Neuroglobina

De Viquipèdia
Salta a: navegació, cerca
Neuroglobin.png
Model de neuroglobina de ratolí de PDB 1Q1F
Neuroglobin
Identificadors
Símbol NGB
HUGO 6553
Entrez 58157
OMIM 605304
UniProt Q9NPG2
Altres dades
Locus Cr. 14 q24

La neuroglobina és membre de la família dels vertebrats globines, implicada en l’homeòstasi cel·lular de l’oxigen. És una hemoproteïna intracel·lular expressada al sistema nerviós central i perifèric, al líquid cefaloraquidi, a la retina i al sistema endocrí. La neuroglobina és un monòmer que s’uneix a l’oxigen de forma reversible, amb una afinitat més elevada que l’hemoglobina. També incrementa l’oxigen disponible al teixit cerebral i ofereix protecció sota condicions d’hipòxia o isquèmia, potencialment limitant el dany cerebral. Anteriorment, la neuroglobina només s’havia trobat a les neurones de vertebrats, però més recentment, l’any 2013, fou trobada en neurones de protòstoms, com els acelomorfs fotosintètics, així com en radiats com les meduses. A part de les neurones, la neuroglobina és present als astròcits en certes patologies del cervell dels rosegadors[1][2] i del cervell de pinnípedes.[3] Es creu que aquest fet és fruit de la convergència evolutiva.[4] La neuroglobina té un origen evolucionari antic, i és homòloga de globines nervioses dels invertebrats. La investigació recent en la presència de neuroglobina confirmà que trobem la neuroglobina humana també al líquid cefaloraquidi (LCR).[5]

La neuroglobina fou identificada per primera vegada l’any 2000 per Thorsten Burmester et al.[6]

L’estructura tridimensional de la neuroglobina humana va ser determinada el 2003.[7] L’any següent, la de la neuroglobina dels murins va ser determinada a una resolució més elevada.[8]

Estructura[modifica | modifica el codi]

Parts[modifica | modifica el codi]

Com totes les globines, està caracteritzada per vàries α-hèlix i un grup hemo.[9] Estructuralment, consta de 8 α-hèlix que es caracteritzen de la A a la H, i cavitats proteiques que poden arribar a influenciar la forma d’emmagatzematge  de lligands i els camins de difusió. Presenta absència de lligands externs. Les hèlix A, B, E, F, G i H estan estratificades en forma de bicapa,[7] estructura clàssica reconeguda com a 3/3 α-hèlix de la mioglobina i l’hemoglobina.[10]

Lligands  [modifica | modifica el codi]

Mitjançant la tècnica de “flash photolysis” s’ha vist que té un alt poder de combinació i baix poder de dissociació amb l’oxigen i el monòxid de carboni. Per tant, mostra una afinitat elevada per a aquests lligands.[10]

La histidina en posició 64 és el lligand distal amb el ferro i la histidina en posició 96 (7è aa’ de l’hèlix) és el lligand proximal amb el ferro,[11] de tal forma que qualsevol lligand gasós ha de competir amb la histidina interna per unir-se al ferro.[12] El grup hemo-Fe pot ser penta o hexacoordinat. Aquesta transició està regulada al·lostèricament. L’estat redox de la cèl·lula modula la formació del pont disulfur entre CysCD7 i CysD5, cosa que afecta la coordinació hemo-Fe. La forma més reactiva és la hexacoordinada, i quan es presenta aquesta l’oxigen té més afinitat per la neuroglobina.[13] Aquest mecanisme no funciona en la neuroglobina de ratolí perquè hi ha una glicina enlloc d’una cisteïna en posició 55.[14]

Comparació amb l'hemoglobina[modifica | modifica el codi]

Només té del 20 al 25% de la seqüència d’aminoàcids que presenten la mioglobina i l’hemoglobina. Estudis del gen de la neuroglobina han demostrat que presenta tres introns, a diferència dels dos que presenta l’hemoglobina.[15]

Localització[modifica | modifica el codi]

Tant en humans com en ratolins, la neuroglobina s’expressa predominantment en neurones. Els nivells d’expressió varien segons la regió del cervell que estudiem. A l’hipotàlem és on trobem els màxims nivells d’expressió de neuroglobina, en particular a l’àrea anterior i lateral, al nucli paraventricular i al nucli arcuat, al nucli hipotalàmic dorsomedial i a l’àrea preòptica.[10] També s’ha trobat en línies cel·lulars de gliobastoma, en astròcits de models neuropatològics de malalties traumàtiques, autoimmunes i infeccioses, al tracte gastrointestinal i en òrgans endocrins,[14] com a la adenohipòfisis de la glàndula pituïtària, la glàndula adrenal, als testicles, i als illots de Langerhans del pàncreas. S’ha trobat una particular alta expressió de la proteïna a la retina dels mamífers.[16]

Pel que fa a la localització subcel·lular, s’ha detectat al pericarion neuronal o soma i als seus processos derivats, així com a les varicositats axonals i als sinapsis terminals, caracteritzats per ser rics en mitocondris, cosa que indica la participació de la neuroglobina en processos metabòlics intensius.[10]

Més recentment, s’ha comprovat que a part de trobar-se al citoplasma, la neuroglobina també es troba expressada a la paret interna del mitocondri i al nucli cel·lular de les neurones.[17]

A part de murins i humans, també s’han detectat nivells de neuroglobina en altres vertebrats i invertebrats, incloent el nemàtode Caenorhabditis elegans, el peix zebra Danio rerio, al peix globus Tetraodon nigroviridis, i al peix antàrtic Chaenocephalus aceratus, amb l’excepció de les llampreses i els peixos d’aletes radiades.[14]

Funcions[modifica | modifica el codi]

Inhibició del mecanisme intrínsec d’apoptosi[modifica | modifica el codi]

En condicions d’hipòxia o isquèmia es produeixen canvis en la membrana mitocondrial interna que provoquen l’augment de la permeabilitat de la membrana mitocondrial. L’obertura dels porus de transició de permeabilitat mitocondrial (mPTP) permet l’alliberament de molècules proapoptòtiques al citosol, com el citocrom c i factors d’inducció d’apoptosi (AIF).[18]

Un cop al citosol, el citocrom c s’uneix a Apaf-1 (Apoptosis protease-activating factor-1), l'element central del complex multimèric anomenat apoptosoma, que actua com a plataforma d’activació de caspases. L’apoptosoma produeix l’activació de la procaspasa 9, per donar lloc a la caspasa 9. Seqüencialment, la caspasa 9 activa la caspasa 3 i la caspasa 7, desencadenant el mecanisme intrínsec d’apoptosi.[14][19]

Segons múltiples estudis, la neuroglobina pot reaccionar amb el citocrom c alliberat inicialment durant un estímul apoptòtic en condicions d’estrès i/o hipòxia. La neuroglobina redueix el citocrom c, de manera que aquest ja no pot ser actiu en l’apoptosoma, bloquejant l’activació de l’iniciador procaspasa 9 i, inhibint de forma significativa l’apoptosi.[20] A més, la Ngb pot interaccionar amb els VDAC (canals iònics depenents del voltatge), inhibint l’obertura de mPTPs en condicions d’estrès, bloquejant l’alliberament de citocrom c al citosol i la subseqüent apoptosi.[21]

Malalties associades[modifica | modifica el codi]

El descobriment de la neuroglobina i la seva localització han desencadenat recerques per tal d’entendre els mecanismes d'algunes malalties neuronals i obrir la possibilitat de nous tractaments.

Hipòxia[modifica | modifica el codi]

El subministrament insuficient de sang al cervell deriva a una hipòxia, que és la manca O2 als teixits neuronals. S’ha comprovat experimentalment que canvis en l’expressió de la neuroglobina corresponen amb canvis en quant a la gravetat dels dèficits causats per hipòxia cerebral.[22] La falta d’O2 a les cèl·lules incrementa l’expressió de la neuroglobina, i això fa que els danys cerebrals després de la hipòxia es suavitzin. Per contra, si aquest increment és inhibit, és a dir, si els nivells de neuroglobina no augmenten, les conseqüències són més severes.[23]

Alzheimer[modifica | modifica el codi]

La recerca en la implicació que té la neuroglobina amb les malalties neurodegeneratives s’ha centrat principalment en l’Alzheimer. S’ha observat que els nivells de neuroglobina al cervell humà varien segons l’etapa de desenvolupament de la malaltia: en primeres etapes i en Alzheimer moderat s’incrementa l’expressió de la proteïna, mentre que es redueix quan es tracta  d’un cas d’Alzheimer sever. Tot això indica a que la neuroglobina podria tenir una funció neuroprotectiva contra aquesta malaltia.[24][23]

Càncer[modifica | modifica el codi]

A prop de tumors moltes vegades es troben ambients amb poc oxigen. Al glioblastoma multiforme, el càncer cerebral més comú en adults, les cèl·lules tumorals que presenten hipòxia solen ser més inestables genèticament i resistents a radiacions i agents quimioterapèutics, a més de tenir menys reaccions que deriven a apoptosi. Aquest fet proporciona un avantatge a aquestes cèl·lules respecte a les que tenen accés a O2, derivant a una metàstasi més freqüentment. Sembla ser que en aquests casos, la neuroglobina, amb la seva funció protectora de la cèl·lula en cas d’hipòxia, podria afavorir de la supervivència d’aquestes cèl·lules.[25]

Referències[modifica | modifica el codi]

  1. «In vivo expression of neuroglobin in reactive astrocytes during neuropathology in murine models of traumatic brain injury, cerebral malaria, and autoimmune encephalitis». Glia, 58, 10, August 2010, pàg. 1220–7. DOI: 10.1002/glia.21002. PMID: 20544857.
  2. «17β-Oestradiol anti-inflammatory effects in primary astrocytes require oestrogen receptor β-mediated neuroglobin up-regulation». Journal of Neuroendocrinology, 25, 3, March 2013, pàg. 260–70. DOI: 10.1111/jne.12007. PMID: 23190172.
  3. «When the brain goes diving: glial oxidative metabolism may confer hypoxia tolerance to the seal brain». Neuroscience, 163, 2, October 2009, pàg. 552–60. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2009.06.058. PMID: 19576963.
  4. science.gov, Neuroglobins, Pivotal Proteins Associated with Emerging Neural Systems and Precursors of Metazoan Globin Diversity by Lechauve, Christophe; Jager, Muriel; Laguerre, Laurent; Kiger, Laurent; Correc, Gaelle; Leroux, Cedric; Vinogradov, Serge; Czjzek, Mirjam; Marden, Michael C.; Bail
  5. «Human neuroglobin protein in cerebrospinal fluid». Proteome Science, 3, 1, February 2005, pàg. 2. DOI: 10.1186/1477-5956-3-2. PMC: 554085. PMID: 15730566.
  6. «A vertebrate globin expressed in the brain». Nature, 407, 6803, September 2000, pàg. 520–3. DOI: 10.1038/35035093. PMID: 11029004.
  7. 7,0 7,1 Alessandra Pesce; Sylvia Dewilde; Marco Nardini; Luc Moens; Paolo Ascenzi «Human Brain Neuroglobin Structure Reveals a Distinct Mode of Controlling Oxygen Affinity». Structure, 11, 9, 2003, pàg. 1087–1095. DOI: 10.1016/S0969-2126(03)00166-7. PMID: 12962627.
  8. «The structure of murine neuroglobin: Novel pathways for ligand migration and binding». Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 56, 1, 2004, pàg. 85–92. DOI: 10.1002/prot.20113. PMID: 15162488.
  9. «Myoglobin functions in the heart». Free radical biology & medicine, 73, Agost 2014, pàg. 252–259. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2014.05.005. PMID: 24859377.
  10. 10,0 10,1 10,2 10,3 «Brain globins in physiology and pathology». Medical gas research, 6, 3, Octubre 2016, pàg. 154–163. DOI: 10.4103/2045-9912.191361. PMID: 27867483.
  11. «Human brain neuroglobin structure reveals a distinct mode of controlling oxygen affinity». Structure, 11, Setembre 2003, pàg. 1087–1095. PMID: 12962627.
  12. Hankeln, T; Ebner, B., & Fuchs, C. «Neuroglobin and cytoglobin in search of their role in the vertebrate globin family». Journal of Inorganic Biochemestry, 99, enero 2005, pàg. 110-119.
  13. «The redox state of the cell regulates the ligand binding affinity of human neuroglobin and cytoglobin». The Journal of biological chemistry, 278, 51, Desembre 2003, pàg. 713–721. DOI: 10.1074/jbc.M309396200. PMID: 14530264.
  14. 14,0 14,1 14,2 14,3 «Neuroglobin and friends». Journal of Molecular Recognition, Juliol 2017. DOI: 10.1002/jmr.2654. PMID: 28707399.
  15. Brunori, M.; Vallone, B. «html A globin for the brain». The FASEB Journal, 20, noviembre 2006, pàg. 2192-2193.
  16. Burmester, Thorsten; Hankeln, Thomas «Neuroglobin: A Respiratory Protein of the Nervous System» (en en). Physiology, 19, 3, 01-06-2004, pàg. 110–113. DOI: 10.1152/nips.01513.2003. ISSN: 1548-9213. PMID: 15143204.
  17. «Neuroglobin: From structure to function in health and disease». Molecular aspects of medicine, 52, Desembre 2016, pàg. 1-48. DOI: 10.1016/j.mam.2016.10.004. PMID: 27825818.
  18. Guidolin, Diego; Tortorella, Cinzia; Marcoli, Manuela; Maura, Guido; Agnati, Luigi «Neuroglobin, a Factor Playing for Nerve Cell Survival». International Journal of Molecular Sciences, 17, 12, 31-10-2016, pàg. 1817. DOI: 10.3390/ijms17111817.
  19. Yu, Zhanyang; Poppe, Jessica L.; Wang, Xiaoying «Mitochondrial Mechanisms of Neuroglobin’s Neuroprotection». Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2013, 2013, pàg. 1–11. DOI: 10.1155/2013/756989.
  20. Baez, Eliana; Echeverria, Valentina; Cabezas, Ricardo; Ávila-Rodriguez, Marco; Garcia-Segura, Luis Miguel; Barreto, George E. «Protection by Neuroglobin Expression in Brain Pathologies». Frontiers in Neurology, 7, 12-09-2016. DOI: 10.3389/fneur.2016.00146.
  21. Yu, Zhanyang; Poppe, Jessica L.; Wang, Xiaoying «Mitochondrial Mechanisms of Neuroglobin’s Neuroprotection». Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2013, 2013, pàg. 1–11. DOI: 10.1155/2013/756989.
  22. Sun, Yunjuan Neuroglobin protects the brain from experimental stroke in vivo, 18-03-2003.
  23. 23,0 23,1 Ascenzi, Paolo Neuroglobin: From structure to function in health and disease, 2016.
  24. Sun, Fen Neuroglobin Protein is Upregulated in Alzheimer's Disease, 2013.
  25. Emara, Marwan; Turner, A Robert; Allalunis-Turner, Joan «Hypoxic regulation of cytoglobin and neuroglobin expression in human normal and tumor tissues». Cancer Cell International, 10, 1. DOI: 10.1186/1475-2867-10-33.