Inactivació del cromosoma X: diferència entre les revisions
mCap resum de modificació |
→El centre d'inactivació del cromosoma X, XIC: ==== Els ARNlnc Xist i Tsix ==== |
||
| Línia 174: | Línia 174: | ||
El XIC conté diversos gens que no són traduïts i que són responsables de la transcripció d'ARN implicats en la inactivació. Aquests gens codifiquen diversos [[ARN no codificant|ARNlnc]] (ARN llarg no codificant). Els ARNlnc són transcrits de més de 200 nucleòtids amb [[ARN_missatger#Addicci.C3.B3_de_la_caputxa_5.27|caputxa 5']] i cua poliA 3' però a diferència de l'[[ARNm]] no codifiquen proteïnes. Els principals ARNlnc del XIC són Xist, Tsix, Jpx i Ftx. A més dels gens dels ARNlnc conté també seqüències a les quals s'uneixen proteïnes reguladores. |
El XIC conté diversos gens que no són traduïts i que són responsables de la transcripció d'ARN implicats en la inactivació. Aquests gens codifiquen diversos [[ARN no codificant|ARNlnc]] (ARN llarg no codificant). Els ARNlnc són transcrits de més de 200 nucleòtids amb [[ARN_missatger#Addicci.C3.B3_de_la_caputxa_5.27|caputxa 5']] i cua poliA 3' però a diferència de l'[[ARNm]] no codifiquen proteïnes. Els principals ARNlnc del XIC són Xist, Tsix, Jpx i Ftx. A més dels gens dels ARNlnc conté també seqüències a les quals s'uneixen proteïnes reguladores. |
||
==== Els ARNlnc Xist i Tsix ==== |
|||
[[Fitxer:XistRNADNAFISH.jpg|thumb|250px|dreta|La figura mostra imatges de microscòpia confocal d'un experiment FISH combinat d'ARN-ADN Xist en cèl·lules de fibroblast de ratolí femella adult que demostra que el recobriment per l'ARNlnc Xist es produeix només a un dels cromosomes X. Els senyals de FISH d'ARN a partir d'ARN Xist es mostren en color vermell i marquen el cromosoma X inactiu (Xi). Els senyals de FISH d'ADN del loci Xist es mostren en color groc i marquen tant el cromosoma actiu (Xa) com l'inactiu (Xi). El nucli es mostra en color blau. La figura és una adaptació de: <ref>{{ref-publicació |
[[Fitxer:XistRNADNAFISH.jpg|thumb|250px|dreta|La figura mostra imatges de microscòpia confocal d'un experiment FISH combinat d'ARN-ADN Xist en cèl·lules de fibroblast de ratolí femella adult que demostra que el recobriment per l'ARNlnc Xist es produeix només a un dels cromosomes X. Els senyals de FISH d'ARN a partir d'ARN Xist es mostren en color vermell i marquen el cromosoma X inactiu (Xi). Els senyals de FISH d'ADN del loci Xist es mostren en color groc i marquen tant el cromosoma actiu (Xa) com l'inactiu (Xi). El nucli es mostra en color blau. La figura és una adaptació de: <ref>{{ref-publicació |
||
| Línia 197: | Línia 199: | ||
| nom10 = E. |
| nom10 = E. |
||
| article = Female-biased expression of long non-coding RNAs in domains that escape X-inactivation in mouse |
| article = Female-biased expression of long non-coding RNAs in domains that escape X-inactivation in mouse |
||
| url = |
|||
| url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3132430/ |
|||
| consulta = 24 jul 2013 |
| consulta = 24 jul 2013 |
||
| publicació = BMC Genomics |
| publicació = BMC Genomics |
||
| Línia 209: | Línia 211: | ||
}}</ref>]] |
}}</ref>]] |
||
L'expressió de Xist (de l'anglès ''X-inactive specific trancript'') per part d'un cromosoma X és el primer fet observable en la seva inactivació. Si s'observen cèl·lules a l'inici del procés d'inactivació es veu que al cromosoma que s'inactiva (Xi) hi ha expressió de Xist mentre que al cromosoma X que no s'inactiva (Xa) no s'observen transcrits de Xist. |
L'expressió de Xist (de l'anglès ''X-inactive specific trancript'') per part d'un cromosoma X és el primer fet observable en la seva inactivació. Si s'observen cèl·lules a l'inici del procés d'inactivació es veu que al cromosoma que s'inactiva (Xi) hi ha expressió de Xist mentre que al cromosoma X que no s'inactiva (Xa) no s'observen transcrits de Xist. |
||
Abans de la inactivació els dos cromosomes X mostren un baix nivell d'expressió del gen ''Xist''. Durant el procés d'inactivació el cromosoma actiu (Xa) deixa d'expressar ''Xist'' mentre que el nivell d'expressió augmenta molt al cromosoma que s'inactivarà (Xi).<ref>{{ref-publicació |
|||
| cognom = Herzing |
|||
| nom = L.B. |
|||
| cognom2 = Romer |
|||
| nom2 = J.T. |
|||
| cognom3 = Horn |
|||
| nom3 = J.M. |
|||
| cognom4 = Ashworth |
|||
| nom4 = A. |
|||
| article = Xist has properties of the X-chromosome inactivation centre |
|||
| url = |
|||
| consulta = |
|||
| publicació = Nature |
|||
| volum = 386 |
|||
| exemplar = 6622 |
|||
| any = 1997 |
|||
| pàgines = 272-275 |
|||
| doi= doi:10.1038/386272a0 |
|||
}}</ref> L'ARN Xist va cobrint de manera progressiva Xi a partir del XIC i es va produint el silenciament dels gens. |
|||
''Tsix'', com ''Xist'', codifica un ARNlnc però aquest ARN és transcrit en la cadena complementària a la cadena que codifica Xist, és a dir, en sentit oposat a ''Xist'' ja que aquests dos gens estan cavalcats (la seqüència d'un està cavalcada sobre la seqüència de l'altre).<ref>{{ref-publicació |
|||
| cognom = Lee |
|||
| nom = J.T. |
|||
| cognom2 = Davidow |
|||
| nom2 = L.S. |
|||
| cognom3 = Warshawsky |
|||
| nom3 = D. |
|||
| cognom4 = Ashworth |
|||
| nom4 = A. |
|||
| article = Tisx, a gene antisense to Xist at the X-inactivation centre |
|||
| url = |
|||
| consulta = |
|||
| publicació = Nat Genet |
|||
| volum = 21 |
|||
| exemplar = 4 |
|||
| any = 1999 |
|||
| pàgines = 400-404 |
|||
| doi= doi:10.1038/7734 |
|||
}}</ref> L'ARN Tsix és un regulador negatiu de Xist: els cromosomes que no expressen aquest ARN s'inactiven amb una freqüència molt superior als gens que sí l'expressen. |
|||
De la mateixa manera que Xist, ambdós cromosomes mostren una expressió feble de Tsix però en iniciar-se el procés d'inactivació el comportament és invers: Xi deixa d'expressar el gen ''Tsix'' mentre Xa continua expressant-lo. |
|||
=== Comptatge dels cromosomes X === |
=== Comptatge dels cromosomes X === |
||
Revisió del 17:59, 28 jul 2013
 |
Aquest article o secció s'està elaborant i està inacabat. L'usuari Imartin6 hi està treballant i és possible que trobeu defectes de contingut o de forma. Comenteu abans els canvis majors per coordinar-los. Aquest avís és temporal: es pot treure o substituir per {{incomplet}} després d'uns dies d'inactivitat. Fou afegit el juliol del 2013. |
.jpg)
La inactivació del cromosoma X és un procés mitjançant el qual a les primeres etapes del desenvolupament embrionari s'inactiva una de les còpies del cromosoma X a les cèl·lules de les femelles de mamífer. El cromosoma X inactivat queda en forma d'heterocromatina, una varietat de cromatina amb un elevat grau d'empaquetament que impedeix la transcripció de gens.
Les femelles de mamífer tenen dos cromosomes X mentre que els mascles només en tenen un. La inactivació del cromosoma X és un mecanisme de compensació de dosi necessari per evitar que a les cèl·lules de femelles de mamífer hi hagi un nombre doble de certs gens.
Als marsupials el cromosoma inactivat sempre és el d'origen patern i als mamífers placentaris la selecció del gen que resultarà inactivat es realitza a l'atzar. Una vegada un cromosoma X és inactivat sempre restarà inactivada la mateixa còpia, materna o paterna, a totes les cèl·lules que es formin per mitosi.
Història
L'any 1959 Susumu Ohno havia relacionat el corpuscle de Barr de les cèl·lules de mamífer, una estructura fosca i condensada observada per Barr i Bertrand feia deu anys, [1] amb la condensació en forma d'heterocromatina d'un dels cromosomes X.
L'any 1961 la genetista Mary Lyon va establir la hipòtesi de la inactivació del cromosoma X segons la qual a les femelles es produïa una inactivació a l'atzar d'un dels cromosomes X durant les primeres fases embrionàries, inactivació que era heretada de manera clònica a les cèl·lules produïdes per mitosi. [2]
La hipòtesi explicava el fenotip a clapes de les femelles de gat carei, heterozigotes per al color del pèl. Posteriorment va permetre a Ernest Beutler explicar la presència de dos tipus de glòbuls vermells a femelles heterozigotes per a la deficiència de glucosa-6-fosfat deshidrogenasa segons quin cromosoma X s'hi havia inactivat, el normal o el defectiu.[3]
L'estudi d'organismes amb més d'un cromosoma X per joc de cromosomes va demostrar que tots els cromosomes X de la cèl·lula, llevat d'un, s'inactivaven, fet que suggeria un mecanisme de comptatge del nombre de cromosomes X en relació al nombre de dotacions cromosòmiques de la cèl·lula.[4] Els primers estudis fets amb ratolins van mostrar que a les primeres fases embrionàries el cromosoma inactivat sempre era el patern i que només en fases posteriors es produïa una inactivació a l'atzar. Aquest fenòmen d'inactivació cromosòmica o gènica segons l'origen matern o patern del cromosoma va ser descrit anys després i va rebre el nom d'emprempta genètica parental. [5]
La hipòtesi de Mary Lyon es va transformar en la Llei Lyon l'any 2011, durant la conferència de l'EMBO 50-years of X-inactivation.[6] És per això que la inactivació del cromosoma X rep també el nom de lyonization (en anglès).
Mecanisme
La inactivació del cromosoma X és un procés epigenètic que té lloc durant el desenvolupament embrionari al llarg d'una sèrie de fases:
- Comptatge dels cromosomes X i de la ràtio cromosomes X vs. jocs d'autosomes
- Tria del cromosoma X que s'inactivarà
- Iniciació de la inactivació
- Extensió al llarg de tot el cromosoma
- Establiment i manteniment del cromosoma X inactiu
El principal efector és l'ARN Xist tot i que a les diferents fases hi intervenen altres agents. La seva expressió és el primer esdeveniment detectable en la inactivació del cromosoma X i determina quin dels cromosomes esdevindrà inactiu.
Inactivació en diferents grups de mamífers
En marsupials la inactivació del cromosoma X es produeix per emprempta genètica paterna, de manera que el cromosoma inactivat sempre és el d'origen patern i només és actiu el cromosoma X matern. Als monotremes com l'ornitorrinc, que tenen cinc cromosomes X i Y es produeix una compensació parcial de la dosi gènica. [7]
Als mamífers placentaris hi ha varietat de mecanismes. Els estudis més extensos sobre la inactivació del cromosoma X s'han dut a terme amb ratolins. A les primeres fases embrionàries (fins a l'estadi de dues a quatre cèl·lules) el cromosoma X inactivat sempre és el patern. A partir de l'estadi de blastocist les cèl·lules que originaran les estructures extraembrionàries (trofoectoderm) mantenen aquesta inactivació del cromosoma patern, de manera que l'únic cromosoma X actiu és el matern. Per contra, a les cèl·lules que originaran l'embrió es produeix una reactivació del cromosoma X patern i una posterior inactivació a l'atzar d'un cromosoma X, patern o matern. Aquesta inactivació és ja irreversible durant tota la vida de la cèl·lula i és heretada per les cèl·lules filles en la mitosi.[8]
Als éssers humans la inactivació comença més tard que als ratolins, en l'estadi de mòrula, i el procés és de bon principi a l'atzar de manera que es pot silenciar el cromosoma X d'origen patern o bé el matern. La inactivació es manté tant als teixits embrionaris com als extraembrionaris. [7]
El centre d'inactivació del cromosoma X, XIC
El centre d'inactivació del cromosoma X (XIC) és una regió del propi cromosoma X, necessària i suficient per causar la inactivació. Si es produeix una translocació que situa el XIC a un altre autosoma, aquest autosoma resulta inactivat i, d'altra banda, els cromosomes X que no tenen el XIC no s'inactiven.[9]
El XIC conté diversos gens que no són traduïts i que són responsables de la transcripció d'ARN implicats en la inactivació. Aquests gens codifiquen diversos ARNlnc (ARN llarg no codificant). Els ARNlnc són transcrits de més de 200 nucleòtids amb caputxa 5' i cua poliA 3' però a diferència de l'ARNm no codifiquen proteïnes. Els principals ARNlnc del XIC són Xist, Tsix, Jpx i Ftx. A més dels gens dels ARNlnc conté també seqüències a les quals s'uneixen proteïnes reguladores.
Els ARNlnc Xist i Tsix
L'expressió de Xist (de l'anglès X-inactive specific trancript) per part d'un cromosoma X és el primer fet observable en la seva inactivació. Si s'observen cèl·lules a l'inici del procés d'inactivació es veu que al cromosoma que s'inactiva (Xi) hi ha expressió de Xist mentre que al cromosoma X que no s'inactiva (Xa) no s'observen transcrits de Xist.
Abans de la inactivació els dos cromosomes X mostren un baix nivell d'expressió del gen Xist. Durant el procés d'inactivació el cromosoma actiu (Xa) deixa d'expressar Xist mentre que el nivell d'expressió augmenta molt al cromosoma que s'inactivarà (Xi).[11] L'ARN Xist va cobrint de manera progressiva Xi a partir del XIC i es va produint el silenciament dels gens.
Tsix, com Xist, codifica un ARNlnc però aquest ARN és transcrit en la cadena complementària a la cadena que codifica Xist, és a dir, en sentit oposat a Xist ja que aquests dos gens estan cavalcats (la seqüència d'un està cavalcada sobre la seqüència de l'altre).[12] L'ARN Tsix és un regulador negatiu de Xist: els cromosomes que no expressen aquest ARN s'inactiven amb una freqüència molt superior als gens que sí l'expressen.
De la mateixa manera que Xist, ambdós cromosomes mostren una expressió feble de Tsix però en iniciar-se el procés d'inactivació el comportament és invers: Xi deixa d'expressar el gen Tsix mentre Xa continua expressant-lo.
Comptatge dels cromosomes X
Seqüència amunt del XIC hi ha un gen, Rnf12, que sí que codifica una proteïna amb un paper essencial en el comptatge dels cromosomes X.
Per tal que tingui lloc la inactivació del cromosoma X cal que al nucli hi hagi una concentració mínima d'aquesta proteïna, és a dir, hi ha un valor límit de la proteïna Rnf12 (o Rlim) a partir del qual la inactivació té lloc.
Referències
- ↑ Barr, M.L.; Bertram, E.G. «A morphological distinction between neurones of the male and female, and the behaviour of the nucleolar satellite during accelerated nucleoprotein synthesis». Nature, 163, 2011, pàg. 676. DOI: 10.1038/163676a0 [Consulta: 24 juliol 2013].
- ↑ Morey, C.; Avner, P. «The demoiselle of X-inactivation: 50 years old and as trendy and mesmerising as ever». PLoS Genet, 7, 7, 2011, pàg. e1002212. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002212 [Consulta: 24 juliol 2013].
- ↑ Beutler, E.; Yeh, M.; Fairbanks, V.F. «The normal human female as a mosaic of X-chromosome activity: Studies using the gene for G-6-PD-deficiency as a marker». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 48, 1, 2011, pàg. 9-16. DOI: 10.1073/pnas.48.1.9.
- ↑ Gartler, S.M.; Riggs, A.D. «Mammalian X-chromosome inactivation». Annu Rev Genet, 17, 1983, pàg. 155-190. DOI: 10.1146/annurev.ge.17.120183.001103.
- ↑ Surani, M.A.; Barton, S.C.; Norris, M.L. «Development of reconstituted mouse eggs suggests imprinting of the genome during gametogenesis». Nature, 308, 1984, pàg. 548–550. DOI: 10.1038/308548a0.
- ↑ EMBO Workshop 50-years of X-inactivation. 20 - 24 July 2011 | Oxford | United Kingdom http://cwp.embo.org/w11-06/programme.html
- ↑ 7,0 7,1 «Evolutionary diversity and developmental regulation of X-chromosome inactivation». Hum Genet, vol. 130, 2, 2011, pàg. 307-327.
- ↑ Okamoto I, Otte A, Allis C, Reinberg D, Heard E «Epigenetic dynamics of imprinted X inactivation during early mouse development». Science, vol. 303, 5658, 2004, pàg. 644–9. DOI: 10.1126/science.1092727. PMID: 14671313.
- ↑ Jiang, J.; Jing, Y.; Cost, G.J.; Chiang, J-C.; Kolpa, H.J.; Cotton, A.M.; Carone, D.M.; Carone, B.R.; Shivak, D.A.; Guschin, D.Y.; Pearl, J.R.; Rebar, E.J.; Byron, M.; Gregory, P.D.; Brown, C.J.; Urnov, F.D.; Hall, L.L.; Lawrence, J.B. «Translating dosage compensation to trisomy 21». Nature, online, 2, 17 jul 2013. DOI: doi:10.1038/nature12394 [Consulta: 28 juliol 2013].
- ↑ Reinius, B.; Shi, C.; Hengshuo, L.; Singh Sandhu, K.; Radomska, K.J.; Rosen, G.D.; Lu, L.; Kullander, K.; Williams, R.W.; Jazin, E. «Female-biased expression of long non-coding RNAs in domains that escape X-inactivation in mouse». BMC Genomics, 11, 2010, pàg. 614. DOI: doi:10.1186/1471-2164-11-614 [Consulta: 24 juliol 2013].
- ↑ Herzing, L.B.; Romer, J.T.; Horn, J.M.; Ashworth, A. «Xist has properties of the X-chromosome inactivation centre». Nature, 386, 6622, 1997, pàg. 272-275. DOI: doi:10.1038/386272a0.
- ↑ Lee, J.T.; Davidow, L.S.; Warshawsky, D.; Ashworth, A. «Tisx, a gene antisense to Xist at the X-inactivation centre». Nat Genet, 21, 4, 1999, pàg. 400-404. DOI: doi:10.1038/7734.