Usuari:BQUB13-Javigil
Desenvolupament clínic[modifica]
Motivació - Necessitats clíniques[modifica]
Actualment, l’accident cerebrovascular agut és una de les causes més importants de la mortalitat i discapacitat a llarg termini en el món desenvolupat. A més del cost humà, el cost econòmic anual a causa dels ictus a Anglaterra s'ha estimat al voltant de £ 7 mil milions. Aquesta patologia és generalment degut a una trombosi de l'artèria cerebral o per una embòlia, el que representa el 85% de tots els accidents cerebrovasculars, el 15% restant es deu a una hemorràgia intracranial.
Per a intervenció trombolítica, avui en dia, l’únic fàrmac és l'alteplasa (activador tissular del plasminogen recombinant; rtPA). L'ús d'alteplasa és limitat, ja que està restringut fins a 3 hores després de l'aparició dels símptomes, en conseqüència menys del 3% dels pacients amb ictus agut són tractats.
En comparació amb l'alteplasa, la desmoteplase té un perfil preferible, ja que és altament específic per a la fibrina, hi ha absència de neurotoxicitat i no sorgeix activació sistèmic del plasmilogen, a més, el lapse de temps en què es pot utilitzar és major.
Investigacions dutes a terme[modifica]
Investigació en animals[modifica]
La propietats trombolítiques del DSPA van ser estudiades prèviament en diversos models experimentals en animals, en són un exemple:
- Un model de rata amb embòlia pulmonar[1], amb coàguls sanguinis marcata amb 125I-fibrinogen. En aquest model, la DSPA va ser significativament més potent que la del t-PA. Mentre que el t-PA va reduir significativament el fibrinogen, el plasminogen i CT2-antiplasmina, la DSP només va reduir el CT2-antiplasmina en certa mesura.
- Un model caní, en el que es va provocar un coàgul a l’artèria femoral[2]. En aquesta experiència, la DSPA va ser també significativament més efectiva, comparada mab t-AP, a l’hora de restaurar el flux sanguini arterial. A més, després de la reperfusió amb t-PA només el 41 + 15% del flux inicial es va mantenir en comparació amb 80 + 10% amb DSPA.
Més investigacions es van realitzar, però totes van mostrar la mateixa idea. La trombòlisi amb DSPA es produeix sense una extensa activació del plasminogen circulant. Per sobre de tot, la trombòlisi amb DSPA, almenys en els models animals assajats, sembla gairebé completament específica a la fibrina. A més, un avantatge important[3],en contrast amb t-PAs, és que la reperfusió és sostinguda durant períodes prolongats de temps.
Investigació en humans[modifica]
El programa cínic es va iniciar el 1999, i des d’aquí, hi ha hagut sis assajos clínics independents[4] (3 en fase II i 3 en fase III) que han tingut com a objectiu comprovar l’efectivitat del desmoteplase en pacients amb ictus en el marc de temps, 3 - 9h després de l’accudent. Els resultats dels dos primers estudis de fase II van ser particularment prometedors amb una millora en la reperfusió i en el estat clínic després de 90 dies. Els resultats d'aquests dos assajos van portar a un estudi de fase III (Desmoteplase en l'ictus isquèmic agut, 'DIAS-2'). Si bé aquest estudi va demostrar la seguretat post-accident cerebrovascular, no va demostrar eficàcia en pacients amb accident cerebrovascular isquèmic. Un fet sorprenent, el que va generar una sèrie de discussions i va portar a plantejar-se moltes preguntes[5]. Un anàlisis post hoc[6] de les dades de DIAS-2 va mostrar que quan els pacients tenien una oclusió vascular cerebral proximal o estenosi d'alt grau en la línia de base angiografia, es mostrava una resposta positiva per part de la desmoteplase Sobre la base d'aquestes tendències, nous assaigs clínics van començar en 2009 (DIAS III i DIAS IV). Els resultats d'aquests estudis determinaran si la desmoteplase obtindrà l'autorització de comercialització com un tractament segur i eficaç per als pacients amb accident cerebrovascular isquèmic agut. (Ambdós assajos són de Fase III).
Conceptes previs a l'anàlisi de les taules[modifica]
Tipus d'assaigs clínic: L'assaig clínic es pot realitzar en fase I , II , III i IV[7] :
- Fase I : Constitueix el primer pas en la investigació d'una substància o medicament nou en l'home . Són estudis de farmacocinètica i farmacodinàmia que proporcionen informació preliminar sobre l'efecte i la seguretat del producte en subjectes sans o en alguns casos en pacients .
- Fase II . Es realitza en pacients que pateixen la malaltia o entitat clínica d'interès . Té com a objectiu proporcionar informació preliminar sobre l'eficàcia del producte , establir la relació dosi - resposta del mateix , conèixer les variables emprades per mesurar eficàcia i ampliar les dades de seguretat obtingudes en la fase I.
- Fase III : Són assajos destinats a avaluar l'eficàcia i seguretat del tractament experimental intentant reproduir les condicions d'ús habituals i considerant les alternatives terapèutiques disponibles en la indicació estudiada .
- Fase IV : Són assaigs clínics que es realitzen amb un medicament després de la seva comercialització .
- ↑ (Wilt W, Baldus B, Bringmann P, Cashion L, Donner P, Schleuning W-D. Thrombolytic properties of Desmodus rotundus (vampire bat) salivary plasminogen activator in experimental pulmonary embolism in rats. Blood 1992; 79: 1213-1217)
- ↑ (Mellotl MJ, Stabilito 1I, Holahan MA et al. V ampire bat salivary plasminogen activator promotes rapid and sustained reperfusion without concomitant systemic plasminogen activation in a canine model of arterial thrombosis. Arterioscler Thromb 1992; 12: 212-221.)
- ↑ (DSPA alpha - Properties of the Plasminogen Activators of the Vampire Bat Desmodus rotundus D.C. Gulba, M. Praus, W. Witt)
- ↑ (Hacke et al., 2005; 2009; Furlan et al., 2006)
- ↑ (Donnan and Davis, 2007; Liebeskind, 2009).
- ↑ (Hacke et al., 2009).
- ↑ (http://www.ub.edu/legmh/ereensay.htm)