TLR1: diferència entre les revisions
Ampliació |
Ampliació. |
||
| Línia 64: | Línia 64: | ||
El TLR1, conjuntament amb el TLR2 (com un heterodímer), reconeix [[Peptidoglicà|peptidoglicans]] i lipoproteïnes (diacil i triacil). Aquesta interacció entre la proteïna TLR1 amb els lipopèptids bacterians es produeix en els aminoàcids 313,314,315,316 del TLR1. |
El TLR1, conjuntament amb el TLR2 (com un heterodímer), reconeix [[Peptidoglicà|peptidoglicans]] i lipoproteïnes (diacil i triacil). Aquesta interacció entre la proteïna TLR1 amb els lipopèptids bacterians es produeix en els aminoàcids 313,314,315,316 del TLR1. |
||
En un estudi realitzat per Osamu Takeuchi l’any 2001, s’evidencia que el TLR1 es troba involucrat en el reconeixement de lipoproteïnes triacilades (''N''-palmitoyl-''S''-lauryl lipopeptide, per exemple) i altres productes de mycobacteries i no reconeix LPS ni PGN provinents de ''Salmonella minnesota'' i ''Staphylococcus aureus'', respectivamente. <ref>{{Ref-publicació|cognom=Takeuchi|nom=Osamu|cognom2=Sato|nom2=Shintaro|cognom3=Horiuchi|nom3=Takao|cognom4=Hoshino|nom4=Katsuaki|cognom5=Takeda|nom5=Kiyoshi|article=Cutting Edge: Role of Toll-Like Receptor 1 in Mediating Immune Response to Microbial Lipoproteins|publicació=The Journal of Immunology|llengua=en|url=http://www.jimmunol.org/content/169/1/10|volum=169|exemplar=1|data=2002-07-01|pàgines=10–14|doi=10.4049/jimmunol.169.1.10|issn=0022-1767|pmid=12077222}}</ref> |
En un estudi realitzat per Osamu Takeuchi l’any 2001, s’evidencia que el TLR1 es troba involucrat en el reconeixement de lipoproteïnes triacilades (''N''-palmitoyl-''S''-lauryl lipopeptide, per exemple) i altres productes de mycobacteries i no reconeix LPS ni PGN provinents de ''Salmonella minnesota'' i ''[[Staphylococcus aureus]]'', respectivamente. <ref>{{Ref-publicació|cognom=Takeuchi|nom=Osamu|cognom2=Sato|nom2=Shintaro|cognom3=Horiuchi|nom3=Takao|cognom4=Hoshino|nom4=Katsuaki|cognom5=Takeda|nom5=Kiyoshi|article=Cutting Edge: Role of Toll-Like Receptor 1 in Mediating Immune Response to Microbial Lipoproteins|publicació=The Journal of Immunology|llengua=en|url=http://www.jimmunol.org/content/169/1/10|volum=169|exemplar=1|data=2002-07-01|pàgines=10–14|doi=10.4049/jimmunol.169.1.10|issn=0022-1767|pmid=12077222}}</ref> |
||
El TLR1 associat amb el TLR2 reconeix lipoproteïnes (19kDa) natives de mycobacteries provinents de ''M. tuberculosis''. Per altra banda, es coneix que el TLR2 confereix capacitat de resposta davant PSM (de l’anglés phenol-soluble modulin), un factor secretat per ''Staphylococcus epidermidis,'' però que la presencia de TLR1 impedeix aquesta interacció. El TLR1 i el TLR2 cooperen per detectar Pam<sub>3</sub>CSK<sub>4</sub> (lipopèptid sintètic) interectuant entre ells per reconéixer diferents PAMPs. Tanmateix, no es coneix si això s’aconsegueix mitjançant la formació d’un heterodímer del TLR2 amb altres TLR o, per altra banda, existeix un complex més gran constituït per TLR1, 2 i 6, amb d’altres. |
El TLR1 associat amb el TLR2 reconeix lipoproteïnes (19kDa) natives de mycobacteries provinents de ''M. tuberculosis''. Per altra banda, es coneix que el TLR2 confereix capacitat de resposta davant PSM (de l’anglés phenol-soluble modulin), un factor secretat per ''[[Staphylococcus epidermidis]],'' però que la presencia de TLR1 impedeix aquesta interacció. El TLR1 i el TLR2 cooperen per detectar Pam<sub>3</sub>CSK<sub>4</sub> (lipopèptid sintètic) interectuant entre ells per reconéixer diferents PAMPs. Tanmateix, no es coneix si això s’aconsegueix mitjançant la formació d’un heterodímer del TLR2 amb altres TLR o, per altra banda, existeix un complex més gran constituït per TLR1, 2 i 6, amb d’altres. |
||
Algunes investigacions han descobert una possible interacció entre la proteïna TLR1 i el virus de la immunodeficiència adquirida humana degut a la unió entre glicopèptids, aquesta interacció pot modificar l'expressió de la proteïna TLR1 en cèl·lules B. S'ha descobert que la interacció entre el virus i la proteïna pot ser degut a que les proteïnes estructurals del VIH actuïn com a PAMPs.<ref>{{Ref-publicació|cognom=Henrick|nom=Bethany M.|cognom2=Yao|nom2=Xiao-Dan|cognom3=Rosenthal|nom3=Kenneth Lee|cognom4=INFANT study team|article=HIV-1 Structural Proteins Serve as PAMPs for TLR2 Heterodimers Significantly Increasing Infection and Innate Immune Activation|publicació=Frontiers in Immunology|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26347747|volum=6|data=2015|pàgines=426|doi=10.3389/fimmu.2015.00426|issn=1664-3224|pmc=PMC4541371|pmid=26347747}}</ref> |
|||
=== Altres papers importants del TLR1 === |
=== Altres papers importants del TLR1 === |
||
Se sap recentment que una petita molècula específica per TLR1/TLR2 (SMU127) estimula la activació de NF-κB y promou la secreció de TNFα en macròfags humans i cèl·lules mononuclears. A més a més, en l’estudi realitzat in vivo, es pensa que podria inhibir el creixement de tumor de càncer de mama. En un altre estudi recent, es suggereix que els polimorfismes dels gens de TLR1 poden estar associats a una protección incrementada davant la lepra en dones. |
Se sap recentment que una petita molècula específica per TLR1/TLR2 (SMU127) estimula la activació de [[:es:NF-κB|NF-κB]] y promou la secreció de TNFα en [[Macròfag|macròfags]] humans i cèl·lules mononuclears. A més a més, en l’estudi realitzat in vivo, es pensa que podria inhibir el creixement de tumor de càncer de mama. En un altre estudi recent, es suggereix que els polimorfismes dels gens de TLR1 poden estar associats a una protección incrementada davant la lepra en dones. |
||
Per altra banda, es creu que el TLR1 detecta la microbiota i proporciona senyals claus que regulen l’epiteli del colón. Això fa limitar la inflamació a través de la prevenció d’unió bacteriana a la mucosa i l’exposició d’aquesta microbiota al sistema immune subjacent.<ref>{{Ref-publicació|cognom=Kamdar|nom=Karishma|cognom2=Johnson|nom2=Andrew M. F.|cognom3=Chac|nom3=Denise|cognom4=Myers|nom4=Kalisa|cognom5=Kulur|nom5=Vrishika|article=Innate Recognition of the Microbiota by TLR1 Promotes Epithelial Homeostasis and Prevents Chronic Inflammation|publicació=Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950)|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29794015|volum=201|exemplar=1|data=2018-07-01|pàgines=230–242|doi=10.4049/jimmunol.1701216|issn=1550-6606|pmid=29794015}}</ref> |
Per altra banda, es creu que el TLR1 detecta la microbiota i proporciona senyals claus que regulen l’epiteli del colón. Això fa limitar la inflamació a través de la prevenció d’unió bacteriana a la mucosa i l’exposició d’aquesta microbiota al sistema immune subjacent.<ref>{{Ref-publicació|cognom=Kamdar|nom=Karishma|cognom2=Johnson|nom2=Andrew M. F.|cognom3=Chac|nom3=Denise|cognom4=Myers|nom4=Kalisa|cognom5=Kulur|nom5=Vrishika|article=Innate Recognition of the Microbiota by TLR1 Promotes Epithelial Homeostasis and Prevents Chronic Inflammation|publicació=Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950)|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29794015|volum=201|exemplar=1|data=2018-07-01|pàgines=230–242|doi=10.4049/jimmunol.1701216|issn=1550-6606|pmid=29794015}}</ref> |
||
En un estudi recent, se suggereix que els polimorfismes dels gens de TLR1 poden estar associats a una |
En un estudi recent, se suggereix que els polimorfismes dels gens de TLR1 poden estar associats a una protecció incrementada davant la malaltia de la [[lepra]] en dones. Els polimorfismes del gen TLR1 confereixen una susceptibilitat a la lepra que difereix entre homes i dones, de manera que les dones amb un genotip heterogeni de TLR1 SNP presenten una major resistència a aquesta malaltia.<ref>{{Ref-publicació|cognom=Alvarenga Niitsuma|nom=Eyleen Nabyla|cognom2=Fernandes|nom2=Gabriel da Rocha|cognom3=Lana|nom3=Francisco Carlos Félix|article=The TLR1 gene is associated with higher protection from leprosy in women|publicació=PloS One|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30289892|volum=13|exemplar=10|data=2018|pàgines=e0205234|doi=10.1371/journal.pone.0205234|issn=1932-6203|pmid=30289892}}</ref> |
||
== Referències == |
== Referències == |
||
Revisió del 11:23, 21 oct 2018
El receptor de tipus Toll 1 (TLR1 o també anomenat CD281) és una proteïna que, com el seu nom indica, pertany a la família dels receptors tipus Toll (TLR). Forma part dels receptors de reconeixement de patrons (PRR, de l'anglès pattern recognition receptor), es troba unit a la membrana plasmàtica cel·lular i té un paper fonamental en el sistema immunitari innat. Generalment, el TLR1 treballa reconeixent senyals moleculars patògens, encara que té una afinitat més gran pels bacteris gram positiu.
Els TLR's es poden trobar des de a la Drosophila fins al Homo sapiens, compartint semblances estructurals i funcionals. En línies generals, un cop un agent patogen travessa les barreres primàries físiques com ara la pell o la mucosa intestinal, els TLRs reconeixen senyals moleculars patògens (PAMPs) que s’expressen en els agents infecciosos i regulen la producció de citocines necessàries per desencadenar de manera efectiva la resposta immunitària.
Dins dels éssers humans, podem trobar TLR's a la superfiície de macròfags i de neutròfils, o bé a la capa de la cèl·lula epitelial que delimita l'intestí gros i l'intestí prim, els quals són molt importants en la regulació de la microbiota intestinal i la detecció de patògens.
Els diferents TLR’s mostren diferents models d’expressió. Podem trobar el gen que codifica TLR1 àmpliament expressat i en nivells més elevats que altres gens de TLR ja que s'ha arribat a observar diferents longituds de transcripció en aquest gen suposadament degudes a l’ús de llocs alternatius de poliadenilació i/o d’un splycing alternatiu.
Per una altre banda, els polimorfismes del gen TLR1, codificador de la proteïna que duu el mateix nom, s'han descobert com a factors que provoquen una certa predisposició a patir malalties com la multibacilly tuberculosis.
Identificadors | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||
| Model d'expressió del RNA | ||||||||
 | ||||||||
Estructura
Té una longitud de 786 aminoàcids i una massa de 90,291kDa. La major part de la proteïna es troba fora a la membrana. Tanmateix, té un petit domini transmembrana i un domini citoplasmàtic. El domini extracel·lular està format per els aminoàcids des de la posició 25 fins a la 580, els del domini transmembranós són des del 581 fins al 601 i per últim el domini citoplasmàtic va des de l'aminoàcid 602 fins al 786. Els primers 24 aminoàcids de la proteïna TLR1 constitueixen la senyal peptídica de la proteïna mentre que la resta formen part de la cadena.
La cadena està constituïda per els següents aminoàcids:
Aquests diferents aminoàcids interaccionen entre ells de manera que tenen la capacitat de donar una estructura específica a la proteïna, aquesta conformació li permetrà poder executar de manera eficaç la seva funció, així és com està constituïda l'estructura secundària de la proteïna TLR1:
Quan parlem de "estructures PDB conegudes" fem referència a estructures tridimensionals de cadenes proteiques llargues prèviament identificades i que han estat emmagatzemades en el Protein Data Bank.
Per a la estructura nativa de la proteïna s'han hagut de produir algunes modificacions dels aminoàcids, aquestes modificacions en el TLR1 han estat la glicosilació i l'enllaç disulfur:
- Glicosilacions: 51,137, 163, 330, 429, 578
- Enllaços disulfur: 110↔32, 223↔230, 343↔368, 419↔442
Localització
Localització a nivell cel·lular
Podem trobar el TLR1 a nivell cel·lular a:
- La membrana de les cèl·lules (Single-pass type I de proteïna de membrana).
- Les vesícules citoplasmàtiques, membranes dels fagosomes (Single-pass type I de proteïna de membrana).
- La membrana dels Raft, a l’aparell de Golgi (NOTA: no es troba al lípid raft abans de la seva estimulació, però es va acumulant al Raft fins que hi ha presència de lligands microbians. Els heterodímers del TLR1 i el TLR2, com a resposta a les lipoproteïnes triacelades, són atrets als lípids Raft. Aquesta atracció determina la seva orientació intracel·lular a l’aparell de Golgi).
Context genòmic
A nivell genòmic el gen que codifica el TLR1 es troba al cromosoma 4, seqüència NC_000004.12 (4p12) i localitzacions: 38,787,555 - 38, 806, 262 [1]. I a l'exon count número 7.
Funció
Les funcions d'aquesta proteïna estan estretament relacionades amb el sistema inmunitari. Per una part, participa en la resposta immunitària innata contra agents microbians i reconeix específicament diacil i triacil lipopèptids. A més a més, es coneix que aquest receptor coopera conjuntament amb el TLR2 per controlar la resposta contra antígens bacterians lipoproteïcs. També forma un part d'un cluster format per TLR2:TLR1:CD12 en resposta a triacil lipopèptids, provocant una senyal en la superfície cel·lular dirigida cap al Golgi, mitjançant una via de lípid RAFT.
El TLR1, conjuntament amb el TLR2 (com un heterodímer), reconeix peptidoglicans i lipoproteïnes (diacil i triacil). Aquesta interacció entre la proteïna TLR1 amb els lipopèptids bacterians es produeix en els aminoàcids 313,314,315,316 del TLR1.
En un estudi realitzat per Osamu Takeuchi l’any 2001, s’evidencia que el TLR1 es troba involucrat en el reconeixement de lipoproteïnes triacilades (N-palmitoyl-S-lauryl lipopeptide, per exemple) i altres productes de mycobacteries i no reconeix LPS ni PGN provinents de Salmonella minnesota i Staphylococcus aureus, respectivamente. [2]
El TLR1 associat amb el TLR2 reconeix lipoproteïnes (19kDa) natives de mycobacteries provinents de M. tuberculosis. Per altra banda, es coneix que el TLR2 confereix capacitat de resposta davant PSM (de l’anglés phenol-soluble modulin), un factor secretat per Staphylococcus epidermidis, però que la presencia de TLR1 impedeix aquesta interacció. El TLR1 i el TLR2 cooperen per detectar Pam3CSK4 (lipopèptid sintètic) interectuant entre ells per reconéixer diferents PAMPs. Tanmateix, no es coneix si això s’aconsegueix mitjançant la formació d’un heterodímer del TLR2 amb altres TLR o, per altra banda, existeix un complex més gran constituït per TLR1, 2 i 6, amb d’altres.
Algunes investigacions han descobert una possible interacció entre la proteïna TLR1 i el virus de la immunodeficiència adquirida humana degut a la unió entre glicopèptids, aquesta interacció pot modificar l'expressió de la proteïna TLR1 en cèl·lules B. S'ha descobert que la interacció entre el virus i la proteïna pot ser degut a que les proteïnes estructurals del VIH actuïn com a PAMPs.[3]
Altres papers importants del TLR1
Se sap recentment que una petita molècula específica per TLR1/TLR2 (SMU127) estimula la activació de NF-κB y promou la secreció de TNFα en macròfags humans i cèl·lules mononuclears. A més a més, en l’estudi realitzat in vivo, es pensa que podria inhibir el creixement de tumor de càncer de mama. En un altre estudi recent, es suggereix que els polimorfismes dels gens de TLR1 poden estar associats a una protección incrementada davant la lepra en dones.
Per altra banda, es creu que el TLR1 detecta la microbiota i proporciona senyals claus que regulen l’epiteli del colón. Això fa limitar la inflamació a través de la prevenció d’unió bacteriana a la mucosa i l’exposició d’aquesta microbiota al sistema immune subjacent.[4]
En un estudi recent, se suggereix que els polimorfismes dels gens de TLR1 poden estar associats a una protecció incrementada davant la malaltia de la lepra en dones. Els polimorfismes del gen TLR1 confereixen una susceptibilitat a la lepra que difereix entre homes i dones, de manera que les dones amb un genotip heterogeni de TLR1 SNP presenten una major resistència a aquesta malaltia.[5]
Referències
- ↑ «Homo sapiens:GRCh38.p12 (GCF_000001405.38)Chr 4 (NC_000004.12):38,785,684 - 38,808,133» (en english). NCBI.
- ↑ Takeuchi, Osamu; Sato, Shintaro; Horiuchi, Takao; Hoshino, Katsuaki; Takeda, Kiyoshi «Cutting Edge: Role of Toll-Like Receptor 1 in Mediating Immune Response to Microbial Lipoproteins» (en anglès). The Journal of Immunology, 169, 1, 01-07-2002, pàg. 10–14. DOI: 10.4049/jimmunol.169.1.10. ISSN: 0022-1767. PMID: 12077222.
- ↑ Henrick, Bethany M.; Yao, Xiao-Dan; Rosenthal, Kenneth Lee; INFANT study team «HIV-1 Structural Proteins Serve as PAMPs for TLR2 Heterodimers Significantly Increasing Infection and Innate Immune Activation». Frontiers in Immunology, 6, 2015, pàg. 426. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00426. ISSN: 1664-3224. PMC: PMC4541371. PMID: 26347747.
- ↑ Kamdar, Karishma; Johnson, Andrew M. F.; Chac, Denise; Myers, Kalisa; Kulur, Vrishika «Innate Recognition of the Microbiota by TLR1 Promotes Epithelial Homeostasis and Prevents Chronic Inflammation». Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 201, 1, 01-07-2018, pàg. 230–242. DOI: 10.4049/jimmunol.1701216. ISSN: 1550-6606. PMID: 29794015.
- ↑ Alvarenga Niitsuma, Eyleen Nabyla; Fernandes, Gabriel da Rocha; Lana, Francisco Carlos Félix «The TLR1 gene is associated with higher protection from leprosy in women». PloS One, 13, 10, 2018, pàg. e0205234. DOI: 10.1371/journal.pone.0205234. ISSN: 1932-6203. PMID: 30289892.