Vés al contingut

CLEC4E: diferència entre les revisions

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
Exploració interactiva de l'historial
← Edició anteriorEdició següent →
Contingut suprimit Contingut afegit
VisualWikitext
insereix bibliografia
→‎Senyalització i regulació de l'activitat: addició de cites i referències per la bibliografia
Línia 86: Línia 86:
La unió de Mincle als seus senyals de lligands mitjançant el motiu d'activació basat en immunoreceptors de tirosina (ITAM), combinat amb la proteïna adaptadora del receptor gamma cristal·litzable de fragments (FcRγ), iniciant una via de senyalització per a l'activació de la via Syk-CARD9-BCL10-Malt1 que condueix a l'activació canònica de NF-κB. Aquesta activació finalment condueix a una resposta immune (Th1/Th17) que inclou el reclutament d'inflamsoma (complex multiprotèic responsable de l'activació de processos inflamatoris), l'alliberament de citocines i, finalment, la formació de granuloma (mecanisme defensiu que incentiva al cos a "aïllar" als invasors extranys, com bacterias o fongs, per evitar que es propaguin) pulmonar per defensar-se contra el patogen invasor.
La unió de Mincle als seus senyals de lligands mitjançant el motiu d'activació basat en immunoreceptors de tirosina (ITAM), combinat amb la proteïna adaptadora del receptor gamma cristal·litzable de fragments (FcRγ), iniciant una via de senyalització per a l'activació de la via Syk-CARD9-BCL10-Malt1 que condueix a l'activació canònica de NF-κB. Aquesta activació finalment condueix a una resposta immune (Th1/Th17) que inclou el reclutament d'inflamsoma (complex multiprotèic responsable de l'activació de processos inflamatoris), l'alliberament de citocines i, finalment, la formació de granuloma (mecanisme defensiu que incentiva al cos a "aïllar" als invasors extranys, com bacterias o fongs, per evitar que es propaguin) pulmonar per defensar-se contra el patogen invasor.


És a dir, s'ha detectat una associació positiva entre la variació CLEC4E i la susceptibilitat a la PTB (Tuberculosi Pulmonar).<ref>{{Ref-publicació|article=CLEC4E (Mincle) genetic variation associates with pulmonary tuberculosis in Guinea-Bissau (West Africa)|nom=Jasmine M.|nom5=Gloria|cognom4=Tacconelli|nom4=Alessandra|cognom3=White|nom3=Marquitta J.|cognom2=Sausville|nom2=Lindsay N.|cognom=Olvany|llengua=en|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567134820303919|doi=10.1016/j.meegid.2020.104560|volum=85|pàgines=104560|pmid=32971250|pmc=PMC7962542|issn=1567-1348|data=2020-11-01|publicació=Infection, Genetics and Evolution|cognom5=Tavera}}</ref>
És a die, s'ha detectat una associació positiva entre la variació CLEC4E i la susceptibilitat a la PTB (Tuberculosi Pulmonar).


Segons un estudi realitzat en població xinesa (en el qual s'afirma que l'estudi va ser petit en comparació amb la mida de la mostra d'alguns estudis anteriors i això podria reduir la força de la conclusió), es va analitzar l'efecte dels polimorfismes d'un sol nucleòtid del gen CLEC4E a rs10841845 i rs10841847 a la susceptibilitat o resistència de la tuberculosi pulmonar a la població xinesa.
Segons un estudi realitzat en població xinesa (en el qual s'afirma que l'estudi va ser petit en comparació amb la mida de la mostra d'alguns estudis anteriors i això podria reduir la força de la conclusió), es va analitzar l'efecte dels polimorfismes d'un sol nucleòtid del gen CLEC4E a rs10841845 i rs10841847 a la susceptibilitat o resistència de la tuberculosi pulmonar a la població xinesa.
Línia 94: Línia 94:
Sembla que la immunitat de l'hoste contra la tuberculosi pulmonar està determinada principalment per la transducció del senyal de Mincle als macròfags que condueix a la síntesi i secreció de citocines inflamatòries i quimosines que indueixen la mort dels macròfags infectats i la maduració dels limfòcits T.
Sembla que la immunitat de l'hoste contra la tuberculosi pulmonar està determinada principalment per la transducció del senyal de Mincle als macròfags que condueix a la síntesi i secreció de citocines inflamatòries i quimosines que indueixen la mort dels macròfags infectats i la maduració dels limfòcits T.


En resum, les troballes mostren que els polimorfismes del gen CLEC4E a rs10841845 i rs10841847 augmenten la resposta dels macròfags i altres cèl·lules mieloides per resistir / protegir contra la tuberculosi pulmonar. Sembla probable que els polimorfismes en aquests llocs es puguin utilitzar com a objectiu per al desenvolupament efectiu de fàrmacs. <ref>{{Ref-publicació|article=CLEC4E (Mincle) genetic variation associates with pulmonary tuberculosis in Guinea-Bissau (West Africa)|cognom=Olvany|nom5=Gloria|cognom4=Tacconelli|nom4=Alessandra|cognom3=White|nom3=Marquitta J.|cognom2=Sausville|nom2=Lindsay N.|nom=Jasmine M.|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32971250/|doi=10.1016/j.meegid.2020.104560|volum=85|pàgines=104560|pmid=32971250|pmc=7962542|issn=1567-7257|data=2020-11|publicació=Infection, Genetics and Evolution: Journal of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics in Infectious Diseases|cognom5=Tavera}}</ref>
En resum, les troballes mostren que els polimorfismes del gen CLEC4E a rs10841845 i rs10841847 augmenten la resposta dels macròfags i altres cèl·lules mieloides per resistir / protegir contra la tuberculosi pulmonar. Sembla probable que els polimorfismes en aquests llocs es puguin utilitzar com a objectiu per al desenvolupament efectiu de fàrmacs. <ref>{{Ref-publicació|article=Association between CLEC4E gene polymorphism of mincle and pulmonary tuberculosis infection in a northern Chinese population|cognom=Kabuye|nom5=Hui|cognom4=Jin|nom4=Guojiang|cognom3=Lao|nom3=Wenting|cognom2=Chu|nom2=Yang|nom=Deo|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378111919304731|llengua=en|doi=10.1016/j.gene.2019.05.011|volum=710|pàgines=24–29|issn=0378-1119|data=2019-08-20|publicació=Gene|cognom5=Kang}}</ref>


== Isoformes ==
== Isoformes ==
Línia 100: Línia 100:


== Senyalització i regulació de l'activitat ==
== Senyalització i regulació de l'activitat ==
El domini transmembrana de CLEC4E conté un residu d'arginina (Arg) carregat positivament, que media l'associació amb l'adaptador de senyalització FcεRIγ, que porta ITAM (motiu d’activació basat en tirosines immunoreceptores).
El domini transmembrana de CLEC4E conté un residu d'arginina (Arg) carregat positivament, que media l'associació amb l'adaptador de senyalització FcεRIγ, que porta ITAM (motiu d’activació basat en tirosines immunoreceptores).<ref>{{Ref-publicació|article=Mincle is an ITAM-coupled activating receptor that senses damaged cells|cognom=Yamasaki|nom5=Koji|cognom4=Hara|nom4=Hiromitsu|cognom3=Sakuma|nom3=Machie|cognom2=Ishikawa|nom2=Eri|nom=Sho|url=https://rdcu.be/cBgHp|llengua=en|doi=10.1038/ni.1651|exemplar=10|volum=9|pàgines=1179–1188|issn=1529-2908|data=2008-09-07|publicació=Nature Immunology|cognom5=Ogata}}</ref>


El residu d'àcid aspártic (Asp) carregat negativament al domini transmembrana de FcεRIγ s'associa amb l'aminoàcid carregat positivament als dominis transmembrana d'altres molècules de receptors immunitaris.
El residu d'àcid aspártic (Asp) carregat negativament al domini transmembrana de FcεRIγ s'associa amb l'aminoàcid carregat positivament als dominis transmembrana d'altres molècules de receptors immunitaris.<ref>{{Ref-publicació|article=Role of ITAM-containing adapter proteins and their receptors in the immune system and bone|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16313340/|publicació=Immunological Reviews|data=2005-12|issn=0105-2896|pmid=16313340|pàgines=50–65|volum=208|doi=10.1111/j.0105-2896.2005.00325.x|nom=Mary Beth|cognom=Humphrey|nom2=Lewis L.|cognom2=Lanier|nom3=Mary C.|cognom3=Nakamura}}</ref>


La unió del lligand als receptors associats a FcεRIγ dóna lloc a la fosforilació de FcεRIγ en els dos residus de tirosina (Tyr) a les posicions 65 i 76 que formen el motiu ITAM. CLEC4E interacciona amb l'adaptador de senyalització FcεRIγ dins de la membrana i pot formar dímers. Aquesta interacció utilitza una interacció càrrega-càrrega entre els residus polars dins de la membrana.
La unió del lligand als receptors associats a FcεRIγ dóna lloc a la fosforilació de FcεRIγ en els dos residus de tirosina (Tyr) a les posicions 65 i 76 que formen el motiu ITAM. CLEC4E interacciona amb l'adaptador de senyalització FcεRIγ dins de la membrana i pot formar dímers.<ref>{{Ref-publicació|article=Human and mouse macrophage-inducible C-type lectin (Mincle) bind Candida albicans|cognom=Bugarcic|nom5=Robert B.|cognom4=Wells|nom4=Christine A.|cognom3=Beckhouse|nom3=Anthony G.|cognom2=Hitchens|nom2=Kelly|nom=Andrea|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18509109/|doi=10.1093/glycob/cwn046|exemplar=9|volum=18|pàgines=679–685|pmid=18509109|issn=1460-2423|data=2008-09|publicació=Glycobiology|cognom5=Ashman}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=Mincle is an ITAM-coupled activating receptor that senses damaged cells|cognom=Yamasaki|nom5=Koji|cognom4=Hara|nom4=Hiromitsu|cognom3=Sakuma|nom3=Machie|cognom2=Ishikawa|nom2=Eri|nom=Sho|url=https://rdcu.be/cBgHp|llengua=en|doi=10.1038/ni.1651|exemplar=10|volum=9|pàgines=1179–1188|issn=1529-2908|data=2008-09-07|publicació=Nature Immunology|cognom5=Ogata}}</ref> Aquesta interacció utilitza una interacció càrrega-càrrega entre els residus polars dins de la membrana.


MCL (lectina de tipus C del macròfag, també anomenada CLEC4D) és una altra lectina de tipus C que pot formar heterodímers amb CLEC4E. La reticulació (reacció química per la qual els polímers s'uneixen en cadenes tridimensionalment formant una espècie de xarxa; després d'aquesta reacció, les propietats químiques del polímer inicial canvien) de CLEC4E dóna lloc a la senyalització a través de FcεRIγ i els efectors descendents inclouen Syk (gen que codifica el receptor de tirosina-proteína quinasa), CARD9 (una proteïna adaptadora de la família de proteïnes CARD-CC) , Bcl10 (proteïna co-lligada al teixit limfoide associat a les mucoses) i MALT1 (proteïna 1 de translocació del limfoma de teixit limfoide associada a la mucosa). <ref>{{Ref-web|títol=Reticulación|url=https://www.mexpolimeros.com/reticulación.html|consulta=2021-11-12|llengua=es-ES|cognom=Mexpolimeros}}</ref>
MCL (lectina de tipus C del macròfag, també anomenada CLEC4D) és una altra lectina de tipus C que pot formar heterodímers amb CLEC4E<ref>{{Ref-publicació|article=Signaling while eating: MCL is coupled with Mincle|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/eji.201344131|publicació=European Journal of Immunology|data=2013|issn=1521-4141|pàgines=3156–3158|volum=43|exemplar=12|doi=10.1002/eji.201344131|llengua=en|nom=Sho|cognom=Yamasaki}}</ref>. La reticulació (reacció química per la qual els polímers s'uneixen en cadenes tridimensionalment formant una espècie de xarxa; després d'aquesta reacció, les propietats químiques del polímer inicial canvien)<ref>{{Ref-web|títol=Reticulación|url=https://www.mexpolimeros.com/reticulación.html|consulta=2021-11-12|llengua=es-ES|cognom=Mexpolimeros}}</ref> de CLEC4E dóna lloc a la senyalització a través de FcεRIγ i els efectors descendents inclouen Syk (gen que codifica el receptor de tirosina-proteína quinasa), CARD9 (una proteïna adaptadora de la família de proteïnes CARD-CC) , Bcl10 (proteïna co-lligada al teixit limfoide associat a les mucoses) i MALT1 (proteïna 1 de translocació del limfoma de teixit limfoide associada a la mucosa). <ref>{{Ref-publicació|article=The role of Syk/CARD9 coupled C-type lectins in antifungal immunity|doi=10.1002/eji.201041252|nom4=Gordon D.|cognom3=Iwakura|nom3=Yoichiro|cognom2=Saijo|nom2=Shinobu|cognom=Drummond|nom=Rebecca A.|exemplar=2|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdfdirect/10.1002/eji.201041252|volum=41|pàgines=276–281|pmid=21267996|pmc=PMC3434674|issn=0014-2980|data=2011-01-11|publicació=European Journal of Immunology|cognom4=Brown}}</ref>


L'expressió eficient de la superfície cel·lular de CLEC4E en macròfags derivats de la medul·la òssia en resposta a l'estimulació de LPS (lipopolisacàrid) requereix l'expressió de FcεRIγ.
L'expressió eficient de la superfície cel·lular de CLEC4E en macròfags derivats de la medul·la òssia en resposta a l'estimulació de LPS (lipopolisacàrid) requereix l'expressió de FcεRIγ.<ref>{{Ref-publicació|article=Mincle is an ITAM-coupled activating receptor that senses damaged cells|cognom=Yamasaki|nom5=Koji|cognom4=Hara|nom4=Hiromitsu|cognom3=Sakuma|nom3=Machie|cognom2=Ishikawa|nom2=Eri|nom=Sho|url=https://www.nature.com/articles/ni.1651|llengua=en|doi=10.1038/ni.1651|exemplar=10|volum=9|pàgines=1179–1188|issn=1529-2916|data=2008-10|publicació=Nature Immunology|cognom5=Ogata}}</ref>


FcεRIγ és essencial per a la senyalització mediada per CLEC4E. L'estimulació de macròfags, macròfags amb anticossos monoclonals a CLEC4E o amb espècies de fongs, indueix la producció de citocines i quimioquines pro-inflamatòries en una manera dependent de FcεRIγ. A més, la producció de citocines inflamatòries, la inflamació pulmonar i la formació de granulomes (mecanisme defensiu que incentiva al cos a "aïllar" als invasors estranys, com a bacteris o fongs, per a evitar que es propaguin) en resposta a l'estimulació de TDM (tremalosa-6.6-dimicolat, també conegut com a factor de cord, és un glicolípid únic que es troba a la paret cel·lular de ''Mycobacterium tuberculosis)'' en vivo depenen de FcεRIγ. També és essencial per a les propietats adjuvants de TDB (trehalosa-6,6-dibehenat, és un anàleg sintètic de TDM, que és el component immunostimulador més estudiat del Mycobacterium tuberculosis). L'enllaç creuat del CLEC4E indueix la fosforilació de les cinases Syk i la cinasa extracel·lular regulada pel senyal en macròfags peritoneals. La molècula adaptadora CARD9 té un paper important en la senyalització descendent, resultant en la producció de quimiocines. El domini citoplasmàtic CLEC4E conté dos llocs de fosforilació putativa: Ser 3 i Thr 12. <ref>{{Ref-web|títol=Granuloma: ¿qué significa?|url=https://www.mayoclinic.org/es-es/granuloma/expert-answers/faq-20057838|consulta=2021-11-12|llengua=es}}</ref>
FcεRIγ és essencial per a la senyalització mediada per CLEC4E. L'estimulació de macròfags, macròfags amb anticossos monoclonals a CLEC4E o amb espècies de fongs, indueix la producció de citocines i quimioquines pro-inflamatòries en una manera dependent de FcεRIγ. A més, la producció de citocines inflamatòries, la inflamació pulmonar i la formació de granulomes (mecanisme defensiu que incentiva al cos a "aïllar" als invasors estranys, com a bacteris o fongs, per a evitar que es propaguin)<ref>{{Ref-web|títol=Granuloma: ¿qué significa?|url=https://www.mayoclinic.org/es-es/granuloma/expert-answers/faq-20057838|consulta=2021-11-12|llengua=es}}</ref> en resposta a l'estimulació de TDM (tremalosa-6.6-dimicolat, també conegut com a factor de cord, és un glicolípid únic que es troba a la paret cel·lular de ''Mycobacterium tuberculosis)'' en vivo depenen de FcεRIγ.<ref>{{Ref-publicació|article=Direct recognition of the mycobacterial glycolipid, trehalose dimycolate, by C-type lectin Mincle|url=https://www.semanticscholar.org/paper/Direct-recognition-of-the-mycobacterial-glycolipid,-Ishikawa-Ishikawa/f6842a5663338ac7b2b76bffb971b87ce897cfbb|publicació=The Journal of experimental medicine|data=2009|doi=10.1084/jem.20091750|nom=E.|cognom=Ishikawa|nom2=Tetsuaki|cognom2=Ishikawa|nom3=Y.|cognom3=Morita|nom4=K.|cognom4=Toyonaga|nom5=H.|cognom5=Yamada}}</ref> També és essencial per a les propietats adjuvants de TDB<ref>{{Ref-publicació|article=Cutting Edge: Mincle Is Essential for Recognition and Adjuvanticity of the Mycobacterial Cord Factor and its Synthetic Analog Trehalose-Dibehenate|nom=Hanne|nom5=Kerstin|cognom4=Manzanero|nom4=Silvia|cognom3=Hitchens|nom3=Kelly|cognom2=Bodendorfer|nom2=Barbara|cognom=Schoenen|llengua=en|url=https://www.jimmunol.org/content/184/6/2756|doi=10.4049/jimmunol.0904013|exemplar=6|volum=184|pàgines=2756–2760|pmid=20164423|issn=0022-1767|data=2010-03-15|publicació=The Journal of Immunology|cognom5=Werninghaus}}</ref> (trehalosa-6,6-dibehenat, és un anàleg sintètic de TDM, que és el component immunostimulador més estudiat del Mycobacterium tuberculosis). L'enllaç creuat del CLEC4E indueix la fosforilació de les cinases Syk i la cinasa extracel·lular regulada pel senyal en macròfags peritoneals. La molècula adaptadora CARD9 té un paper important en la senyalització descendent, resultant en la producció de quimiocines. El domini citoplasmàtic CLEC4E conté dos llocs de fosforilació putativa: Ser 3 i Thr 12.<ref>{{Ref-publicació|article=A novel LPS-inducible C-type lectin is a transcriptional target of NF-IL6 in macrophages|cognom=Matsumoto|nom5=N. G.|cognom4=Sanjo|nom4=H.|cognom3=Kaisho|nom3=T.|cognom2=Tanaka|nom2=T.|nom=M.|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10528209/|exemplar=9|volum=163|pàgines=5039–5048|pmid=10528209|issn=0022-1767|data=1999-11-01|publicació=Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950)|cognom5=Copeland}}</ref>


CLEC4E sembla formar complexos heterodimèrics amb MCL, que reconeix TDM. L'expressió MCL ajuda a la localització superficial del CLEC4E.
CLEC4E sembla formar complexos heterodimèrics amb MCL, que reconeix TDM. L'expressió MCL ajuda a la localització superficial del CLEC4E.<ref>{{Ref-publicació|article=C-Type Lectin Receptor MCL Facilitates Mincle Expression and Signaling through Complex Formation|doi=10.4049/jimmunol.1402429|nom3=Sho|cognom2=Oh-hora|nom2=Masatsugu|cognom=Miyake|nom=Yasunobu|llengua=en|exemplar=11|url=https://www.jimmunol.org/content/194/11/5366|volum=194|pàgines=5366–5374|pmid=25888641|issn=0022-1767|data=2015-06-01|publicació=The Journal of Immunology|cognom3=Yamasaki}}</ref>


== Bibliografía ==
== Bibliografía ==

Revisió del 14:40, 12 nov 2021

Infotaula de proteïnaCLEC4E
SubstànciaProteïna de la família de les lectines tipus C
Massa molecular22.000 Daltons
LocusCr. 6 p13.31 p13.31
Identificadors
RefSeqNP_055173, XP_011518916 i XP_011518917 Modifica el valor a Wikidata
Q9ULY5 Modifica el valor a Wikidata
PDB3WH2 i 3WH3 Modifica el valor a Wikidata

El CLEC4E és un gen codifica un membre de la superfamília de la lectina de tipus C (domini semblant a la lectina de tius C). Els membres d'aquesta família comparteixen un plec proteic comú i tenen funcions diverses, com ara la senyalitzaió de cèl·lules,  l'adhesió cel·lular, la rotació de glicoproteïnes i papers importants en la resposta immunitària.

El gen CLEC4E està estretament relacionat amb altres membres de la superfamília CTL/CTLD del cromosoma 12p13 a la regió del complex del gen natural killer. [1] [2]

Descobriment

El CLEC4E va ser descobert (Matsumoto et al 1999): en un principi, com a un objectiu transcripcional a la mureïna peritoneal de macròfags de ratolins realitzant l’estimulació de lipopolisacàrids i interferons.

L’estudi d’aquest gen ha anat avançat al llarg dels anys de manera que 10 anys després, (Ishikawa et al. 2009) es va descobrir que el CLEC4E era un receptor clau per al component de la paret cel·lular microbacteriana fet que potencià el seu interès en el control de la infecció per micobacteris i en els seus lligands com a elements de les vacunes.

Així i tot, aquest gen es troba encara en estudi i actualment són moltes les troballes que es van fent en relació a aquest i la resposta immunitària: han sorgit dades que impliquen CLEC4E en la resposta immunitària a les infeccions per fongs; destaquen les de Candida i Malassezia i en la inflamació estèril mediada per un lligand endògen, SAP130 (Wells et al. 2008; Yamasaki et al. 2008, 2009).

Els darrers descobriments es basen en la cristalització  de CELC4E i els estudis de l’unió de lligands refinats que han portat a un model detallat d’unió de lligands: implica llocs d’unió a sucres i lípids en el CLEC4E (Furukawa et al 2013) [3]

Estructura

Estructura primaria

Estructura primària de CLEC4E

En els éssers humans el gen CLEC4E està ubicat al cromosoma 12, al locus 12p13.31 i la seva seqüència de 6 axons codifica una proteïna de 200 aminoàcids. En ratolins, CLEC4E està al cromosoma 6 i codifica una proteïna de 214 aminoàcids.[4]

Localització del gen CLEC4E en cromosoma 12

Estructura tridimensional


Estructura quaternària

El CLEC4E en la seva estructura quaternària és un monòmer i un homodímer. Interacciona amb la cadena gamma del receptor Fc de l'adaptador de senyalització/FCER1G per formar un complex funcional; aquesta interacció és directa (Per semblança). També actua com a pont per a la interacció entre CLEC4D i FCER1G.

Un heterodímer de CLEC4E i CLEC4D s'associa amb FCER1G per formar un complex funcional (per similitud). Interacciona amb la proteïna nuclear SAP130 que s'allibera de les cèl·lules necròtiques mtjançant la interacció directa per semblança.

Codificació

La seqüència d’aminoàcids del gen CLEC 4E és la següent:

MGSSHHHHHH SSGLVPRGSH MRCVVTFRIF QTCDEKKFQL PENFTELSCY NYGSGSVKNC CPLNWEYFQS SCYFFSTDTI SWALSLKNCS AMGAHLVVIN SQEEQEFLSY KKPKMREFFI GLSDQVVEGQ WQWVDGTPLT KSLSFWDVGE PNNIATLEDC ATMRDSSNPR QNWNDVTCFL NYFRICEMVG INPLNKGKSL


Codificació de proteïnes

El gen CLEC4E es troba relacionat amb la codificació de proteïnes. 5 ARNm units codifiquen bones proteïnes amb 4 isoformes diferents (3 completes, 1 COOH completa), algunes contenen domini de tipus Lectina C i alguns dominis transmembrana. Les 2 variants d'ARNm restants (1 empalmada, 1 sense empalmar) sembla que no codifiquen bones proteïnes. Finalment, les proteïnes d'aquest gen es poden modular per fosforilació [5]

Expressió del gen

Expressió en patògens

El gen CLEC4E es transcriu en una gran varietat de leucòcits, inclosos macròfags, neutròfils, cèl·lules dendrítiques, limfòcits B, limfòcits T CD4+ i CD8+ i a la microglía cerebral.L'expressió de CLEC4E s'indueix als macròfags per estímuls inflamatoris com TNF-a, interleucina-6 i interferó gamma. L'expressió també es pot induir en infeccions de Streptococcus pneumoniae, virus d'Influenza A, Micobacterium tuberculosi, Candida albicans i Helicobacter pylori. L'últim agent que s'ha relacionat amb l'expressió ha estat l'obesitat, Ichioka et al. van dur a terme un experiment en què es va poder observar com ratolins amb obesitat expressaven més el gen en comparació als ratolins de pes normal.[4]


Expressió en diferents parts del cos [6]

El gen conté 9 introns gt-ag diferents. La transcripció del gen CLEC4E produeix 7 tipus d’ARNm diferents, 6 variants unides alternativament i 1 forma sense unir. Hi ha 2 últims exons alternatius no superposats i 3 llocs de poliadenilació alternatius validats. Els ARNm semblen diferir per truncament de l'extrem 3', la presència o absència de 2 exons de casset.

Expressió del gen a diferents parts del cos: [7] [8]

Funció

El CLEC4E és un receptor transmembrana de la família de receptors immunes de lectina tipus C, que posseeix un domini de reconeixement de carbohidrats a la seva regió extracel·lular. Des de fa uns deu anys es coneix l’afinitat entre aquest receptor i components de la paret cel·lular de micobacteris, aquest fet podria ser de gran interès per al control d'infeccions causades per aquests microorganismes.[4]

El CLEC4E és un receptor en macròfags per a patògens com la Candida albicans i micobacteris, la senyalització per CLEC4E indueix a la producció de citosines i quimiocines, encara que també es creu que pugui tenir un paper com a immunomodulador i comptar amb la capacitat d'induir la secreció de citoquina antiinflamatòria IL-10.

A més, interacciona amb l'adaptador de senyalització de la cadena gamma del receptor Fc/FCER1G per formar un complex funcional a les cèl·lules mieloides. La unió de la trehalosa micobacteriana 6,6'-dimicolat (TDM) a aquest complex receptor condueix a la fosforilació del motiu d'activació impulsant la maduració de cèl·lules amb presència d'antigen i configurant encebament específic de l'antigen de les cèl·lules T cap als subtipus de cèl·lules T-helper 1 i T-helper 17 (per similitud).

Finalment, cal destacar que reconeix residus d'alfa-manosa en fongs patògens del gènere Malassezia i media l'activació dels macròfag

Modificacions

Càncer de pulmó

El CLEC4E és un al·lel que es troba associat a una quantitat elevada de nivells d’expressió de RNAm que es troba en les cèl·lules linfoblastoides i cèl·lules sanguínies. Als estudis realitzats sobre aquesta malaltia i la seva actuació, s’ha combinat amb el BIRC3 rs11225211, un al·lel associat amb les cèl·lules del pulmó sanes.

Els nivells d'expressió d'ARNm de CLEC4E i BIRC3 s’alteren als teixits infectats per càncer de pulmó i un nivell d'expressió més alt d'ARNm de BIRC3 es troba associat significativament amb una supervivència més pobre en pacients amb càncer de pulmó.

Pel que fa al funcionament des d’un punt de vista genètic, el CELC4E i BIRC3rs11225211 poden modular els seus nivells d’expressió gènica mitjançant la regulació transcripcional. El CLEC4E rs10841847 es troba en un districte de DNasa (probablement al motiu H3K4Me1), i un canvi Guanina per Alanina  pot estar implicat en la modificació de diversos motius proteics. El CLEC4E rs10841847 G>A presenta un efecte protector significatiu sobre la supervivència del càncer de pulmó i es troba associat  amb l'augment dels nivells d'expressió d'ARNm de CLEC4E tant en cèl·lules limfoblastoides normals com en cèl·lules sanguínies senceres. A més, l'expressió d'ARNm de CLEC4E és inferior als teixits afectats per càncer que als teixits pulmonars normals. per tant es pot considerar que és un gen supressor en el càncer de pulmó.[9] [10] [11]

Infecció per Candida i Malassezia

L'absència o la inhibició de CLEC4E redueix la producció de citocines i quimiocines en resposta al desafiament amb les espècies de Candida albicans i Malassezia El CLEC4E es localitza a la copa fagocítica que es forma al voltant de les partícules de llevat després de l'exposició a C. albicans i contribueix a les funcions divergents dels monòcits i neutròfils de la sang humana, ja que la seva expressió s'associa amb una fagocitosi reduïda i la mort de Candida del llevat en monòcits, i amb un augment de la fagocitosi i la mort de Candida en neutròfils [12]

Patologies relacionades

Tuberculosi pulmonar

El gen CLEC4E té una funció important en la patogènesi immune de diverses malalties, inclosa la tuberculosi. CLEC4E codifica els receptors Mincle en macròfags, cèl·lules dendrítiques, monòcits i neutròfils. Tanmateix, les proteïnes Mincle rarament es troben a les cèl·lules en repòs.

CLEC4E es troba a la regió natural killer del cromosoma 12. La proteïna codificada per CLEC4E, un receptor anomenat "lectina de tipus C induïble per macròfags" (Mincle), és un PRR (receptor de reconeixement de patrons) activador situat a la membrana externa dels macròfags que reconeix la component trehalosa-6,6-dimicolat (TDM) en la paret cel·lular del micobacteri i senyals perquè el sistema immunitari innat respongui a la infecció.

Segons un estudi en una població d'Àfrica Occidental, CLEC4E probablement està implicat amb la susceptibilitat perquè Mycobacterium tuberculosis es transmet mitjançant la inhalació de micobacteris aerosolitzats als pulmons d'un nou hoste, on els macròfags alveolars són les cèl·lules de defensa primàries.

La unió de Mincle als seus senyals de lligands mitjançant el motiu d'activació basat en immunoreceptors de tirosina (ITAM), combinat amb la proteïna adaptadora del receptor gamma cristal·litzable de fragments (FcRγ), iniciant una via de senyalització per a l'activació de la via Syk-CARD9-BCL10-Malt1 que condueix a l'activació canònica de NF-κB. Aquesta activació finalment condueix a una resposta immune (Th1/Th17) que inclou el reclutament d'inflamsoma (complex multiprotèic responsable de l'activació de processos inflamatoris), l'alliberament de citocines i, finalment, la formació de granuloma (mecanisme defensiu que incentiva al cos a "aïllar" als invasors extranys, com bacterias o fongs, per evitar que es propaguin) pulmonar per defensar-se contra el patogen invasor.

És a dir, s'ha detectat una associació positiva entre la variació CLEC4E i la susceptibilitat a la PTB (Tuberculosi Pulmonar).[13]

Segons un estudi realitzat en població xinesa (en el qual s'afirma que l'estudi va ser petit en comparació amb la mida de la mostra d'alguns estudis anteriors i això podria reduir la força de la conclusió), es va analitzar l'efecte dels polimorfismes d'un sol nucleòtid del gen CLEC4E a rs10841845 i rs10841847 a la susceptibilitat o resistència de la tuberculosi pulmonar a la població xinesa.

Es va mostrar que tots els genotips SNP (Polimorfisme de nucleòtid únic) i al·lels del gen Mincle CLEC4E són significativament protectors contra la tuberculosi pulmonar. L'al·lel rs100841845 G del CLEC4E 3′UTR (clon de CLEC4E) redueix molt el risc de desenvolupament de tuberculosi pulmonar a la població d'estudi. L'al·lel rs10841847 A en l'intró de CLEC4E és un factor protector contra la tuberculosi pulmonar. Això és coherent amb els resultats d'al·lels d'altres receptors de gens polimòrfics de lectina de tipus C que conferien protecció contra la tuberculosi, que significa que els al·lels augmenten les citocines proinflamatòries i la producció de quimosines, així com la inhibició de la producció i secreció d'interleucina 10 durant la infecció per micobacteris. De la mateixa manera, la variació gènica o polimorfisme podria determinar en gran manera l'expressió, distribució i funció de la proteïna.

Sembla que la immunitat de l'hoste contra la tuberculosi pulmonar està determinada principalment per la transducció del senyal de Mincle als macròfags que condueix a la síntesi i secreció de citocines inflamatòries i quimosines que indueixen la mort dels macròfags infectats i la maduració dels limfòcits T.

En resum, les troballes mostren que els polimorfismes del gen CLEC4E a rs10841845 i rs10841847 augmenten la resposta dels macròfags i altres cèl·lules mieloides per resistir / protegir contra la tuberculosi pulmonar. Sembla probable que els polimorfismes en aquests llocs es puguin utilitzar com a objectiu per al desenvolupament efectiu de fàrmacs. [14]

Isoformes

CLEC-4E existeix com a múltiples isoformes empalmades alternativament que estan codificades per un gen que mapeja a una regió complexa del gen natural killer del cromosoma 12 humà. [15]

Senyalització i regulació de l'activitat

El domini transmembrana de CLEC4E conté un residu d'arginina (Arg) carregat positivament, que media l'associació amb l'adaptador de senyalització FcεRIγ, que porta ITAM (motiu d’activació basat en tirosines immunoreceptores).[16]

El residu d'àcid aspártic (Asp) carregat negativament al domini transmembrana de FcεRIγ s'associa amb l'aminoàcid carregat positivament als dominis transmembrana d'altres molècules de receptors immunitaris.[17]

La unió del lligand als receptors associats a FcεRIγ dóna lloc a la fosforilació de FcεRIγ en els dos residus de tirosina (Tyr) a les posicions 65 i 76 que formen el motiu ITAM. CLEC4E interacciona amb l'adaptador de senyalització FcεRIγ dins de la membrana i pot formar dímers.[18][19] Aquesta interacció utilitza una interacció càrrega-càrrega entre els residus polars dins de la membrana.

MCL (lectina de tipus C del macròfag, també anomenada CLEC4D) és una altra lectina de tipus C que pot formar heterodímers amb CLEC4E[20]. La reticulació (reacció química per la qual els polímers s'uneixen en cadenes tridimensionalment formant una espècie de xarxa; després d'aquesta reacció, les propietats químiques del polímer inicial canvien)[21] de CLEC4E dóna lloc a la senyalització a través de FcεRIγ i els efectors descendents inclouen Syk (gen que codifica el receptor de tirosina-proteína quinasa), CARD9 (una proteïna adaptadora de la família de proteïnes CARD-CC) , Bcl10 (proteïna co-lligada al teixit limfoide associat a les mucoses) i MALT1 (proteïna 1 de translocació del limfoma de teixit limfoide associada a la mucosa). [22]

L'expressió eficient de la superfície cel·lular de CLEC4E en macròfags derivats de la medul·la òssia en resposta a l'estimulació de LPS (lipopolisacàrid) requereix l'expressió de FcεRIγ.[23]

FcεRIγ és essencial per a la senyalització mediada per CLEC4E. L'estimulació de macròfags, macròfags amb anticossos monoclonals a CLEC4E o amb espècies de fongs, indueix la producció de citocines i quimioquines pro-inflamatòries en una manera dependent de FcεRIγ. A més, la producció de citocines inflamatòries, la inflamació pulmonar i la formació de granulomes (mecanisme defensiu que incentiva al cos a "aïllar" als invasors estranys, com a bacteris o fongs, per a evitar que es propaguin)[24] en resposta a l'estimulació de TDM (tremalosa-6.6-dimicolat, també conegut com a factor de cord, és un glicolípid únic que es troba a la paret cel·lular de Mycobacterium tuberculosis) en vivo depenen de FcεRIγ.[25] També és essencial per a les propietats adjuvants de TDB[26] (trehalosa-6,6-dibehenat, és un anàleg sintètic de TDM, que és el component immunostimulador més estudiat del Mycobacterium tuberculosis). L'enllaç creuat del CLEC4E indueix la fosforilació de les cinases Syk i la cinasa extracel·lular regulada pel senyal en macròfags peritoneals. La molècula adaptadora CARD9 té un paper important en la senyalització descendent, resultant en la producció de quimiocines. El domini citoplasmàtic CLEC4E conté dos llocs de fosforilació putativa: Ser 3 i Thr 12.[27]

CLEC4E sembla formar complexos heterodimèrics amb MCL, que reconeix TDM. L'expressió MCL ajuda a la localització superficial del CLEC4E.[28]

Bibliografía

  1. ↑ «Gencards». [Consulta: 8 novembre 2021].
  2. ↑ «CLEC4E». Falta indicar la publicació.
  3. ↑ «InterPro». [Consulta: 12 novembre 2021].
  4. ↑ 4,0 4,1 4,2 Reschen, Michael E.; Mistry, Anita R.; O’Callaghan, Christopher A. CLEC4E (en anglès). Cham: Springer International Publishing, 2018, p. 1138–1147. DOI 10.1007/978-3-319-67199-4_571. ISBN 978-3-319-67198-7. 
  5. ↑ «AceView: Gene:CLEC4E, a comprehensive annotation of human, mouse and worm genes with mRNAs or ESTsAceView.». [Consulta: 10 novembre 2021].
  6. ↑ «Tissue expression of CLEC4E - Summary - The Human Protein Atlas». [Consulta: 12 novembre 2021].
  7. ↑ «AceView: Gene:CLEC4E, a comprehensive annotation of human, mouse and worm genes with mRNAs or ESTsAceView.». [Consulta: 12 novembre 2021].
  8. ↑ «CLEC4E (human)». [Consulta: 12 novembre 2021].
  9. ↑ Liu, Lihua; Liu, Hongliang; Luo, Sheng; Patz, Edward F.; Glass, Carolyn «Genetic Variants of CLEC4E and BIRC3 in Damage-Associated Molecular Patterns-Related Pathway Genes Predict Non-Small Cell Lung Cancer Survival». Frontiers in Oncology, 11, 2021, pàg. 3965. DOI: 10.3389/fonc.2021.717109. ISSN: 2234-943X.
  10. ↑ Liu, Lihua; Liu, Hongliang; Luo, Sheng; Patz, Edward F.; Glass, Carolyn «Genetic Variants of CLEC4E and BIRC3 in Damage-Associated Molecular Patterns-Related Pathway Genes Predict Non-Small Cell Lung Cancer Survival». Frontiers in Oncology, 11, 2021, pàg. 717109. DOI: 10.3389/fonc.2021.717109. ISSN: 2234-943X. PMC: 8527850. PMID: 34692492.
  11. ↑ He, Jun-Jun; Ma, Jun; Elsheikha, Hany M.; Song, Hui-Qun; Huang, Si-Yang «Transcriptomic analysis of mouse liver reveals a potential hepato-enteric pathogenic mechanism in acute Toxoplasma gondii infection». Parasites & Vectors, 9, 1, 03-08-2016, pàg. 427. DOI: 10.1186/s13071-016-1716-x. ISSN: 1756-3305. PMC: PMC4973073. PMID: 27488578.
  12. ↑ Yamasaki, Sho; Matsumoto, Makoto; Takeuchi, Osamu; Matsuzawa, Tetsuhiro; Ishikawa, Eri «C-type lectin Mincle is an activating receptor for pathogenic fungus, Malassezia». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 106, 6, 10-02-2009, pàg. 1897–1902. DOI: 10.1073/pnas.0805177106. ISSN: 1091-6490. PMC: 2644135. PMID: 19171887.
  13. ↑ Olvany, Jasmine M.; Sausville, Lindsay N.; White, Marquitta J.; Tacconelli, Alessandra; Tavera, Gloria «CLEC4E (Mincle) genetic variation associates with pulmonary tuberculosis in Guinea-Bissau (West Africa)» (en anglès). Infection, Genetics and Evolution, 85, 01-11-2020, pàg. 104560. DOI: 10.1016/j.meegid.2020.104560. ISSN: 1567-1348. PMC: PMC7962542. PMID: 32971250.
  14. ↑ Kabuye, Deo; Chu, Yang; Lao, Wenting; Jin, Guojiang; Kang, Hui «Association between CLEC4E gene polymorphism of mincle and pulmonary tuberculosis infection in a northern Chinese population» (en anglès). Gene, 710, 20-08-2019, pàg. 24–29. DOI: 10.1016/j.gene.2019.05.011. ISSN: 0378-1119.
  15. ↑ «Human C-Type Lectin Domain Family 4, Member E (CLEC4E) Protein (His tag), Recombinant | ABIN1096407» (en anglès). [Consulta: 12 novembre 2021].
  16. ↑ Yamasaki, Sho; Ishikawa, Eri; Sakuma, Machie; Hara, Hiromitsu; Ogata, Koji «Mincle is an ITAM-coupled activating receptor that senses damaged cells» (en anglès). Nature Immunology, 9, 10, 07-09-2008, pàg. 1179–1188. DOI: 10.1038/ni.1651. ISSN: 1529-2908.
  17. ↑ Humphrey, Mary Beth; Lanier, Lewis L.; Nakamura, Mary C. «Role of ITAM-containing adapter proteins and their receptors in the immune system and bone». Immunological Reviews, 208, 2005-12, pàg. 50–65. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2005.00325.x. ISSN: 0105-2896. PMID: 16313340.
  18. ↑ Bugarcic, Andrea; Hitchens, Kelly; Beckhouse, Anthony G.; Wells, Christine A.; Ashman, Robert B. «Human and mouse macrophage-inducible C-type lectin (Mincle) bind Candida albicans». Glycobiology, 18, 9, 2008-09, pàg. 679–685. DOI: 10.1093/glycob/cwn046. ISSN: 1460-2423. PMID: 18509109.
  19. ↑ Yamasaki, Sho; Ishikawa, Eri; Sakuma, Machie; Hara, Hiromitsu; Ogata, Koji «Mincle is an ITAM-coupled activating receptor that senses damaged cells» (en anglès). Nature Immunology, 9, 10, 07-09-2008, pàg. 1179–1188. DOI: 10.1038/ni.1651. ISSN: 1529-2908.
  20. ↑ Yamasaki, Sho «Signaling while eating: MCL is coupled with Mincle» (en anglès). European Journal of Immunology, 43, 12, 2013, pàg. 3156–3158. DOI: 10.1002/eji.201344131. ISSN: 1521-4141.
  21. ↑ Mexpolimeros. «Reticulación» (en espanyol europeu). [Consulta: 12 novembre 2021].
  22. ↑ Drummond, Rebecca A.; Saijo, Shinobu; Iwakura, Yoichiro; Brown, Gordon D. «The role of Syk/CARD9 coupled C-type lectins in antifungal immunity». European Journal of Immunology, 41, 2, 11-01-2011, pàg. 276–281. DOI: 10.1002/eji.201041252. ISSN: 0014-2980. PMC: PMC3434674. PMID: 21267996.
  23. ↑ Yamasaki, Sho; Ishikawa, Eri; Sakuma, Machie; Hara, Hiromitsu; Ogata, Koji «Mincle is an ITAM-coupled activating receptor that senses damaged cells» (en anglès). Nature Immunology, 9, 10, 2008-10, pàg. 1179–1188. DOI: 10.1038/ni.1651. ISSN: 1529-2916.
  24. ↑ «Granuloma: ¿qué significa?» (en castellà). [Consulta: 12 novembre 2021].
  25. ↑ Ishikawa, E.; Ishikawa, Tetsuaki; Morita, Y.; Toyonaga, K.; Yamada, H. «Direct recognition of the mycobacterial glycolipid, trehalose dimycolate, by C-type lectin Mincle». The Journal of experimental medicine, 2009. DOI: 10.1084/jem.20091750.
  26. ↑ Schoenen, Hanne; Bodendorfer, Barbara; Hitchens, Kelly; Manzanero, Silvia; Werninghaus, Kerstin «Cutting Edge: Mincle Is Essential for Recognition and Adjuvanticity of the Mycobacterial Cord Factor and its Synthetic Analog Trehalose-Dibehenate» (en anglès). The Journal of Immunology, 184, 6, 15-03-2010, pàg. 2756–2760. DOI: 10.4049/jimmunol.0904013. ISSN: 0022-1767. PMID: 20164423.
  27. ↑ Matsumoto, M.; Tanaka, T.; Kaisho, T.; Sanjo, H.; Copeland, N. G. «A novel LPS-inducible C-type lectin is a transcriptional target of NF-IL6 in macrophages». Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 163, 9, 01-11-1999, pàg. 5039–5048. ISSN: 0022-1767. PMID: 10528209.
  28. ↑ Miyake, Yasunobu; Oh-hora, Masatsugu; Yamasaki, Sho «C-Type Lectin Receptor MCL Facilitates Mincle Expression and Signaling through Complex Formation» (en anglès). The Journal of Immunology, 194, 11, 01-06-2015, pàg. 5366–5374. DOI: 10.4049/jimmunol.1402429. ISSN: 0022-1767. PMID: 25888641.
Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=CLEC4E&oldid=28590944»