Oxisterol

De Viquipèdia
Salta a la navegació Salta a la cerca

L'oxisterol és un derivat oxigenat (oxidat) del colesterol. Es forma per l'oxidació on participen enzims i/o prooxidants. També entreno dins del grup dels oxisterols els derivats oxigenats dels esterols de plantes i els derivats dels precursors del colesterol. Els oxisterols es formen en els primers passos del metabolisme del colesterol per espècies reactives d'oxigen.

Els oxisterols tenen un paper important en diferents processos biològics, com ara l'homeòstasi del colesterol, el metabolisme dels lípids (esfingolípids, àcids grassos), l'apoptosi, l'autofàgia i la prenil·lació de proteïnes. A més a més, tenen molt més facilitat que el colesterol a travessar membranes.[1]

Etimologia[modifica]

La paraula "oxisterol" prové del grec oxys (àcid) i stereos (sòlid), amb el sufix químic -ol que es refereix a un alcohol.

Estructura[modifica]

Numeració dels carbonis del colesterol

Els oxisterols estan formats per un cap polar constituït pel grup hidroxil i una cua o porció apolar formada pel carbocicle de nuclis condensats i els substituents alifàtics. A més, com a oxigenat del colesterol també tenen un o més grups hidroxils en algún altre carboni.

Les característiques que el grup hidroxil confereix a la molècula permetrà que dugui a terme les seves funcions en l'organisme. Tot i això, entre els diferents tipus d'oxisterol, l'estructura és molt variable.


Formació[modifica]

Durant el segle XX, diversos investigadors van realitzar una sèrie d'experiments per tal de determinar la ruta metabòlica que portava a la formació dels oxisterol, centrant-se en un sol tipus. Degut a la diversitat que presenten els oxisterols, no tots segueixen una única ruta ni un lloc concret de l'organisme. En definitiva, la ruta de formació difereix segons l'oxisterol que es tracta.

La primera distinció del procediment de formació dels oxisterols va ser si aquests es formaven per oxidació enzimàtica del colesterol (amb l'acció principal del citocrom P450) o degut a una autoxidació del colesterol. Al 2000, el científic Schoepfer va publicar una discussió[2] sobre la formació dels oxisterols explicant detalladament els resultats obtinguts de tots els experiments que es varen realitzar per tal d'arribar a una conclusió concreta sobre la seva síntesi. Es troben a continuació:

Tipus d'oxisterols més coneguts, tots formats a partir de l'oxidació del colesterol.


Formació del 24-, 25-, 26-OH-Chol[modifica]

Els oxisterols 24-hidroxisterol, 25- hidroxisterol i 26-hidroxisterol es sintetitzen a partir del colesterol

Per reportar la via que seguia aquest grup d'oxisterols, els investigadors van partir de la mateixa base d'experimentació: incubar en un mitocondri hepàtic de rata el (4-14C)Chol. Cada científic va variar les condicions dels experiments com, per exemple, la presència d'oxigen, nitrogen o NADPH. Es van estudiar l'efecte que porvocava cada variació sobre l'experiment per anar traçant la ruta de fromació. Les tècniques per detectar els oxisterols van ser, en la seva majoria, HPLC i TLC.

Björkhem i Gustafsson van reportar que la formació de 26-OH-Chol també requeria presència de NADPH i oxigen.[3] Aringer va determinar la formació de 26-OH-Chol, 25-OH-Chol i 24-OH-Chol amb la presència de NADPH o un sistema generdaor de NADPH.[4] Lund, a diferència dels experiments anteriors, va realitzar l'esperiment amb un mitocondri hepàtic de porc. Demostrà la conversió del Chol a 26-OH-Chol, 25-OH-Chol i 24-OH-Chol (proporció 1:0'2:0'4) amb la presència afegida isocitrat en un tampó Tris HCL contenent un 20% de glicerol.[5]

Petrack i Lantario, arran el seu experiment, van reportar que que el mitocondri hepàtic de rata catalitzava la formació del 26-OH-Chol a partir del colesterol endogen. No es va obtenir cap 26-Oh-Chol amb l'ebullició de les preparacions mitocondrials o amb la presència del ciclosporina o monòxid de carboni. El que si que van trobar va ser petites quantitats de 25-OH-Chol. Es va veure que la reacció ennzimàtica es veia més facilitada amb la presència de cyclodextrina ja que acuta com un coenzim.[6] El que va veure és que hi ha molècules que ajuden a l'estabilització enzim-substrat i augmenten la velocitat de la reacció.

Els experiments de Berseus[7] i de Mitropoulos i Myant[8] varen demostrar l'alt grau depecificitat que requereix la formació de 26-OH-Chol.

Un estudi va demostrar que és una recció enzimàica i com la major part de les reaccions enzimàtiques té una preferència espacial. S'ha desmostrat que l'enzim que cataitza la oxidació té esterioepecificitat, produeix més quantitat d'un isòmer que de l'altre. La esterioespecificitat difereix segons el tipus d'espècie. Aquest estudi es va realizar amb els isòmers del 25-OH-Chol: 25R i el 25S.

Altres investigacions també varen reportar que el 24-OH-Chol i el 25-OH-Chol també es poden sintetitzar a partir de la hidroxilació dèsterols o 3b-hydroxy-5a-cholest-8(14)-en-15-one. El 24-OH-Chol també pot ser el resultat de la reducció d'un 24,25-epoxisterol com ho va demostrar Steckbeck.[9]

Rennert et al.[10]demostraren la expresssió del gen 26-hidroxilasa en les cèl·lules de la granulosa. També es va reportar la dependència del NADPH en la formació del 25-OH-Chol a partir del [3H]Chol a la incubació amb un mitocondria d'un òvul d'una rata superovulada. Totes les incubacions en van portar a terme sense la presència de aminoglutatimida per a inhibir l'activitat de clivatge de cadena lateral que és molt més superior a l'activitat del26-hidroxilasa.

Estudis adicionals amb hepatòcits de rata indicaren que la ciclosporina A va causar una inhibició ce concetració dependent de la incorporació de [14C]Chol FALTA

Axelson i Larsson [11] varen descriure a formació del 26-OH-Chol després de la incubació de FCS amb fibroblasts humans normals. Hasan i Kushwaha

[12] també van observar la formació de 26-OH-Chol en homogeneïtzats del fetge de babuí en presència d'un sistema de generció de NADPH.

Formació dels esterols 7-oxigenats[modifica]

Un estudi anterior realitzat per Bergström et al.[13] va demostrar que el 7a-hydroxylation participen en la conversió global del colesterol en àcid colòric es produeix amb pèrdues estereospecífiques del 7α-hidrogen. Més tard Mendelsohn et al.[14] van informar de la conversió del (26-14C)Chol a 7a-OH-Chol i 7b-OH-Chol a la incubació de preparacions de fetge de rata. Els investigadors van atribuir la formació dels dos hidroxisterols a l'acció enzimàtica i no a l'autoxidció dels colesterol. Després de la realització d'experiments, van poder constatar que els oxisterols 7a-OH-Chol, 7b-OH-Chol, i 7-keto-Chol, així com els 7-hidroperoxids, són productes de l'autoxidació del colesterol. D?altra banda hi ha evidències suficients que han demostrat que el 7α-OH-Chol també és un producte enzimatic, encara que no està tan clar en el cas del 7β-Oh-Chol.

El científic Song et al.[15] van informar de la conversió enzimàtica del 7α-OH-Chol a 7-keto-Chol amb microsomes hepàtics d'hàmster en una reacció dependent de NADP. L'activitat d'aquest enzim també s'ha vist en els microsomes hepàtics dels humans.

Dos científics que van estudiar la via de formació dels esterols 7-oxigenats, Teng i Smith [16] van descobrir que també es podien obtenir de a incubació de colesterol en linoleat d'etil en presència de peroxidasa de rave.

Arran un estudi que es basa en l'increment de colesterol a la dieta i com afectava aquest increment en l'activitat enzimàtica del cyp7a en el fetge de les rates, es va suggerir que l'augement d'activitat enzimàtica induïda pel colesterol es va deure a factor "no relacionats amb el flux de colesterol de l'intestí al fetge". Es va suggerir que els alts nivells de colesterol a la dieta van concluir en un augment en la unió entre els àcids biliars en el insitestí i, per tant, un augment de la pèrdua dde l'àcid en la femta. Un estudi similar va fer el grup d'investigadors Osada et al.[17] administrant colesterol durant 21 dies a rates (joves i adultes) i com aquest produïa un augment de l'activitat enzimàtica del cyp7a. Es pot concluir que a més colesterol, es gasten més sals biliars per facilitar la digestió del colesterol. Un dels àcids que compon les sals biliars és el àcid còlic, que a la vegada és un supressor de la cyp7α hidrolasa, l'enzim que catalitza la síntesi dels hidroxisterols. Per tant, si s'augmenta el percentatge de colesterol en la dieta, s'augmenta l'activitat metabòlica del cyp7α hidrolasa.

Björkhem et al.[18] van informar que les microsomes dels haptòcits humans catalitzaven la conversió de 26-OH-CHol a cholest-5-ene-3β,7α,26-triol. D'altra banda, Martin et al.[19] van realitzar una sèrie d'experiments que van portar a la conclusió que l'enzim microsomal responsable de 7α-hidroxilació del 26-OH-Chol és dirent del cpy7a.

Mentre que el 7α-hidroxilació del colesterol té lloc majoritàriament al fetge, la 7α-hidroxilació del 26-OH i 25-OH esterols la té en altres cèl·Lules. Zhang i el seu equip van informar de la formació de 7α-hidroxids derivats a la incubació de 26-OH-Chol i 25-Oh-Chol amb fiboblasts humans, indicant així la formació extrahepàtica dels 7α-hidroxisterols.

Post et al.[20] van informar que el cafestol, causava una disminució de l'activitat de cyp7a en funció de la dosi, síntesi d'àcid biliar i l'activitat del cyp26 en hepatòcits de rates cultivats. La disminució den l'activitat de la 7α-hidroxilasa es va associar amb les disminucions en els seus nivells de RNAm i en l'activitat transcripcional de gens de cyp7a.

Més endevant, estudis van revelar que els àcids biliars hidrofòbics causaven un increment en a quantitat de proteïna quinasa C que estava associada amb es membranes --> no crec que calgui això.

Formació dels 5,6-epòxids del colesterol i del colestà-3β, 5α, 6β-triol[modifica]

Un estudi ha informat sobre la transformació de colesterol i β-sitoesterol a 5,6-epòxids i 3β.5α,6β-triols, incubant fraccions de fetge de rata. Aquest estudi indica la complexitat d'aquest procès i la formació no enzimàtica dels 5,6-epòxids i els 7-oxigenats esterols.[21] Un altre estudi va observar la conversió de 5α,6α-epòxid del colesterol, pregnenolona, 3β-hidroxipregn-5-è i 3-desoxiCol als corresponents 5α-6β-glicols a partir de la incubació de peròxids amb microsomes de fetge de vaca.[22]

Watabe va dur a terme un estudi on va informar sobre la formació de 5,6-epòxids de diferents Δ-esteroides i la seva posterior conversió als corresponents 5α,6β-glicols en un sistema que contè microsomes de fetge de vaca, un sistema generador de NADPH, ions ferrosos i ADP.[23] En aquest mateix estudi també es va concloure que l'oxidació del doble enllaç per a la producció de l'oxisterol és enzimàtica i depèn dels ions ferrosos.

Altres substrats estudiats són el 3-desoxi-Col (colest-5-è), la pregnenolona i el 3-hidroxipregn-5-è. En cada cas el β-epòxid va ser el major producte.[24]

Se sap poc sobre l'enzim que catalitza la formació del 5α,6β-epoxi-Col o del 5β,6β-epoxi-Col.

Falta informació de la pàgina 393 sobre aquest apartat.

Formació dels 5,6-clorohidrina del colesterol[modifica]

Un estudi va demostrar que la incubació de colesterol, incorporat dins de vesícules multilamel·lars que contenien fosfatidilcolina amb mieloperoxidasa, produia una barreja de productes com ara el 5α,6α-epoxy-Chol, 5β,6βepoxi-Chol, 6β-chloro-5α-colestà-3β,5-diol, i altres colesterol clorohidrina d'estructura indeterminada. En posteriors estudis amb absència de l'enzim, l'àcid hipoclorós va resultar en els mateixos productes.[25]

Un altre estudi va documentar l'oxidació en vitro del LDL colesterol amb mieloperoxidasa. En la mostra es van recuperar 6β-cloro-5α-colestà-3β,5-diol, 5-cloro-5α-colestà-3β,6β-diol, i altres clorohidrins.[26]

Formació de 24,25-epoxisterols[modifica]

Els resultats de diferents estudis indiquen que un esqualè opoxidasa parcialment purificat obtingut a partir de fetge de porc és capaç de catalitzar la conversió d'esqualè a 2,3-epoxiesqualè.[27] Un altre estudi va descobrir que un esquelè opoxidasa parcialment purificat catalitza la conversió de 23-diepoxiesqualè a 24,25-epoxilanosterol i 24,25-epoxicolesterol.[28]

Per tant, un nombre d'estudis indiquen que la formació del 24,25-epoxilanosterol (i del 24,25-epoxi-col format a partir d'aquest) té lloc a partir de ciclatge enzimàtic del 22,23-diepoxiesqualè.

Formació d'esterols 32-oxigenats[modifica]

El citocrom P450 que participa en l'eliminació del grup esterol 14α-metil, precursos del colesterol, ha pogut ser purificat en diversos estudis a partir de fetge de rata [29]o de porc.[30] Diferents estudis van conicions d'incubació com ara limitant els nivells de NADPH en la presència de NADH, un pH elevat i limitant els nivells d'enzims i proteïnes; llavors van aconseguir afavorir l'acumulació de lanost-8-ene-3β,32-diol i de 3β-hidroxilanost-8-en-32-al a partir de la incubació de lanost-8-ene-3b-ol.

Funcions[modifica]

Esquema de les funcions dels oxisterols.

Els oxisterols son reguladors importants de molts processos biológics de la cèl·lula. La regulació del metabolisme (homeòstasi) dels esterols com el colesterol està mediada de diverses formes, mitjançant factors de transcripció, per interacció amb proteïnes d'unió a l'oxisterol OSBPs o per regulació de (HMG-Coa) reductasa, un enzim clau del metabolisme del colesterol. Els oxisterols influeixen en les propietats biofísiques de les membranes lipídiques, com l'odrenació de la bicapa i tenen un paper molt important en el transport vesicular. Els oxisterols també interaccionen amb proteïnes de membrana integral o perifèrica i són capaços de modular la seva activitat, per exemple, dels transportadors ABC o Na+ / K+ ATPasa. A més, també interaccionen amb les proteïnes de la via de senyalització i poden moduar la senyal Hedgehog, Wnt o MAP kinase.[31]

Homeòstasi del colesterol[modifica]

L'oxisterol 24 (S), el 25-epoxicolesterol no es deriva de manera directa del colesterol, sinó d’un intermedi en la via de síntesi del colesterol. Com a conseqüencia de la curta semivida dels oxisterols i la baixa abundància respecte del colesterol (fins a 10^6 vegades menys), els oxisterols proporcionen una retroalimentació negativa altament sensible sobre l’homeòstasi del colesterol,[32] encara que la seva importància en aquest procés s’ha posat en dubte.

Els oxisterols com el 25-hydroxycholesterol promouen la retenció de Scap / SREBP a la membrana del retícle endoplasmàtic, i ho fan amb més potència que el colesterol.[33] Mentre que el colesterol s’uneix a Scap i promou la seva unió a Insig,[34] els oxisterols s’uneixen directament a Insig i indueixen la unió a Insig-Scap. La unió d’oxisterols a Insig i el colesterol a Scap té un efecte sinèrgic en la formació d’un complex inactiu Insig / Scap / SREBP que impedeix la unió de la COPII a Scap, abrogant el moviment del retícle endoplasmàtic a l'aparell de Golgi i reduint la quantitat del colesterol cel·lular.[35]

Biosíntesi del colesterol[modifica]

Els oxisterols també són reguladors de la biosíntesi del colesterol. Aquests actuen com a lligands dels receptors X del fetge, inhibint la transcripció de gens clau per la biosíntesi del colesterol i estan implicats en la inhibició o acceleració de la degradació d'enzims, com l'HMG-CoA redutasa i l'esqualè sintatasa.

Particularment, el 25-hidroxicolesterol té un efecte regulador en la biosíntesi de l'esfingomielina, la qual, juntament amb el colesterol, és necessària per formar els lipid rafts a les membranes i per regular l'activitat de proteïnes en el desenvolupament de l'embrió.[36]

Transport i transferència de lípids[modifica]

El transport i la transferència de lípids és dut a terme, en part, pels oxisterols. També actuen i treballen en els MCS (membrane contact sites) per controlar la transferència de colesterol. En les cèl·lules dels mamífers, la proteïna de unió a l'oxisterol (OSBP) o les seves proteïnes relacionades (ORP) son bons condidats per fer de sensors o transportadors de colesterol.[37] L'OSBP es va identificar per primer cop com una proteïna de unió citosòlica de alta afinitat específica amb els oxisterols com el 25-hidroxicocolesterol. Tots els OSBP / ORP comparteixen un domini conservat de P400 aminoàcids relacionat amb OSBP (ORD) que es troba en el carboni terminal de OSBP, que s'ha demostrat que s'uneix al colesterol i als oxisterols. En el l'extrem amino de les proteïnes sovint tenen el domini d'homologia de pleckstrina (PH) i un motiu FFAT (difenialalanina en un tracte àcis) per el direccionament de membrana. Per tant, els membres de la familia OSBP/ORP i els oxisterols als que s'uneixen tenen els requisits estructurals per formar MCS i transferir lípids.[38]

Funció dels oxisterols al cervell[modifica]

El colesterol al cervell és independent al colesterol en el corrent sanguini. Això comporta que hi hagi d'haver una autoregulació i constància en el contingut de lípids a les membranes i a la mielina. Per poder fer això és necessària la intervenció dels oxisterols, ja que aquest colesterol no és capaç de creuar la barrera hematoencefàlica. Quan s'afegeix un grup hidroxil a la cadena secundària, el 24-hidroxicolesterol, també conegut com a cerebrosterol, reordena la membrana fosfolipídica per facilitar l'expulsió del metabòlit. Aquest últim passa fins al corrent sanguini i és transportat per lipoproteïnes al fetge. A més a més, aquest oxisterol també regula la transcripció de ApolipoproteÏna E. [36]

Nivell d'oxisterol en sang[modifica]

Per entendre el potencial fisiològic o la importància fisiopatològica dels oxisterols a la biologia i la medicina, molts investigadors s'han centrat en la determinació dels nivells d'oxisterol dins el plasma i altres teixits. S'han trobat nivells alts de certs oxisterols en cataractes, a les membranes d'eritròcits en pacients amb anèmia de cèl·lules falciformes i dins el plasma en pacients amb afeccions al fetge.[39]

Trobar un valor aproximat del nivell d'oxisterol en sang és complicat a causa de la dificulten la separació i identificació dels diferents tipus d'oxisterols. Per trobar el nivell d'oxisterol en sang s'ha de controlar les condicions de saponificació de la mostra a causa de que un gran nombre d'oxisterols pot patir una esterificació a àcids grassos. També s'ha de tenir en compte l'autooxidació del colesterol, que és present en grans quantitats dins el plasma i podria generar un nombre més elevat d'oxisterols a la mostra del que hi havia originalment.

En la següent taula hi ha representats els nivells d'oxisterol en humans que es van trobar en diferents estudis.

Nivell d'oxisterol dins el plasma (en μM) en humans

Oxisterol Ref.1 Ref. 2 Ref. 3 Ref. 4 Ref. 5 Ref. 6 Ref. 7 Ref. 8 Ref. 9 Ref. 10 Ref. 11 Ref. 12
26-OH-Chol 0.417 0.202 0.199 0.383 0.410 0.396 0.438 0.438
25-OH-Chol <0.008 0.019 0.005 0.002 0.017 0.026
24-OH-Chol 0.091 0.159 0.177 0.206
22-OH-Chol <0.003
20-OH-Chol <0.005
19-OH-Chol <0.003
7α-OH-Chol 0.027 0.286 0.107 0.092 0.100 0.237
7-β-OH-Chol 0.001 0.175 0.008 <0.0007 0.079 0.019 0.038 2.2
7-Keto-Chol 0.055 0.030 0.121 4.8
5α,6α-Epoxy-Chol 0.003 0.059 0.015 0.022 0.051 3.2
5β,6β-Epoxy-Chol 0.003 0.189 0.065 0.075 0.029 6.0
5α,6β-diOH-Chol <0.006 0.048 0.064 1.4
4β-OH-Chol 0.090

Referència als estudis de la taula: ref. 1:,[40] ref. 2:,[41] ref. 3:,[42] ref. 4:,[43] ref 5:,[44] ref. 6:,[45] ref 7:,[46] ref. 8:,[47] ref 9:,[48] ref. 10:,[49] ref 11:,[50] ref 12: [51]

Tot i que se sap poc sobre la regulació dels nivells d'oxisterols, diferents estudis han trobat la relació entre l'augment o disminuació d'oxisterol i la presència de certes substàncies. En un estudi, el nivell d'oxisterol desesterificat 7a-OH-Chol va augmentar en un tractament amb colestiramina i va disminuir després d'un tractament amb àcid biliar; per tant la quantitat d'aquest oxisterol varia en condicions que perturben l'homeostasi de l'àcid biliar.[52]

Malalties associades[modifica]

Els oxisterols estan relacionats amb malalties cardiovasculars, neurodegeneratives i amb l'evolució d'alguns càncers. A continuació es veu l'efecte més detallat que tenen en aquest tipus de malalties.

Malalties nervioses[modifica]

Els oxisterols tenen un efecte citotòxic a les cèl·lules nervioses. Concretament, el 7-beta-hidroxicolesterol provoca la mort de les cèl·lules de l'escorça cerebral i el 25-hidroxicolesterol té el mateix efecte amb les cèl·lules micròglies, que defensen el sistema nerviós de virus.

Aquesta citotoxicitat es creu que és debuda a què els oxisterols condensen la membrana cel·lular quan es queden adherits a ella, poden alterar el metabolisme de la cèl·lula si aquesta té un excés de lípids i també poden canviar les proteïnes del citoesquelet, entre altres.

Això implica que es considerin els oxisterols com a factors causants de malalties com l'Alzheimer o la Malaltia de Parkinson.[53]

Alzheimer[modifica]

Les persones que tenen problemes d'hipercolesterolèmia i estrès oxidatiu són més propenses convertir el colesterol en oxisterols, per reduir l'excés del primer. Concretament, aquestes persones són més propenses a crear alts nivells de 27-hidroxicolesterol.

Com que una de les característiques dels oxisterols és la capacitat de travessar la barrera hematoencefàlica, és important que els nivells d'aquests es mantinguin regulats. És important que hi hagi una ràtio entre el 27-hidroxicolesterol i el 24-hidroxicolesterol determinada. Aquesta varia entre les diverses zones del cervell. Per exemple: al lòbul frontal, la ràtio és de 1:8. Al lòbul occipital, de 1:5 i al gangli basal de 1:10.

Si es creen alts nivells de 27-hidroxicolesterol, aquesta ràtio queda descompensada, cosa que té conseqüències neurodegeneratives. Tant és així que s'ha trobat que les persones amb malaltia d'Alzheimer tenen nivells molt alts de 27-hidroxicolesterol.[53]

Malaltia de Parkinson[modifica]

Efectes que tenen el 24-hidroxicolesterol i el 27-hidroxicolesterol a la malaltia de Parkinson.

El 24-hidroxisterol i el 27-hidroxisterol estan associats a la malaltia de Parkinson ja que tenen efectes sobre la regulació de proteïnes involucrades en el desenvolupament de la malaltia i les dues poden tenir efectes citotòxics. També s'ha demostrat que un tractament amb la combinació dels dos oxisterols redueix els nivells de noradrenalina, però que un tractament amb només el 24-hidroxisterol no té efecte. A continuació es pot veure una il·lustració de l'efecte dels dos oxisterols sobre la malaltia i una explicació detallada:

Efectes del 24-hidroxisterol:

El 24-OHC incrementa els nivells de tirosina hidroxilasa i la fosfotirosina hidroxilasa, cosa que causa que es produeixi dopamina.

Efectes del 27-hidroxisterol

El 27-OHC incrementa els nivells d'alfa-sinucleïna mal estructurada i indueix l'apoptosis de les cèl·lules. A més a més, aquest tipus d'oxisterol augmenta la transcripció de la proteïna LXR-beta i disminueix la transcripció de la tirosina hidroxilasa.[54]

Càncer de mama[modifica]

Els oxisterols tenen un rol important en el càncer de mama. Concretament, aquests són els causants de la migració de MCF-7 i del MDA-MB-1, cèl·lules canceroses. Això porta a pensar que els òxids del colesterol estimulen la metàstasi als ossos en els pacients de càncer de mama. A més a més, després que alguns pacients fossin exposats al 27-hidroxicolesterol, les cèl·lules canceroses de la mama tenien nivells més baixos de E-cadherines i catenina -beta. Finalment, el 27-hidroxicolesterol també promou el creixement cel·lular dels MCF-7.

Aquests oxisterols interfereixen amb la teràpia hormonal del càncer i poden afectar-ne els resultats.[55]

Càncer de pròstata[modifica]

El 27-hidroxicolesterol pot influenciar al càncer de pròstata ja que estimula la proliferació de les cèl·lules i augmenta l'activitat transcripcional dels receptors androgènics. A més a més, segons estudis recents, s'ha demostrat que pot reduir l'efecte del Docetaxel (medicament que interfereix amb el creixement i propagació de cèl·lules canceroses).[55]

Arterioesclerosi[modifica]

Els oxisterols es formen amb l'oxidació de les proteïnes de baixa densitat (LDL). Només la meitat d'aquests oxisterols són absorbits, la resta queden al corrent sanguini. A més a més, aquests oxisterols tenen caràcter citotòxic, provoquen la inflamació i l'apoptosi de les cèl·lules sanguínies. Això té un pes força gran en l'inici de la malaltia. [56]

Per altra banda, un estudi del 2012 portat per Sentzu et al.,[57] va demostrar que els oxisterols afecten la rigidesa de les cèl·lules endotelials un cop entren a la membrana cel·lular, cosa que també indueix el desenvolupament de la malaltia.

Tot i així, l'efecte més important que tenen en l'arterioesclerosi és en zones on la malaltia ja ha començat, ja que la presència d'oxisterols fa que la lesió creixi més ràpidament. Això va ser demostrat el 2012 en un estudi fet per Gargiulo et al.[58]

Productes on es troba[modifica]

Els oxisterols es troben en grans quantitats en els següents productes:[59]

Ous i derivats[modifica]

Els ous tenen un gran contingut de colesterol. Això comporta que quan aquest s'oxida, també hi hagi uns grans nivells d'oxisterol. Els més freqüents són el 25-hidroxicolesterol, el 7-cetocolesterol i el epoxi-5,6-beta-colesterol.

Productes làctics[modifica]

Quan la llet es deshidrata o s'utilitza com a ingredient per elaborar altres aliments, es produeix l'oxidació del colesterol, creant principalment el 5,6-beta-epoxicolesterol, el 7-alfa- i 7-beta-hidroxicolestarol.

Peix[modifica]

Encara que el peix majoritàriament porti molts d'àcids grassos poliinsaturats, en el peix fresc s'hi ha detectat el 25-hidroxicolesterol i, al peix sec, a més del 25-hidroxicolesterol, el 7-cetocolesterol, el 7-beta-hidroxicolesterol i el 5,6-alfa-epòxit i el 5,6-beta-epòxit.

Carn[modifica]

Com que el nivell de colesterol a la carn és molt elevat, al escalfar-la o fregir-la, els oxisterols també són molt comuns. Els més freqüents són el 5,6-alfa-epòxit i el 25-hirdroxicolesterol.

A la taula de continuació es pot veure la quantitat d'oxisterols segons l'aliment i les condicions en què es troba.

ALIMENTS CONDICIONS QUANTITAT EN PPM
OUS I DERIVATS Rovell de l’ou Sec no en té
Ou fresc Comercial pràcticament no en té.
PRODUCTES LÀCTICS Crema de llet en pols Emmagatzemada de 3 a 37 mesos 0-23.3
Llet en pols Emmagatzemada 2 mesos 0-9.2
Formatge Blanquejat 4-110
PEIX Peix Fresc no en té
Salmó Fumat 2.4-7.3
Anxoves Bullides i després dessecades 60.6-108
Bacallà Salat i després dessecat 0.2-9.7
CARN Carn de vaca Radiada 2.7-183
Carn de porc Dessecada i congelada 12.5-259.8
Pollastre Cru 5.8 - 12.9
Quantitats d'oxisterol en aliments segons les condicions en què es troben.[59]

Tot i així, actualment s'estan utilitzant mecanismes que eviten aquesta formació, com afegir antioxidants, salar els aliments, reduir la concentració d'oxigen que presenten i canviar els empaquetaments per tal que no es produeixi tant aquesta oxidació.

Referències[60][modifica]

  1. «Inici sessió - Identificació UB - Universitat de Barcelona». DOI: 10.1007/978-1-4939-9130-3_1. [Consulta: 8 octubre 2019].
  2. Schroepfer, George J. «Oxysterols: Modulators of Cholesterol Metabolism and Other Processes». Physiological Reviews, 80, 1, 01-01-2000, pàg. 361–554. DOI: 10.1152/physrev.2000.80.1.361. ISSN: 0031-9333.
  3. Björkhem, Ingemar; Gustafsson, Jan «Mitochondrial w-Hydroxylation of Cholesterol Side Chain» (en en). Journal of Biological Chemistry, 249, 8, 25-04-1974, pàg. 2528–2535. ISSN: 0021-9258. PMID: 4150795.
  4. Aringer, L.; Eneroth, P.; Nordström, L. «Side chain hydroxylation of cholesterol, campesterol and beta-sitosterol in rat liver mitochondria.» (en en). Journal of Lipid Research, 17, 3, 01-05-1976, pàg. 263–272. ISSN: 0022-2275. PMID: 932558.
  5. Lund, Erik; Björkhem, Ingemar; Furster, Catrin; Wikvall, Kjell «24-, 25- and 27-hydroxylation of cholesterol by a purified preparation of 27-hydroxylase from pig liver». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism, 1166, 2, 24-02-1993, pàg. 177–182. DOI: 10.1016/0005-2760(93)90094-P. ISSN: 0005-2760.
  6. Petrack, B.; Latario, B. J. «Synthesis of 27-hydroxycholesterol in rat liver mitochondria: HPLC assay and marked activation by exogenous cholesterol». Journal of Lipid Research, 34, 4, 1993-4, pàg. 643–649. ISSN: 0022-2275. PMID: 8496670.
  7. Berseus, O. «ON THE STEREOSPECIFICITY OF 26-HYDROXYLATION OF CHOLESTEROL. BILE ACIDS AND STEROIDS. 155». Acta Chemica Scandinavica, 19, 1965, pàg. 325–328. ISSN: 0001-5393. PMID: 14298276.
  8. Mitropoulos, K. A.; Myant, N. B. «Evidence that the oxidation of the side chain of cholesterol by liver mitochondria is stereospecific, and that the immediate product of cleavage is propionate». The Biochemical Journal, 97, 3, 1965-12, pàg. 26C–28C. DOI: 10.1042/bj0970026c. ISSN: 0264-6021. PMC: 1264776. PMID: 5881647.
  9. STECKBECK, S. R.; NELSON, J. A.; SPENCER, T. A. «ChemInform Abstract: ENZYMIC REDUCTION OF AN EPOXIDE TO AN ALCOHOL». Chemischer Informationsdienst, 13, 21, 25-05-1982. DOI: 10.1002/chin.198221300. ISSN: 0009-2975.
  10. RENNERT, HANNAH; FISCHER, ROBERT T.; ALVAREZ, JUAN G.; TRZASKOS, JAMES M.; STRAUSS, JEROME F. «Generation of Regulatory Oxysterols: 26-Hydroxylation of Cholesterol by Ovarian Mitochondria*». Endocrinology, 127, 2, 1990-08, pàg. 738–746. DOI: 10.1210/endo-127-2-738. ISSN: 0013-7227.
  11. Axelson, M.; Larsson, O. «Low density lipoprotein (LDL) cholesterol is converted to 27-hydroxycholesterol in human fibroblasts. Evidence that 27-hydroxycholesterol can be an important intracellular mediator between LDL and the suppression of cholesterol production». Journal of Biological Chemistry, 270, 25, 23-06-1995, pàg. 15102–15110. DOI: 10.1074/jbc.270.25.15102. ISSN: 0021-9258.
  12. Hasan, Syed Q.; Kushwaha, Rampratap S. «Differences in 27-hydroxycholesterol concentrations in plasma and liver of baboons with high and low responses to dietary cholesterol and fat». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 1182, 3, 1993-10, pàg. 299–302. DOI: 10.1016/0925-4439(93)90072-9. ISSN: 0925-4439.
  13. Bergstrom, S.; Lindstredt, S.; Samuelson, B.; Corey, E. J.; Gregoriou, G. A. «THE STEREOCHEMISTRY OF 7α-HYDROXYLATION IN THE BIOSYNTHESIS OF CHOLIC ACID FROM CHOLESTEROL». Journal of the American Chemical Society, 80, 9, 1958-05, pàg. 2337–2338. DOI: 10.1021/ja01542a081. ISSN: 0002-7863.
  14. Mendelsohn, D.; Mendelsohn, L.; Staple, E. «The catabolism in vitro of cholesterol: Formation of the 7-epimeric hydroxycholesterols from cholesterol in rat liver». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects, 97, 2, 1965-02, pàg. 379–381. DOI: 10.1016/0304-4165(65)90116-9. ISSN: 0304-4165.
  15. Song, Wu; Pierce, Jr., W.M.; Saeki, Y.; Redinger, R.N.; Prough, R.A. «Endogenous 7-Oxocholesterol Is an Enzymatic Product: Characterization of 7α-Hydroxycholesterol Dehydrogenase Activity of Hamster Liver Microsomes». Archives of Biochemistry and Biophysics, 328, 2, 1996-04, pàg. 272–282. DOI: 10.1006/abbi.1996.0173. ISSN: 0003-9861.
  16. Teng, Jon I.; Smith, Leland L. «Sterol metabolism. XXIV. Unlikely participation of singlet molecular oxygen in several enzyme oxygenations». Journal of the American Chemical Society, 95, 12, 1973-06, pàg. 4060–4061. DOI: 10.1021/ja00793a045. ISSN: 0002-7863.
  17. Osada, Kyoichi.; Kodama, Takehiro.; Cui, Li.; Yamada, Koji.; Sugano, Michihiro. «Levels and formation of oxidized cholesterols in processed marine foods». Journal of Agricultural and Food Chemistry, 41, 11, 1993-11, pàg. 1893–1898. DOI: 10.1021/jf00035a016. ISSN: 0021-8561.
  18. Björkhem, I.; Nyberg, B.; Einarsson, K. «7 alpha-hydroxylation of 27-hydroxycholesterol in human liver microsomes». Biochimica Et Biophysica Acta, 1128, 1, 22-09-1992, pàg. 73–76. DOI: 10.1016/0005-2760(92)90259-x. ISSN: 0006-3002. PMID: 1390879.
  19. Martin, K. O.; Budai, K.; Javitt, N. B. «Cholesterol and 27-hydroxycholesterol 7 alpha-hydroxylation: evidence for two different enzymes». Journal of Lipid Research, 34, 4, 1993-4, pàg. 581–588. ISSN: 0022-2275. PMID: 8496664.
  20. Potter, Jane E.R.; Kandutsch, Andrew A. «Increased synthesis and concentration of dolichyl phosphate in mouse spleens during phenylhydrazine-induced erythropoiesis». Biochemical and Biophysical Research Communications, 106, 3, 1982-06, pàg. 691–696. DOI: 10.1016/0006-291x(82)91766-1. ISSN: 0006-291X.
  21. ARINGER, L., AND P. ENEROTH. Formation and metabolism of 5,6-epoxides of cholesterol and b-sitosterol. J. Lipid Res. 15: 389–398, 1974.
  22. WATABE, T., M. KANAI, M. ISOBE, AND N. OZAWA. Cholesterol aand b-epoxides as obligatory intermediates in the hepatic microsomal metabolism of cholesterol to cholestanetriol. Biochim. Biophys. Acta 619: 414–419, 1980.
  23. WATABE, T., M. KANAI, M. ISOBE, AND N. OZAWA. Cholesterol aand b-epoxides as obligatory intermediates in the hepatic microsomal metabolism of cholesterol to cholestanetriol. Biochim. Biophys. Acta 619: 414–419, 1980
  24. WATABE, T., M. KANAI, M. ISOBE, AND N. OZAWA. The hepatic microsomal biotransformation of D5 -steroids to 5a,6b-glycols via a- and b-epoxides. J. Biol. Chem. 256: 2900–2907, 1981.
  25. HEINECKE, J. W., W. LI, D. M. MUELLER, A. BOHRER, AND J. TURK. Cholesterol chlorohydrin synthesis by the myeloperoxidase-hydrogen peroxide-chloride system: potential markers for lipoprotein oxidatively damaged by phagocytes. Biochemistry 33: 10127–10136, 1994.
  26. HAZEN, S. L., F. F. HSU, K. DUFFIN, AND J. W. HEINECKER. Molecular chlorine generated by myeloperoxidase-hydrogen peroxide-chloride system of phagocytes converts low density lipoprotein cholesterol into a family of chlorinated sterols. J. Biol. Chem. 271: 23080–23088, 1996
  27. Schroepfer, G J «Sterol Biosynthesis». Annual Review of Biochemistry, 51, 1, 1982-06, pàg. 555–585. DOI: 10.1146/annurev.bi.51.070182.003011. ISSN: 0066-4154.
  28. Bai, Mei; Xiao, Xiao-yi; Prestwich, Glenn D. «Epoxidation of 2,3-0Xidosqualene to 2,3;22,23-Squalene Dioxide by Squalene Epoxidase». Biochemical and Biophysical Research Communications, 185, 1, 1992-05, pàg. 323–329. DOI: 10.1016/s0006-291x(05)90003-x. ISSN: 0006-291X.
  29. SEKIGAWA, YOSHIO; SONODA, YOSHIKO; SATO, YOSHIHIRO «Metabolism of 32-hydroxylated 24,25-dihydrolanosterols by partially purified cytochrome P-45014DM from rat liver microsomes.». CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 36, 8, 1988, pàg. 3049–3054. DOI: 10.1248/cpb.36.3049. ISSN: 0009-2363.
  30. Šolaja, Bogdan A.; Đermanović, Miodrag; Lim, Dong-Min; Paik, Young-Ki; Tinant, Bernard «The synthesis and in vitro activity of some Δ7,9(11)-lanostadienes». Steroids, 62, 11, 1997-11, pàg. 709–718. DOI: 10.1016/s0039-128x(97)00075-5. ISSN: 0039-128X.
  31. Kloudova, Alzbeta; Guengerich, F. Peter; Soucek, Pavel «The role of oxysterols in human cancer». Trends in endocrinology and metabolism: TEM, 28, 7, 2017-7, pàg. 485–496. DOI: 10.1016/j.tem.2017.03.002. ISSN: 1043-2760. PMC: 5474130. PMID: 28410994.
  32. «Highwire Lens View». [Consulta: 10 octubre 2019].
  33. Radhakrishnan, A.; Ikeda, Y.; Kwon, H. J.; Brown, M. S.; Goldstein, J. L. «Sterol-regulated transport of SREBPs from endoplasmic reticulum to Golgi: Oxysterols block transport by binding to Insig» (en en). Proceedings of the National Academy of Sciences, 104, 16, 11-04-2007, pàg. 6511–6518. DOI: 10.1073/pnas.0700899104. ISSN: 0027-8424.
  34. Radhakrishnan, Arun; Sun, Li-Ping; Kwon, Hyock Joo; Brown, Michael S.; Goldstein, Joseph L. «Direct Binding of Cholesterol to the Purified Membrane Region of SCAP: Mechanism for a Sterol-Sensing Domain» (en anglès). Molecular Cell, 15, 2, 23-07-2004, pàg. 259–268. DOI: 10.1016/j.molcel.2004.06.019. ISSN: 1097-2765. PMID: 15260976.
  35. Radhakrishnan, A.; Ikeda, Y.; Kwon, H. J.; Brown, M. S.; Goldstein, J. L. «Sterol-regulated transport of SREBPs from endoplasmic reticulum to Golgi: Oxysterols block transport by binding to Insig» (en en). Proceedings of the National Academy of Sciences, 104, 16, 11-04-2007, pàg. 6511–6518. DOI: 10.1073/pnas.0700899104. ISSN: 0027-8424.
  36. 36,0 36,1 «LIPID MAPS Lipidomics Gateway». [Consulta: 13 octubre 2019].
  37. «Inici sessió - Identificació UB - Universitat de Barcelona». [Consulta: 12 octubre 2019].
  38. «Inici sessió - Identificació UB - Universitat de Barcelona». [Consulta: 12 octubre 2019].
  39. Schroepfer, George J. «Oxysterols: Modulators of Cholesterol Metabolism and Other Processes». Physiological Reviews, 80, 1, 01-01-2000, pàg. 361–554. DOI: 10.1152/physrev.2000.80.1.361. ISSN: 0031-9333.
  40. JAVITT, N. B., E. KOK, S. BURSTEIN, B. COHEN, AND J. KUTSCHER. 26-Hydroxycholesterol. Identification and quantitation in human serum. J. Biol. Chem. 256: 12644–12646, 1981.
  41. Schroepfer, George J.; Parish, Edward J.; Kandutsch, Andrew A. «Inhibitors of sterol biosynthesis. Synthesis and activities of ring C oxygenated sterols». Chemistry and Physics of Lipids, 46, 2, 1988-02, pàg. 147–154. DOI: 10.1016/0009-3084(88)90125-9. ISSN: 0009-3084.
  42. Breuer, Olof; Björkhem, Ingemar «Simultaneous quantification of several cholesterol autoxidation and monohydroxylation products by isotope-dilution mass spectrometry». Steroids, 55, 4, 1990-04, pàg. 185–192. DOI: 10.1016/0039-128x(90)90109-o. ISSN: 0039-128X.
  43. Dzeletovic, S.; Breuer, O.; Lund, E.; Diczfalusy, U. «Determination of Cholesterol Oxidation Products in Human Plasma by Isotope Dilution-Mass Spectrometry». Analytical Biochemistry, 225, 1, 1995-02, pàg. 73–80. DOI: 10.1006/abio.1995.1110. ISSN: 0003-2697.
  44. Leonard, Scott W.; Gumpricht, Eric; Devereaux, Michael W.; Sokol, Ronald J.; Traber, Maret G. «Quantitation of rat liver vitamin E metabolites by LC-MS during high-dose vitamin E administration». Journal of Lipid Research, 46, 5, 16-02-2005, pàg. 1068–1075. DOI: 10.1194/jlr.d400044-jlr200. ISSN: 0022-2275.
  45. Salonen, Jukka T.; Nyysso¨nen, Kristiina; Salonen, Riitta; Porkkala-Sarataho, Elina; Tuomainen, Tomi-Pekka «Lipoprotein Oxidation and Progression of Carotid Atherosclerosis». Circulation, 95, 4, 18-02-1997, pàg. 840–845. DOI: 10.1161/01.cir.95.4.840. ISSN: 0009-7322.
  46. Babiker, Amir; Diczfalusy, Ulf «Transport of side-chain oxidized oxysterols in the human circulation». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Lipids and Lipid Metabolism, 1392, 2-3, 1998-06, pàg. 333–339. DOI: 10.1016/s0005-2760(98)00047-2. ISSN: 0005-2760.
  47. Harik-Khan, Raida; Holmes, Ross P. «Estimation of 26-hydroxycholesterol in serum by high-performance liquid chromatography and its measurement in patients with atherosclerosis». Journal of Steroid Biochemistry, 36, 4, 1990-07, pàg. 351–355. DOI: 10.1016/0022-4731(90)90228-k. ISSN: 0022-4731.
  48. Stalenhoef, A.F.H.; Mol, M.J.T.M.; de Rijke, Y.B.; Demacker, P.N.M. «67 Plasma levels of lipid and cholesterol oxidation products and cytokines in diabetes mellitus and cigarette smoking». Atherosclerosis, 130, 1997-05, pàg. S18. DOI: 10.1016/s0021-9150(97)87491-6. ISSN: 0021-9150.
  49. Sevanian, Alex; Seraglia, Roberta; Traldi, Pietro; Rossato, Paolo; Ursini, Fulvio «Analysis of plasma cholesterol oxidation products using gas- and high-performance liquid chromatography/mass spectrometry». Free Radical Biology and Medicine, 17, 5, 1994-11, pàg. 397–409. DOI: 10.1016/0891-5849(94)90166-x. ISSN: 0891-5849.
  50. Harik-Khan, Raida; Holmes, Ross P. «Estimation of 26-hydroxycholesterol in serum by high-performance liquid chromatography and its measurement in patients with atherosclerosis». Journal of Steroid Biochemistry, 36, 4, 1990-07, pàg. 351–355. DOI: 10.1016/0022-4731(90)90228-k. ISSN: 0022-4731.
  51. Kuroki, Syoji; Okamoto, Shuichiro; Naito, Tokio; Oda, Hitoshi; Nagase, Shoji «Serum 7α-hydroxycholesterol as a new parameter of liver function in patients with chronic liver diseases». Hepatology, 22, 4, 1995-10, pàg. 1182–1187. DOI: 10.1002/hep.1840220426. ISSN: 0270-9139.
  52. Reihnér, Eva; Björkhem, Ingemar; Angelin, Bo; Ewerth, Staffan; Einarsson, Kurt «Bile acid synthesis in humans: Regulation of hepatic microsomal cholesterol 7α-hydroxylase activity». Gastroenterology, 97, 6, 1989-12, pàg. 1498–1505. DOI: 10.1016/0016-5085(89)90395-8. ISSN: 0016-5085.
  53. 53,0 53,1 Marwarha, Gurdeep; Ghribi, Othman «Does the oxysterol 27-hydroxycholesterol underlie Alzheimer’s disease-Parkinson’s disease overlap?». Experimental gerontology, 68, 2015-8, pàg. 13–18. DOI: 10.1016/j.exger.2014.09.013. ISSN: 0531-5565. PMC: 4377123. PMID: 25261765.
  54. Doria, Margaux; Maugest, Lucie; Moreau, Thibault; Lizard, Gérard; Vejux, Anne «Contribution of cholesterol and oxysterols to the pathophysiology of Parkinson's disease». Free Radical Biology and Medicine, 101, 01-12-2016, pàg. 393–400. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.008. ISSN: 0891-5849.
  55. 55,0 55,1 Kloudova, Alzbeta; Guengerich, F. Peter; Soucek, Pavel «The role of oxysterols in human cancer». Trends in endocrinology and metabolism: TEM, 28, 7, 2017-7, pàg. 485–496. DOI: 10.1016/j.tem.2017.03.002. ISSN: 1043-2760. PMC: 5474130. PMID: 28410994.
  56. Zmysłowski, Adam; Szterk, Arkadiusz «Current knowledge on the mechanism of atherosclerosis and pro-atherosclerotic properties of oxysterols». Lipids in Health and Disease, 16, 02-10-2017. DOI: 10.1186/s12944-017-0579-2. ISSN: 1476-511X. PMC: 5625595. PMID: 28969682.
  57. Shentu, Tzu Pin; Singh, Dev K.; Oh, Myung-Jin; Sun, Shan; Sadaat, Laleh «The role of oxysterols in control of endothelial stiffness». Journal of Lipid Research, 53, 7, 2012-7, pàg. 1348–1358. DOI: 10.1194/jlr.M027102. ISSN: 1539-7262. PMC: 3371246. PMID: 22496390.
  58. Gargiulo, Simona; Testa, Gabriella; Gamba, Paola; Staurenghi, Erica; Poli, Giuseppe «Oxysterols and 4-hydroxy-2-nonenal contribute to atherosclerotic plaque destabilization». Free Radical Biology & Medicine, 111, 10 2017, pàg. 140–150. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.037. ISSN: 1873-4596. PMID: 28057601.
  59. 59,0 59,1 SOTO, Ida; ANGULO, J. Ofelia; OLIART, Rosa Ma; VALERIO, Gerardo; GARCIA, Hugo S. «Los óxidos de colesterol en los alimentos y su efecto en la salud.». 2004, 19-10-2012, pàg. 66-75.
  60. Griffiths, William J.; Wang, Yuqin «Analysis of oxysterol metabolomes». Biochimica Et Biophysica Acta, 1811, 11, 2011-11, pàg. 784–799. DOI: 10.1016/j.bbalip.2011.05.012. ISSN: 0006-3002. PMID: 21718802.