CLEC4E: diferència entre les revisions
→Patologies relacionades: rol del gen en una patologia (tuberculosi pulmonar) |
→Modificacions: afegeix bibliografia |
||
| Línia 19: | Línia 19: | ||
El CLEC4E és un al·lel que es troba associat a una quantitat elevada de nivells d’expressió de RNAm que es troba en les cèl·lules linfoblastoides i cèl·lules sanguínies. Als estudis realitzats sobre aquesta malaltia i la seva actuació, s’ha combinat amb el [[:en:Baculoviral_IAP_repeat-containing_protein_3|BIRC3]] rs11225211, un al·lel associat amb les cèl·lules del pulmó sanes. |
El CLEC4E és un al·lel que es troba associat a una quantitat elevada de nivells d’expressió de RNAm que es troba en les cèl·lules linfoblastoides i cèl·lules sanguínies. Als estudis realitzats sobre aquesta malaltia i la seva actuació, s’ha combinat amb el [[:en:Baculoviral_IAP_repeat-containing_protein_3|BIRC3]] rs11225211, un al·lel associat amb les cèl·lules del pulmó sanes. |
||
Els nivells d'expressió d'ARNm de CLEC4E i BIRC3 s’alteren als teixits infectats per càncer de pulmó i un nivell d'expressió més alt d'ARNm de BIRC3 es troba associat significativament amb una supervivència més pobre en pacients amb càncer de pulmó. |
Els nivells d'expressió d'ARNm de CLEC4E i BIRC3 s’alteren als teixits infectats per càncer de pulmó i un nivell d'expressió més alt d'ARNm de BIRC3 es troba associat significativament amb una supervivència més pobre en pacients amb càncer de pulmó. |
||
Pel que fa al funcionament des d’un punt de vista genètic, el CELC4E i BIRC3rs11225211 poden modular els seus nivells d’expressió gènica mitjançant la regulació transcripcional. El CLEC4E rs10841847 es troba en un districte de DNasa (probablement al motiu H3K4Me1), i un canvi Guanina per Alanina pot estar implicat en la modificació de diversos motius proteics. El CLEC4E rs10841847 G>A presenta un efecte protector significatiu sobre la supervivència del càncer de pulmó i es troba associat amb l'augment dels nivells d'expressió d'ARNm de CLEC4E tant en cèl·lules limfoblastoides normals com en cèl·lules sanguínies senceres. A més, l'expressió d'ARNm de CLEC4E és inferior als teixits afectats per càncer que als teixits pulmonars normals. per tant es pot considerar que és un gen supressor en el càncer de pulmó. |
Pel que fa al funcionament des d’un punt de vista genètic, el CELC4E i BIRC3rs11225211 poden modular els seus nivells d’expressió gènica mitjançant la regulació transcripcional. El CLEC4E rs10841847 es troba en un districte de DNasa (probablement al motiu H3K4Me1), i un canvi Guanina per Alanina pot estar implicat en la modificació de diversos motius proteics. El CLEC4E rs10841847 G>A presenta un efecte protector significatiu sobre la supervivència del càncer de pulmó i es troba associat amb l'augment dels nivells d'expressió d'ARNm de CLEC4E tant en cèl·lules limfoblastoides normals com en cèl·lules sanguínies senceres. A més, l'expressió d'ARNm de CLEC4E és inferior als teixits afectats per càncer que als teixits pulmonars normals. per tant es pot considerar que és un gen supressor en el càncer de pulmó. <ref>{{Ref-publicació|article=Genetic Variants of CLEC4E and BIRC3 in Damage-Associated Molecular Patterns-Related Pathway Genes Predict Non-Small Cell Lung Cancer Survival|nom2=Hongliang|nom5=Carolyn|cognom4=Patz|nom4=Edward F.|cognom3=Luo|nom3=Sheng|cognom2=Liu|cognom=Liu|url=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fonc.2021.717109|nom=Lihua|doi=10.3389/fonc.2021.717109|volum=11|pàgines=3965|issn=2234-943X|data=2021|publicació=Frontiers in Oncology|cognom5=Glass}}</ref> |
||
== Patologies relacionades == |
== Patologies relacionades == |
||
Revisió del 19:39, 8 nov 2021
Funció
El CLEC4E és un receptor transmembrana de la família de receptors immunes de lectina tipus C, que posseeix un domini de reconeixement de carbohidrats a la seva regió extracel·lular. Des de fa uns deu anys es coneix l’afinitat entre aquest receptor i components de la paret cel·lular de micobacteris, aquest fet podria ser de gran interès per al control d'infeccions causades per aquests microorganismes.[1]
El CLEC4E és un receptor en macròfags per a patògens com la Candida albicans i micobacteris, la senyalització per CLEC4E indueix a la producció de citosines i quimiocines, encara que també es creu que pugui tenir un paper com a immunomodulador i comptar amb la capacitat d'induir la secreció de citoquina antiinflamatòria IL-10.
Estructura
Estructura primaria
En els éssers humans el gen CLEC4E està ubicat al cromosoma 12, al locus 12p13.31 i la seva seqüència de 6 axons codifica una proteïna de 200 aminoàcids. En ratolins, CLEC4E està al cromosoma 6 i codifica una proteïna de 214 aminoàcids.[1]
Codificació
La seqüència d’aminoàcids del gen CLEC 4E és la següent: MGSSHHHHHH SSGLVPRGSH MRCVVTFRIF QTCDEKKFQL PENFTELSCY NYGSGSVKNC CPLNWEYFQS SCYFFSTDTI SWALSLKNCS AMGAHLVVIN SQEEQEFLSY KKPKMREFFI GLSDQVVEGQ WQWVDGTPLT KSLSFWDVGE PNNIATLEDC ATMRDSSNPR QNWNDVTCFL NYFRICEMVG INPLNKGKSL
Expressió del gen
El gen CLEC4E es transcriu en una gran varietat de leucòcits, inclosos macròfags, neutròfils, cèl·lules dendrítiques, limfòcits B, limfòcits T CD4+ i CD8+ i a la microglía cerebral.L'expressió de CLEC4E s'indueix als macròfags per estímuls inflamatoris com TNF-a, interleucina-6 i interferó gamma. L'expressió també es pot induir en infeccions de Streptococcus pneumoniae, virus d'Influenza A, Micobacterium tuberculosi, Candida albicans i Helicobacter pylori. L'últim agent que s'ha relacionat amb l'expressió ha estat l'obesitat, Ichioka et al. van dur a terme un experiment en què es va poder observar com ratolins amb obesitat expressaven més el gen en comparació als ratolins de pes normal.[1]
Modificacions
Càncer de pulmó
El CLEC4E és un al·lel que es troba associat a una quantitat elevada de nivells d’expressió de RNAm que es troba en les cèl·lules linfoblastoides i cèl·lules sanguínies. Als estudis realitzats sobre aquesta malaltia i la seva actuació, s’ha combinat amb el BIRC3 rs11225211, un al·lel associat amb les cèl·lules del pulmó sanes.
Els nivells d'expressió d'ARNm de CLEC4E i BIRC3 s’alteren als teixits infectats per càncer de pulmó i un nivell d'expressió més alt d'ARNm de BIRC3 es troba associat significativament amb una supervivència més pobre en pacients amb càncer de pulmó.
Pel que fa al funcionament des d’un punt de vista genètic, el CELC4E i BIRC3rs11225211 poden modular els seus nivells d’expressió gènica mitjançant la regulació transcripcional. El CLEC4E rs10841847 es troba en un districte de DNasa (probablement al motiu H3K4Me1), i un canvi Guanina per Alanina pot estar implicat en la modificació de diversos motius proteics. El CLEC4E rs10841847 G>A presenta un efecte protector significatiu sobre la supervivència del càncer de pulmó i es troba associat amb l'augment dels nivells d'expressió d'ARNm de CLEC4E tant en cèl·lules limfoblastoides normals com en cèl·lules sanguínies senceres. A més, l'expressió d'ARNm de CLEC4E és inferior als teixits afectats per càncer que als teixits pulmonars normals. per tant es pot considerar que és un gen supressor en el càncer de pulmó. [2]
Patologies relacionades
Tuberculosi pulmonar
El gen CLEC4E té una funció important en la patogènesi immune de diverses malalties, inclosa la tuberculosi. CLEC4E codifica els receptors Mincle en macròfags, cèl·lules dendrítiques, monòcits i neutròfils. Tanmateix, les proteïnes Mincle rarament es troben a les cèl·lules en repòs.
CLEC4E es troba a la regió natural killer del cromosoma 12. La proteïna codificada per CLEC4E, un receptor anomenat "lectina de tipus C induïble per macròfags" (Mincle), és un PRR (receptor de reconeixement de patrons) activador situat a la membrana externa dels macròfags que reconeix la component trehalosa-6,6-dimicolat (TDM) en la paret cel·lular del micobacteri i senyals perquè el sistema immunitari innat respongui a la infecció.
Segons un estudi en una població d'Àfrica Occidental, CLEC4E probablement està implicat amb la susceptibilitat perquè Mycobacterium tuberculosis es transmet mitjançant la inhalació de micobacteris aerosolitzats als pulmons d'un nou hoste, on els macròfags alveolars són les cèl·lules de defensa primàries.
La unió de Mincle als seus senyals de lligands mitjançant el motiu d'activació basat en immunoreceptors de tirosina (ITAM), combinat amb la proteïna adaptadora del receptor gamma cristal·litzable de fragments (FcRγ), iniciant una via de senyalització per a l'activació de la via Syk-CARD9-BCL10-Malt1 que condueix a l'activació canònica de NF-κB. Aquesta activació finalment condueix a una resposta immune (Th1/Th17) que inclou el reclutament d'inflamsoma (complex multiprotèic responsable de l'activació de processos inflamatoris), l'alliberament de citocines i, finalment, la formació de granuloma (mecanisme defensiu que incentiva al cos a "aïllar" als invasors extranys, com bacterias o fongs, per evitar que es propaguin) pulmonar per defensar-se contra el patogen invasor.
És a die, s'ha detectat una associació positiva entre la variació CLEC4E i la susceptibilitat a la PTB (Tuberculosi Pulmonar).
Segons un estudi realitzat en població xinesa (en el qual s'afirma que l'estudi va ser petit en comparació amb la mida de la mostra d'alguns estudis anteriors i això podria reduir la força de la conclusió), es va analitzar l'efecte dels polimorfismes d'un sol nucleòtid del gen CLEC4E a rs10841845 i rs10841847 a la susceptibilitat o resistència de la tuberculosi pulmonar a la població xinesa.
Es va mostrar que tots els genotips SNP (Polimorfisme de nucleòtid únic) i al·lels del gen Mincle CLEC4E són significativament protectors contra la tuberculosi pulmonar. L'al·lel rs100841845 G del CLEC4E 3′UTR (clon de CLEC4E) redueix molt el risc de desenvolupament de tuberculosi pulmonar a la població d'estudi. L'al·lel rs10841847 A en l'intró de CLEC4E és un factor protector contra la tuberculosi pulmonar. Això és coherent amb els resultats d'al·lels d'altres receptors de gens polimòrfics de lectina de tipus C que conferien protecció contra la tuberculosi, que significa que els al·lels augmenten les citocines proinflamatòries i la producció de quimosines, així com la inhibició de la producció i secreció d'interleucina 10 durant la infecció per micobacteris. De la mateixa manera, la variació gènica o polimorfisme podria determinar en gran manera l'expressió, distribució i funció de la proteïna.
Sembla que la immunitat de l'hoste contra la tuberculosi pulmonar està determinada principalment per la transducció del senyal de Mincle als macròfags que condueix a la síntesi i secreció de citocines inflamatòries i quimosines que indueixen la mort dels macròfags infectats i la maduració dels limfòcits T.
En resum, les troballes mostren que els polimorfismes del gen CLEC4E a rs10841845 i rs10841847 augmenten la resposta dels macròfags i altres cèl·lules mieloides per resistir / protegir contra la tuberculosi pulmonar. Sembla probable que els polimorfismes en aquests llocs es puguin utilitzar com a objectiu per al desenvolupament efectiu de fàrmacs.
Descobriment
El CLEC4E va ser descobert per Matsumoto et al 1999. En un principi, es va identificar com a un objectiu transcripcional a la mureïna peritoneal de macròfags de ratolins realitzant l’estimulació de lipopolisacàrids i interferons.
L’estudi d’aquest gen ha anat avançat al llarg dels anys de manera que 10 anys després, al 2009, Ishikawa va descobrir que el CLEC4E era un receptor clau per al component de la paret cel·lular micobacteriana fet que potencià el seu interès en el control de la infecció per micobacteris i en els seus lligands com a elements de la vacuna.
Així i tot, aquest gen es troba encara en estudi i actualment són moltes les troballes que es van fent en relació a aquest i la resposta immunitària: han sorgit dades que impliquen CLEC4E en la resposta immune a les infeccions per fongs
Isoformes
CLEC-4E existeix com a múltiples isoformes empalmades alternativament que estan codificades per un gen que mapeja a una regió complexa del gen natural killer del cromosoma 12 humà.
Senyalització i regulació de l'activitat
Bibliografía
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Reschen, Michael E.; Mistry, Anita R.; O’Callaghan, Christopher A. CLEC4E (en anglès). Cham: Springer International Publishing, 2018, p. 1138–1147. DOI 10.1007/978-3-319-67199-4_571. ISBN 978-3-319-67198-7.
- ↑ Liu, Lihua; Liu, Hongliang; Luo, Sheng; Patz, Edward F.; Glass, Carolyn «Genetic Variants of CLEC4E and BIRC3 in Damage-Associated Molecular Patterns-Related Pathway Genes Predict Non-Small Cell Lung Cancer Survival». Frontiers in Oncology, 11, 2021, pàg. 3965. DOI: 10.3389/fonc.2021.717109. ISSN: 2234-943X.