Ichikawa M, et al «Population Characteristics and Progressive Disability in Neurofibromatosis Type 2» (en anglès). World Neurosurg, 2017 Oct; 106, pp: 653-660. DOI: 10.1016/j.wneu.2017.07.036. ISSN: 1878-8750. PMID: 28720529 [Consulta: 8 octubre 2017].
  116. Kresak, JL; Walsh, M «Neurofibromatosis: A Review of NF1, NF2, and Schwannomatosis» (en anglès). J Pediatr Genet, 2016 Jun; 5 (2), pp. 98-104. DOI: 10.1055/s-0036-1579766. PMC: 4918700. PMID: 27617150 [Consulta: 5 octubre 2016].
  117. Koontz, NA; Wiens, AL; Agarwal, A; et al «Schwannomatosis: the overlooked neurofibromatosis?» (en anglès). AJR Am J Roentgenol, 2013 Jun; 200(6), pp. W646-W653. DOI: 10.2214/AJR.12.8577. PMID: 23701098 [Consulta: 5 octubre 2016].
  118. Plotkin, SR; Blakeley, JO; Evans, DG; Hanemann, CO; et al «Update from the 2011 International Schwannomatosis Workshop: From genetics to diagnostic criteria» (en anglès). Am J Med Genet A, 2013 Mar; 161A (3), pp. 405-416. DOI: 10.1002/ajmg.a.35760. PMC: 4020435. PMID: 23401320 [Consulta: 24 febrer 2017].
  119. Kehrer-Sawatzki, H; Farschtschi, S; Mautner, VF; Cooper, DN «The molecular pathogenesis of schwannomatosis, a paradigm for the co-involvement of multiple tumour suppressor genes in tumorigenesis» (en anglès). Hum Genet, 2017 Feb; 136 (2), pp: 129-148. DOI: 10.1007/s00439-016-1753-8. PMC: 5258795. PMID: 27921248 [Consulta: 4 març 2017].
  120. Kresak JL, Walsh M «Neurofibromatosis: A Review of NF1, NF2, and Schwannomatosis» (en anglès). J Pediatr Genet, 2016 Jun; 5 (2), pp: 98-104. DOI: 10.1055/s-0036-1579766. PMC: 4918700. PMID: 27617150 [Consulta: 8 octubre 2017].
  121. Ostrow, KL; Donaldson, K; Blakeley, J; Belzberg, A; Hoke, A «Immortalized Human Schwann Cell Lines Derived From Tumors of Schwannomatosis Patients» (en anglès). PLoS One, 2015 Des 14; 10 (12), pp: e0144620. DOI: 10.1371/journal.pone.0144620. PMC: 4682832. PMID: 26657314 [Consulta: 29 març 2017].
  122. Hussain, NS; Specht, CS; Frauenhoffer, E; Harbaugh, K «Hybrid Neurofibroma-Schwannoma» (en anglès). Cureus, 2016 Mar 30; 8 (3), pp. e548. DOI: 10.7759/cureus.548. PMC: 4852185. PMID: 27158577 [Consulta: 4 març 2017].
  123. Merker VL, Esparza S, Smith MJ, Stemmer-Rachamimov A, Plotkin SR «Clinical Features of Schwannomatosis: A Retrospective Analysis of 87 Patients» (en anglès). Oncologist, 2012 Oct; 17 (10), pp: 1317–1322. DOI: 10.1634/theoncologist.2012-0162. PMC: 3481897. PMID: 22927469 [Consulta: 14 febrer 2018].
  124. Sitenga JL, Aird GA, Nguyen A, Vaudreuil A, Huerter C «Clinical Features and Surgical Treatment of Schwannoma Affecting the Base of the Tongue: A Systematic Review» (en anglès). Int Arch Otorhinolaryngol, 2017 Oct; 21 (4), pp: 408-413. DOI: 10.1055/s-0037-1598609. PMC: 5629080. PMID: 29018506 [Consulta: 1 novembre 2017].
  125. Gelpi E, Vicente-Pascual M «Clinical Neuropathology image 1-2017: incidental schwannoma of the posterior root» (en anglès). Clin Neuropathol, 2017 Gen-Feb; 36 (1), pp: 3–4. DOI: 10.5414/NP301010. PMC: 5312171. PMID: 27966428 [Consulta: 18 juny 2017].
  126. Lee, SH; Kim, SH; Kim, BJ; Lim, DJ «Multiple Schwannomas of the Spine: Review of the Schwannomatosis or Congenital Neurilemmomatosis: A Case Report» (en anglès). Korean J Spine, 2015 Jun; 12 (2), pp: 91-94. DOI: 10.14245/kjs.2015.12.2.91. PMC: 4513176. PMID: 26217390 [Consulta: 24 febrer 2017].
  127. Dhua, S «A rare case of plexiform schwannoma of the lower lip: Treatment and management» (en anglès). Indian J Plast Surg, 2015 Ma-Ag; 48 (2), pp: 208-211. DOI: 10.4103/0970-0358.163065. PMC: 4564510. PMID: 26424990 [Consulta: 2 abril 2017].
  128. Abdulla, FA; Sasi, MP «Schwannomatosis of Cervical Vagus Nerve» (en anglès). Case Rep Surg, 2016; 2016, pp: 8020919. DOI: 10.1155/2016/8020919. PMC: 5078658. PMID: 27807496 [Consulta: 4 març 2017].
  129. Turliuc, D; Cucu, A; Sandu, R; Dumitrescu, G; Costea, C «Spinal schwannomatosis of the cauda equina in the absence of neurofibromatosis: case report and treatment strategies» (en anglès). Romanian Neurosurgery, 2017 Gen-Mar; 31 (1), pp: 47–53. DOI: 10.1515/romneu-2017-0007. ISSN: 1220-8841 [Consulta: 19 març 2017].
  130. Kayaoglu CR, Sengul G, Aydin IH «Multiple schwannomas of cauda equina in the absence of von Recklinghausen's disease» (en anglès). Saudi Med J, 2007 Des; 28 (12), pp: 1907-1909. ISSN: 0379-5284. PMID: 18060228 [Consulta: 19 març 2017].
  131. Yoon W, Paulson K, Mazzara P, Nagori S, et al «Gastric schwannoma: a rare but important differential diagnosis of a gastric submucosal mass» (en anglès). Case Rep Surg, 2012 Ag; 2012, pp: 280982. DOI: 10.1155/2012/280982. PMC: 3423772. PMID: 22924149 [Consulta: 14 abril 2017].
  132. Shah AS, Rathi PM, Somani VS, Mulani AM «Gastric Schwannoma: A Benign Tumor Often Misdiagnosed as Gastrointestinal Stromal Tumor» (en anglès). Clin Pract, 2015 Oct 12; 5 (3), pp: 775. DOI: 10.4081/cp.2015.775. PMC: 4653750. PMID: 26664714 [Consulta: 14 abril 2017].
  133. Sunkara T, Then EO, Reddy M, Gaduputi V «Gastric schwannoma-a rare benign mimic of gastrointestinal stromal tumor» (en anglès). Oxf Med Case Reports, 2018 Mar 12; 2018 (3), pp: omy002. DOI: 10.1093/omcr/omy002. PMC: 5846295. PMID: 29564143 [Consulta: 14 abril 2017].
  134. McKusick, VA «Neurofibromatosis, type IV of Riccardi; NF4» (en anglès). ONIM. Entry 162270, 2003, Gen 28, pàgs: 1 [Consulta: 11 octubre 2017].
  135. Ma DL, Hu J «Images in clinical medicine: Segmental neurofibromatosis» (en anglès). N Engl J Med, 2015 Mar 5; 372 (10), pp: 963. DOI: 10.1056/NEJMicm1403193. ISSN: 1533-4406. PMID: 25738672 [Consulta: 28 gener 2018].
  136. Rosmaninho A, Carvalho S, Oujo E, Horta M «Syndrome in question» (en anglès). An Bras Dermatol, 2016 Abr; 91 (2), pp: 245-247. DOI: 10.1590/abd1806-4841.20164231. PMC: 4861579. PMID: 27192531 [Consulta: 8 octubre 2017].
  137. Tinschert S, Naumann I, Stegmann E, Buske A, et al «Segmental neurofibromatosis is caused by somatic mutation of the neurofibromatosis type 1 (NF1) gene» (en anglès). Eur J Hum Genet, 2000 Jun; 8 (6), pp: 455-459. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5200493. ISSN: 1018-4813. PMID: 10878667 [Consulta: 10 maig 2018].
  138. Rosas, M; Cerisola, A; Martínez, F; Gontade, C; et al «Neurofibromatosis segmentaria: una entidad subdiagnosticada» (en castellà). Rev Urug Med Int, 2016; 1 (3), pp: 110-117. ISSN: 2993-6797 [Consulta: 10 maig 2018].
  139. Torrico Villarroel, P; Valente, E; Kurpis, M; Ruiz Lascano, A «Neurofibromatosis segmentaria verdadera de localización facial» (en castellà). Arch Argent Dermatol, 2007 Set-Oct; 57 (5), pp: 227-229. ISSN: 0066-6750 [Consulta: 28 gener 2018].
  140. Helfand AM, Nouriel A, Zisquit J, Barzilai A, Greenberger S «Segmental neurofibromatosis presenting with congenital excessive skin folds» (en anglès). Dermatol Pract Concept, 2015 Abr 30; 5 (2), pp: 105-107. DOI: 10.5826/dpc.0502a21. PMC: 4462912. PMID: 26114065 [Consulta: 28 gener 2018].
  141. Galhotra V, Sheikh S, Jindal S, Singla A «Segmental neurofibromatosis» (en anglès). Indian J Dent, 2014 Jul; 5 (3), pp: 166-169. DOI: 10.4103/0975-962X.140847. PMC: 4213880. PMID: 25565748 [Consulta: 10 maig 2018].
  142. McKusick, VA «Cafe-au-lait spots, Multiple» (en anglès). ONIM. Entry 114030, 2015, Feb 28, pàgs: 2 [Consulta: 11 octubre 2017].
  143. Ideshita Y, Harada Y, Yasaki S, Sugie M, Makiyama H «A Case of Late-Onset Neurofibromatosis Speculated as Type 7» (en anglès). J Case Rep Stud, 2016 Nov; 4 (5), pp: 503. DOI: 10.15744/2348-9820.4.503. ISSN: 2348-9820 [Consulta: 28 gener 2018].
  144. «Fites». Memòria de sostenibilitat 2013. ICO, 18-09-2014.
  145. Castellsagué, J; Gel, B; Fernández-Rodríguez, J; Llatjós, R; et al «Comprehensive establishment and characterization of orthoxenograft mouse models of malignant peripheral nerve sheath tumors for personalized medicine» (en anglès). EMBO Mol Med, 2015 Mar 25; 7 (5), pp. 608-627. DOI: 10.15252/emmm.201404430. PMC: 4492820. PMID: 25810463 [Consulta: 2 octubre 2016].
  146. Ferner, RE; Gutmann, DH «International consensus statement on malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis» (en anglès). Cancer Res, 2002 Mar 1;62(5), pp. 1573-7. PMID: 11894862 [Consulta: 3 octubre 2015].
  147. Evans DG, Huson SM, Birch JM «Malignant peripheral nerve sheath tumours in inherited disease» (en anglès). Clin Sarcoma Res, 2012 Oct 4; 2 (1), pp: 17. DOI: 10.1186/2045-3329-2-17. PMC: 3499223. PMID: 23036231 [Consulta: 28 gener 2018].
  148. Zehou, O; Fabre, E; Zelek, L; Sbidian, E; et al «Chemotherapy for the treatment of malignant peripheral nerve sheath tumors in neurofibromatosis 1: a 10-year institutional review» (en anglès). Orphanet J Rare Dis, 2013 Aug 23; 8, pp. 127. DOI: 10.1186/1750-1172-8-127. PMC: 3766199. PMID: 23972085 [Consulta: 18 octubre 2016].
  149. Lock, R; Ingraham, R; Maertens, O; Miller, AL; et al «Cotargeting MNK and MEK kinases induces the regression of NF1-mutant cancers» (en anglès). J Clin Invest, 2016 Jun 1; 126 (6), pp. 2181-2190. DOI: 10.1172/JCI85183. PMC: 4887164. PMID: 27159396 [Consulta: 18 octubre 2016].
  150. Fischer-Huchzermeyer S, Dombrowski A, Wilke G, Stahn V, et al «MEK inhibitors enhance therapeutic response towards ATRA in NF1 associated malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNST) in-vitro» (en anglès). PLoS One, 2017 Nov 13; 12 (11), pp: e0187700. DOI: 10.1371/journal.pone.0187700. PMC: 5683628. PMID: 29131833 [Consulta: 28 gener 2018].
  151. Rietman AB, Oostenbrink R, Bongers S, Gaukema E, et al «Motor problems in children with neurofibromatosis type 1» (en anglès). J Neurodev Disord, 2017 Maig 19; 9, pp: 19. DOI: 10.1186/s11689-017-9198-5. PMC: 5437487. PMID: 28529667 [Consulta: 8 juny 2017].
  152. Stivaros, S; Garg, S; Tziraki, M; Cai, Y; et al «Randomised controlled trial of simvastatin treatment for autism in young children with neurofibromatosis type 1 (SANTA)» (en anglès). Molecular Autism, 2018 Feb 22; 9, pp: 12. DOI: 10.1186/s13229-018-0190-z. ISSN: 2040-2392 [Consulta: 26 febrer 2018].
  153. Mahdi J, Shah AC, Sato A, Morris SM, et al «A multi-institutional study of brainstem gliomas in children with neurofibromatosis type 1» (en anglès). Neurology, 2017 Abr 18; 88 (16), pp: 1584-1589. DOI: 10.1212/WNL.0000000000003881. PMC: 5395076. PMID: 28330960 [Consulta: 18 juny 2017].
  154. Ferrari A, Bisogno G, Macaluso A, Casanova M, et al «Soft-tissue sarcomas in children and adolescents with neurofibromatosis type 1» (en anglès). Cancer, 2007 Abr 1; 109 (7), pp: 1406-1412. DOI: 10.1002/cncr.22533. ISSN: 1097-0142. PMID: 17330850 [Consulta: 8 octubre 2017].
  155. Accardi F, Marchica V, Mancini C, Maredi E, et al «Neurofibromatosis type I and multiple myeloma coexistence: A possible link?» (en anglès). Hematol Rep, 2018 Abr 3; 10 (1), pp: 7457. DOI: 10.4081/hr.2018.7457. PMC: 5907645. PMID: 29721253 [Consulta: 10 maig 2018].
  156. Stępień-Wałek A, Spałek M, Pietrzyk E, Lewitowicz P, Wożakowska-Kapłon B «Cardiac malignant peripheral nerve sheath tumours arising from atrial neurofibroma as an unusual complication of neurofibromatosis» (en anglès). Kardiol Pol, 2018 Gen; 76 (1), pp: 214. DOI: 10.5603/KP.2018.0019. ISSN: 1897-4279. PMID: 29399771 [Consulta: 12 juny 2017].
  157. Krakowczyk, Ł; Maciejewski, A; Szymczyk, C; Oleś, K; Półtorak, S «Face Transplant in an Advanced Neurofibromatosis Type 1 Patient» (en anglès). Ann Transplant, 2017 Gen 31; 22, pàg. 53-57. DOI: 10.12659/AOT.900617. PMID: 28138125 [Consulta: 8 febrer 2017].
  158. Arribas, L; Chust, ML; Menéndez, A; Arana, E; et al «Tratamiento no quirúrgico del schwannoma vestibular» (en castellà). Acta Otorrinolaringol Esp, 2015 Jul-Aug; 66 (4), pp. 185-191. DOI: 10.1016/j.otorri.2014.08.003. PMID: 25497840 [Consulta: 3 octubre 2016].
  159. Lustgarten, L «The impact of stereotactic radiosurgery in the management of neurofibromatosis type 2-related vestibular schwannomas» (en anglès). Surg Neurol Int, 2013 Apr 17; 4 (Suppl 3), pp. S151-155. DOI: 10.4103/2152-7806.110663. PMC: 3654776. PMID: 23682341 [Consulta: 6 octubre 2016].
  160. Ahsan, S; Ge, Y; Tainsky, MA «Combinatorial therapeutic targeting of BMP2 and MEK-ERK pathways in NF1-associated malignant peripheral nerve sheath tumors» (en anglès). Oncotarget, 2016 Aug 3; 7 (35), pp. 57171-57185. DOI: 10.18632/oncotarget.11036. PMID: 27494873 [Consulta: 4 octubre 2016].
  161. Carroll, SL «The Challenge of Cancer Genomics in Rare Nervous System Neoplasms: Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors as a Paradigm for Cross-Species Comparative Oncogenomics» (en anglès). Am J Pathol, 2016 Mar; 186 (3), pp. 464-477. DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.10.023. PMC: 4816695. PMID: 26740486 [Consulta: 18 octubre 2016].
  162. Sweeney, EE; Burga, RA; Li, C; Zhu, Y; Fernandes, R «Photothermal therapy improves the efficacy of a MEK inhibitor in neurofibromatosis type 1-associated malignant peripheral nerve sheath tumors» (en anglès). Sci Rep, 2016 Nov 11; 6, pàg. 37035. DOI: 10.1038/srep37035. PMC: 5105126. PMID: 27833160 [Consulta: 15 desembre 2016].
  163. Guo J, Grovola MR, Xie H, Coggins GE, et al «Comprehensive pharmacological profiling of neurofibromatosis cell lines» (en anglès). Am J Cancer Res, 2017 Abr 1; 7 (4), pp: 923-934. PMC: 5411799. PMID: 28469964 [Consulta: 12 juny 2017].
  164. Hochart A, Gaillard V, Baroncini M, André N, et al «Bevacizumab decreases vestibular schwannomas growth rate in children and teenagers with neurofibromatosis type 2» (en anglès). J Neurooncol, 2015 Sep; 124 (2), pp: 229-236. DOI: 10.1007/s11060-015-1828-8. PMID: 26022982 [Consulta: 18 juny 2017].
  165. Ardern-Holmes S, Fisher G, North K «Neurofibromatosis Type 2. Presentation, Major Complications, and Management, With a Focus on the Pediatric Age Group» (en anglès). J Child Neurol, 2017 Gen; 32 (1), pp: 9-22. DOI: 10.1177/0883073816666736. PMID: 27655473 [Consulta: 18 juny 2017].
  166. Goutagny S, Kalamarides M «Medical treatment in neurofibromatosis type 2. Review of the literature and presentation of clinical reports» (en anglès). Neurochirurgie, 2017, Feb 2, pii: S0028-3770(16)30130-8. DOI: 10.1016/j.neuchi.2016.09.004. PMID: 28162254 [Consulta: 18 juny 2017].
  167. Prabhakar S, Taherian M, Gianni D, Conlon TJ, et al «Regression of schwannomas induced by adeno-associated virus-mediated delivery of caspase-1» (en anglès). Hum Gene Ther, 2013 Feb; 24 (2), pp: 152-162. DOI: 10.1089/hum.2012.094. PMC: 3581065. PMID: 23140466 [Consulta: 24 juny 2017].

Enllaços externs[modifica]

A Wikimedia Commons hi ha contingut multimèdia relatiu a: Neurofibromatosi Modifica l'enllaç a Wikidata