Vés al contingut

Proteïna CFH (Factor H): diferència entre les revisions

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
Exploració interactiva de l'historial
← Edició anteriorEdició següent →
Contingut suprimit Contingut afegit
VisualWikitext
m neteja i estandardització de codi
Introducció Factor H
Línia 1: Línia 1:
{{Infotaula proteïna|Name=Complement factor H|caption=Complement H tetramer, Human|image=2g7i.jpg}}
{{Infotaula proteïna|Name=Complement factor H|caption=Complement H tetramer, Human|image=2g7i.jpg}}
El factor H o proteïna CFH és una destacada glicoproteïna sèrica del [[sistema del complement]] encarregada de regular la via del complement alternatiu en el plasma, sobre la superfície de les cèl·lules i de teixits propis.<ref>{{Ref-publicació|article=Contribución de variantes funcionales y cuantitativas del Factor H y las proteínas FHRs (Factor H-Related proteins) del Complemento en patología renal|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0211699521001466|publicació=Nefrología|data=2022-05|pàgines=280–289|volum=42|exemplar=3|doi=10.1016/j.nefro.2021.07.003|llengua=es|nom=Irene|cognom=Gómez Delgado|nom2=Pilar|cognom2=Sánchez-Corral}}</ref>
El factor H o proteïna CFH és una destacada glicoproteïna sèrica (a concentracions típiques de 200-300 micrograms per mil·lilitre<ref>{{Ref-publicació|article=Distribution and determinants of circulating complement factor H concentration determined by a high-throughput immunonephelometric assay|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022175913000331|publicació=Journal of Immunological Methods|data=2013-04-30|issn=0022-1759|pàgines=63–73|volum=390|exemplar=1|doi=10.1016/j.jim.2013.01.009|nom=Reecha|cognom=Sofat|nom2=P. Patrizia|cognom2=Mangione|nom3=J. Ruth|cognom3=Gallimore|nom4=Svetlana|cognom4=Hakobyan|nom5=Timothy R.|cognom5=Hughes}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=Measurement of Factor H Variants in Plasma Using Variant-Specific Monoclonal Antibodies: Application to Assessing Risk of Age-Related Macular Degeneration|url=https://doi.org/10.1167/iovs.07-1523|publicació=Investigative Opthalmology &amp; Visual Science|data=2008-05-01|issn=1552-5783|pàgines=1983|volum=49|exemplar=5|doi=10.1167/iovs.07-1523|nom=Svetlana|cognom=Hakobyan|nom2=Claire L.|cognom2=Harris|nom3=Agusti´n|cognom3=Tortajada|nom4=Elena|cognom4=Goicochea de Jorge|nom5=Alfredo|cognom5=Garci´a-Layana}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=Systemic Complement Activation in Age-Related Macular Degeneration|url=https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0002593|publicació=PLOS ONE|data=2008-07-02|issn=1932-6203|pmc=PMC2440421|pmid=18596911|pàgines=e2593|volum=3|exemplar=7|doi=10.1371/journal.pone.0002593|llengua=en|nom=Hendrik P. N.|cognom=Scholl|nom2=Peter Charbel|cognom2=Issa|nom3=Maja|cognom3=Walier|nom4=Stefanie|cognom4=Janzer|nom5=Beatrix|cognom5=Pollok-Kopp}}</ref>) del [[sistema del complement]] encarregada de regular la via del complement alternatiu en el plasma, sobre la superfície de les cèl·lules i de teixits propis<ref>{{Ref-publicació|article=Contribución de variantes funcionales y cuantitativas del Factor H y las proteínas FHRs (Factor H-Related proteins) del Complemento en patología renal|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0211699521001466|publicació=Nefrología|data=2022-05|pàgines=280–289|volum=42|exemplar=3|doi=10.1016/j.nefro.2021.07.003|llengua=es|nom=Irene|cognom=Gómez Delgado|nom2=Pilar|cognom2=Sánchez-Corral}}</ref>; assegurant que el sistema de complement es dirigeix cap a patògens o un altre material perillós i no danya el teixit de l'hoste.


El factor H regula l'activació del complement en cèl·lules i superfícies mitjançant l’unió a C3b, accelerant la desintegració de la via alternativa C3-convertasa, C3bBb; i la possessió d’activitat cofactora per a la divisió de C3b del factor I, que resulta per tant en una funció inhibidora. Cal destacar que la proteïna CFH exerceix la seva acció protectora sobre cèl·lules i superfícies pròpies però no sobre superfícies de bacteris o virus. No obstant això, hi ha excepcions importants, com per exemple el patogen bacterià, Neisseria meningitidis (també anomenat meningococcus)<ref>{{Ref-publicació|article=The Relative Roles of Factor H Binding Protein, Neisserial Surface Protein A, and Lipooligosaccharide Sialylation in Regulation of the Alternative Pathway of Complement on Meningococci|url=https://doi.org/10.4049/jimmunol.1103748|publicació=The Journal of Immunology|data=2012-05-15|issn=0022-1767|pmc=PMC3345070|pmid=22504643|pàgines=5063–5072|volum=188|exemplar=10|doi=10.4049/jimmunol.1103748|nom=Lisa A.|cognom=Lewis|nom2=Matthew|cognom2=Carter|nom3=Sanjay|cognom3=Ram}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=Enhanced Bacteremia in Human Factor H Transgenic Rats Infected by Neisseria meningitidis|url=https://journals.asm.org/doi/10.1128/IAI.05604-11|publicació=Infection and Immunity|data=2012-02|issn=0019-9567|pmc=PMC3264313|pmid=22104107|pàgines=643–650|volum=80|exemplar=2|doi=10.1128/IAI.05604-11|llengua=en|nom=David M.|cognom=Vu|nom2=Jutamas|cognom2=Shaughnessy|nom3=Lisa A.|cognom3=Lewis|nom4=Sanjay|cognom4=Ram|nom5=Peter A.|cognom5=Rice}}</ref>.
La seva principal funció és unir-se a C3b, accelerant la desintegració de la via alternativa convertasa C3bBb, permetent que el sistema complement no ataqui les cèl·lules i superfícies pròpies. Te una funció per tant d'inhibidor, també actua com a cofactor per al factor complementari I, un altre inhibidor de C3b.


== Funció ==
== Funció ==

Revisió del 13:40, 24 nov 2023

Infotaula de proteïnaComplement factor H
Complement H tetramer, Human
Substànciaproteïna Modifica el valor a Wikidata
Identificadors
SímbolCFH Modifica el valor a Wikidata
Entrez3075 Modifica el valor a Wikidata
OMIM134370 Modifica el valor a Wikidata

El factor H o proteïna CFH és una destacada glicoproteïna sèrica (a concentracions típiques de 200-300 micrograms per mil·lilitre[1][2][3]) del sistema del complement encarregada de regular la via del complement alternatiu en el plasma, sobre la superfície de les cèl·lules i de teixits propis[4]; assegurant que el sistema de complement es dirigeix cap a patògens o un altre material perillós i no danya el teixit de l'hoste.

El factor H regula l'activació del complement en cèl·lules i superfícies mitjançant l’unió a C3b, accelerant la desintegració de la via alternativa C3-convertasa, C3bBb; i la possessió d’activitat cofactora per a la divisió de C3b del factor I, que resulta per tant en una funció inhibidora. Cal destacar que la proteïna CFH exerceix la seva acció protectora sobre cèl·lules i superfícies pròpies però no sobre superfícies de bacteris o virus. No obstant això, hi ha excepcions importants, com per exemple el patogen bacterià, Neisseria meningitidis (també anomenat meningococcus)[5][6].

Funció

El factor de complement H ajuda a regular una part de la resposta immunitària del cos coneguda com a sistema del complement. El sistema del complement és un grup de proteïnes que treballen juntes per destruir invasors estrangers (com bacteris i virus), desencadenar una resposta inflamatòria i eliminar restes de cèl·lules i teixits. Aquest sistema requereix una regulació molt estricta per evitar una activació excessiva o inespecífica, de manera que només s'adreci a materials no desitjats i no danyi les cèl·lules sanes del cos.[7]

Concretament, el factor H és important en la regulació de la via alternativa (AP) del complement, juntament amb altres molècules com la proteïna C3 (i els seus fragments C3a i C3b), el factor B, el factor D i el factor I.[8]

A més de la regulació de la via alternativa del sistema complement, el factor H protegeix les cèl·lules pròpies davant d’un ataca inespecífic del complement actuant com a un inhibidor d’aquesta via i conseqüentment, evita que el sistema de complement s'activi quan no és necessari. És capaç d'adherir-se a les membranes de les cèl·lules pròpies reconeixent i unint-se als seus dominis, evitant així l'opsonització de la cèl·lula, protegint-la.[9]

Estructura

La proteïna CFH o FH és una glicoproteïna plasmàtica sintetitzada pel fetge amb una massa molecular de 150-155kDa. És una proteïna molt soluble i abundant en el plasma a concentracions normals de 110-615 μg/ml. Formada per 20 dominis repetitius compostos per 60 aminoàcids anomenats complement control protein domains (CPP), o també anomenats short consensus repeats (SCR). La seva estructura i estabilitat tridimensional és dependent de la formació de ponts disulfur interns en els dominis CCP. Com totes les proteïnes conté una regió N-terminal (que ocupa els dominis 1-4) capaç de regular l'activació del sistema complement en el plasma, i una regió C-terminal (que ocupa els dominis 19-20) que permet la unió transitòria de la proteïna a les superfícies cel·lulars. Aquesta última funció permet el reconeixement de les cèl·lules per part del sistema complement evitant així dany indiscriminat.[8]

El factor H està codificat per un únic gen, el gen HF1 localitzat en el cromosoma humà 1q32. El gen HF1 està estretament relacionat amb altres gens com HFR1, HFR2, HFR3 HFR4 i HFR5 que codifiquen per 5 proteïnes plasmátiques humanes relacionades amb el factor H.[10]

Característiques bioquímiques

Per anàlisi de RMN, es va determinar que el mòdul-3 del factor H s'assemblava al mòdul-3 del factor B atès que ambdós competien per unir a C3b.[11]

Utilitzant cristal·lografia de raigs X, es va resoldre l'estructura dels dominis C-terminal recombinants 19 i 20 de CFH a resolució d'1,8-angstrom. L'estructura va revelar que el domini-20 conté una hèlix alfa curta, així com un tros de residus bàsics a la seva base. La majoria de mutacions associades a l'aHUS desestabilitzen l'estructura o el clúster en una regió única en la superfície del domini-20. L'anàlisi de mutacions va indicar que la regió està involucrada en la unió C3b. Així, van concloure que la majoria de les mutacions associades a l'aHUS a la superfície dels dominis CFH 19 i 20 interfereixen amb la interacció de CFH i C3b.[12]

Es va presentar l'estructura del factor H amb el seu lligand patogen de proteïnes superficials a Neisseria meningitidis.[13] Això va revelar com l'important patogen humà N.meningitidis subverteix les respostes immunitàries imitant a l'hoste, utilitzant proteïna en lloc de la química de carbohidrats carregats per reclutar el regulador del complement de l'hoste, el factor H. L'estructura també va indicar la base molecular de l'especificitat de l'hoste de la interacció entre el factor H i el meningococ.[14]

Mecanisme d'acció

En la via alternativa del sistema complement es forma un complex de proteasa inestable, la C3-convertasa que rep el nom de C3bBb. Aquest complex és capaç d'escindir la cadena alfa de la proteïna C3 fent que quedi al descobert un tioèster intern que serà molt reactiu amb nucleòfils.[10] Això dota C3bBb amb potencial per unir-se covalentment a superfícies biològiques, el que portarà a una opsonització i la posterior opsonofagocitosis de dita molècula o patogen opsonitzat. L'opsonització també promourà la propagació d'una cascada de senyalització que resultarà en l'alliberació de pèptids del complement, com les anafilotoxines, i la formació de complexos lítics d'atac a la membrana marcada.[15] La funció del factor H és regular aquesta activació del complement duta a terme per C3 i restringir l'acció del complement en cèl·lules i superfícies pròpies.

El factor H accelera la descomposició de la via alternativa C3-convertasa. Juntament amb el factor I provoquen la proteòlisi de C3b tallant la seva cadena alfa generant dos fragments, un dels quals, el que queda unit a la superfície biològica, quedarà inactivant i passarà a dir-se iC3b (C3b inactiva). Aquest procés dut a terme pels dos factors, l'H i l'I permet l'aturació d'opsonització i per tant frena la funció del complement.[16]

La rapidesa d'inactivació de l'estructura C3bBb per part del factor H dependrà de la composició química de la superfície on estigui unida el C3b. En presència d'àcid siàlic l'afinitat entre el factor H i el C3b augmenta[17], fent que el segon es desactivi amb major rapidesa i facilitat. També pot augmentar la velocitat de desactivació la presència de GAGs (glucosaminoglicans) com l'heparina.

El factor H presenta llocs d'unió específics a molècules com CRP, C3b o heparina en els seus diferents dominis. La unió a aquestes molècules permet al factor H fer les seves funcions.

El principal lloc d'unió en el factor H a C3b es troba proper als dominis CPP 1-4 en la regió N-terminal d'aquest, però ha estat demostrat que com a mínim hi ha dos llocs d'unió en el factor H per un mateix complex C3b-superfície. La interacció que es dona entre les dues molècules sembla ser que involucra com a mínim dues regions en C3b que comprenen els residus 1187-1249 i 727-768. Múltiples interaccions entre les dues estructures podrien proporcionar flexibilitat pel funcionament o aturament de la via alternativa del sistema complement.

A per del lloc d'unió a C3b, el factor H també te altres llocs d'unió als polianions, principalment en els dominis CPP 12-15, on s'hi unirà amb l'heparina per exemple.[18] Una altra molècula que pot adherir-se al factor H és CRP (C-reactive protein) una molècula que actua íntimament amb el factor H degut a les seves funcions en l'activació de la via clàssica del complement i en l'inactivació de la via alternativa del complement.[19]

Per tant, a més dels reguladors units a la membrana, l'activació de la via alternativa del complement en les superfícies cel·lulars estarà regulada per la seva l'afinitat de dita superfície al factor H, aquesta interacció i afinitat, principalment amb heparina i àcid siàlic, és important per discriminar entre superfícies pròpies i no pròpies. En absència del factor H o absència d'aquestes substàncies que permeten la seva unió a la superfície, l'activació del complement no queda restringida, el que portarà a diferents processos patològics.[20]

A part d'unions amb C3b, heparina i CRP, el factor H presenta seqüències que reconeixen diversos microorganismes, els quals s'uneixen a dominis CPP específics del factor H i l'utilitzen com a protecció davant la fagocitosi del sistema complement. Alguns exemples són els bacteris Neisseria gonorrhoeae en els dominis 16-20 i Streptococcus pneumoniae, en els dominis 8-15 o el fong Candida albicans en els dominis 18-20.[20] De la mateixa manera que els microorganismes, les cèl·lules tumorals també utilitzen aquesta estratègia per evadir el sistema complement, segrestant el factor H perquè quedi adherit a les seves superfícies evitant així la seva lisi i permeten la seva proliferació sense perill de ser eliminades ja que contarien amb la protecció del factor H.[21]

Importància i alteracions clíniques

Mutacions i polimorfismes en el gen CFH, el codificant del factor H, es tradueixen en afectacions i malalties en les persones que les pateixen, indicant així la importància de dit factor en l'organisme i com afecta si aquest es veu perjudicat.[9]

Degeneració macular relacionada amb l'edat (DMAE)

La degeneració macular relacionada amb l'edat (DMAE) és un trastorn ocular degeneratiu que provoca ceguesa irreversible, majoritàriament a persones grans. Clínicament, la DMAE afecta inicialment a la zona central de la retina coneguda com la màcula, que impedeix la visió central, imprescindible en activitats quotidianes com llegir, conduir o identificar a persones i objectes. Compren des d’una fase primerenca a una fase tardana (DMAE avançada). La DMAE avançada es classifica en la forma no exsudativa o atròfica (DMAE seca) i en la forma exsudativa o neovascular (DMAE humida).[22] La pèrdua de visió més severa s'associa típicament amb la forma humida. Múltiples factors genètics, el metabolisme lipídic, l'estrès oxidatiu i l'envelliment, juguen un paper en l'etiologia de la DMAE. La desregulació genètica de la DMAE s'estableix en el 46% i el 71% de la contribució a la malaltia, sent CFH i ARMS2/HTRA1 els dos loci de risc més notables entre els 103 loci associats a la DMAE fins ara.[22] Tanmateix, s'ha demostrat que les variants genètiques del factor H amb major efecte en el risc de DMAE d'un individu, estan implicades en l'amortiment dels efectes de la via alternativa de complement. El estrany canvi de codi funcional p.R1210C, en CFH resulta en una deficiència funcional en el factor H i condueix a un risc substancialment més alt de degeneració macular, així com a condicions renals mediades pel complement.[23][24]

El 2005, diversos grups de recerca independents van identificar un SNP en CFH, que resulta en el canvi de proteïna p.Y402H, com a factor de risc per a la DMAE present en al voltant d'un terç dels europeus.[23] Tot i que la seva freqüència d'al·lels varia considerablement entre diferents poblacions, Y402H s'ha associat de manera consistent amb l'aparició i progressió de la DMAE.[23] Els heterozigots tenen aproximadament set vegades majors probabilitats d'associació amb la DMAE.[23] Aquest SNP, localitzat en el mòdul CCP 7 del factor H, s'ha demostrat que afecta la capacitat de la proteïna del factor H per localitzar llocs d'inflamació en teixits retinians (per exemple, per polianions i pentraxines) i per regular la funció de la proteïna H del factor 1 a 7.[23]

  Glomerulonefritis

El factor H és un regulador clau de la via alternativa del complement i el seu funcionament és essencial per a prevenir la lesió glomerular. Variacions genètiques o adquirides en el Factor H estan associades amb lesions en els glomérulos renals.

Les proteïnes relacionades amb el Factor H (FHRs) són una família de cinc proteïnes estructuralment similars al Factor H. Les variacions en els gens o nivells d'expressió d'aquestes proteïnes també estan relacionades amb malalties glomerulars, si bé encara no es comprenen completament els mecanismes que porten a la protecció o lesió glomerula

Estudis en cèl·lules renals van mostrar que les FHRs afecten la regulació del complement de manera diferent segons el tipus cel·lular.

Les FHRs A, B, C i E tenen regions d'unió similars al factor H, però interactuen de manera diversa amb *ligandos del factor H.

Només la FHR E va causar desregulació del complement en els glomérulos quan es va injectar en un model animal, encara que no va exacerbar la lesió en un model de lesió renal aguda.

Això suggereix que les FHRs tenen efectes únics i poden variar en el seu impacte en diferents cèl·lules renals i contextos de lesió.

Factor H aliat de paràsits

El factor H és una proteïna que funciona com a aliat de les proteïnes procedents de paràsits com el causant de la malària la plasmina que s'encarrega d'ajudar el paràsit a evitar ser atacat pel sistema immunitari.

El paràsit recluta la proteïna H en la seva superfície gràcies a l'acciò de pf92, aquesta interacció protegeix als merozoïts (etapa de vida del plasmòdium que s'encarrega d'infectar la cèl·lula) de la lisi causada per l'acció del sistema complement.

Els gàmetes del Plasmodium falciparum es troben protegits de la lisis gràcies a l'acció de la proteïna GAP50 junt amb el factor H.

Proteïna lligant de Factor H meningocòccic: implicacions en la susceptibilitat a la malaltia, virulència i vacunes

fHbp és un factor de virulència expressat pel patogen humà específic N. meningitidis, una de les principals causes de meningitis i sèpsies a nivell mundial, i de manera asimptomàtica colonitza les vies respiratòries humanes.

fHbp s'uneix al CFH humà, un regulador negatiu del sistema del complement, i té múltiples rols durant la infecció meningocòccica. Inicialment identificat com a antigen vacunal, denominat GNA1870 o LP2086, es va demostrar posteriorment que el meningococ s'uneix al CFH en la seva superfície a través d'una proteïna de ~33 kDa, promovent la supervivència bacteriana en sèrum.

La interacció entre fHbp i CFH influeix en múltiples aspectes de la relació hoste-patogen, sent explotada per a beneficis traslacionals. Aquest tipus d'interacció molecular, en el qual els patògens recluten CFH per a evadir la detecció immune, podria aplicar-se per a comprendre la virulència i el disseny de vacunes en altres microbis. La identificació de receptors microbians per a reguladors del complement podria ser una estratègia prometedora per a identificar candidats vacunals en altres patògens bacterians.

fHbp és un factor de virulència crucial per a la patogènesi de N. meningitidis, regulat acuradament en la superfície bacteriana en resposta a senyals ambientals. Aquest control permet l'evasió immune durant la colonització i la malaltia. Per exemple, la regulació de la temperatura en fHbp condueix a una expressió a nivells baixos en el nínxol més fred de la *nasofaringe, la qual cosa podria reduir l'impacte de les vacunes basades en fHbp en les taxes de portadors. No obstant això, quan el bacteri s'exposa a temperatures més altes i a l'atac del complement en la circulació sistèmica, l'augment en els nivells de fHbp protegeix el meningococ de la lisis. D'aquesta manera, la interacció d'alta afinitat de fHbp amb CFH permet que el bacteri eviti el sistema immune més important contra la malaltia meningocòccica invasiva, el sistema del complement.

El coneixement detallat de l'estructura molecular de la interfície fHbp:CFH i les variacions en fHbp han permès el disseny racional d'antígens estables, no funcionals i quimèrics per a vacunes de pròxima generació. No obstant això, la presència de fHbp en espècies comensals com Neisseria cinerea planteja la consideració de l'impacte de les vacunes que contenen fHbp en el microbioma. Aquestes vacunes podrien alterar la flora nasofaríngia i afectar el desenvolupament de la immunitat protectora natural. Malgrat això, s'espera que les vacunes basades en fHbp exerceixin un paper important en els esforços per a eliminar l'amenaça de la malaltia meningocòccica a tot el món.

Gen CFH

La proteïna CFH és codificada pel gen Complement Factor H (CFH). Aquest gen forma part del clúster de gens reguladors del sistema de complement (Regulator of Complement Activation, RCA).[25] Aquest grup de gens inclou el factor d'acceleració de desintegració (DAF), la proteïna d'unió a C4 (C4BPA i C4BPB), i els gens relacionats amb H factor CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4, i CFHR5, entre d'altres. La família genètica ha sorgit per múltiples esdeveniments de duplicació.[26][27][28][29]

Les mutacions en aquest gen s'han associat amb la síndrome hemolítico-urémica (SHU) i la nefropatia hipocomplementèmica crònica. S'han caracteritzat variants d'empalmament transcripcional alternatives que codifiquen diferents isoformes.[25]

El gen CFH presenta 20 dominis, 59 variants, 2 isoformes, i, 20 interaccions. S'han realitzat més de 45 models 3D sobre la seva estructura, i, actualment hi ha 75 recerques publicades revisades.[29]

L'identificador taxonòmic d'aquest gen és 9606 NCBI[2]. I el seu llinatge taxonòmic és: cellular organisms > Eukaryota (eucaryotes) > Opisthokonta > Metazoa (metazoans) > Eumetazoa > Bilateria > Deuterostomia > Chordata (cordats) > Craniata > Vertebrata (vertebrats) > Gnathostomata > Teleostomi > Euteleostomi > Sarcopterygii > Dipnotetrapodomorpha > Tetrapoda > Amniota > Mammalia > Theria > Eutheria > Boreoeutheria > Euarchontoglires > Primates > Haplorrhini > Simiiformes > Catarrhini > Hominoidea > Hominidae > Homininae > Homo[29]

Localització del gen CFH

Localització del gen CFH a nivell cel·lular. [1]
Localització genòmica

El gen CFH es localitza en el cromosoma 1 en 1:196,651,754-196,752,476. La mida d'aquest gen és de 100.723 bases i la seva localització és plus strand.[29]

Localització cel·lular

El gen CFH no es localitza en cap orgànul cel·lular perquè és secretat per la cèl·lula a escala extracel·lular, trobant-se fora de la membrana plasmàtica.[29]

Clonació i expressió del gen CFH

Es va deduir la seqüència d'aminoàcids del factor humà H a partir de 3 clons cDNA superposats.[30] La proteïna 1.213-residue està organitzada en 20 unitats homòlogues d'aproximadament 60-residus cadascuna, conegudes com a mòduls de 'repeticions de consens curt' (SCR) o 'proteïna de control del complement' (CCP).[31] També es va identificar un segon producte genètic, una molècula de factor H de 43 kD (FHL1), present en el plasma humà.[32]

Es va aïllar un cDNA complet corresponent al gen humà CFH i es trobà que l'empalmament alternatiu dona 2 productes: una transcripció d'ARNm de 4.3 kb que codifica la proteïna de 150 kD de longitud completa i una transcripció de 1.8 kb que codifica la proteïna de 43 kD.[33]

Es va descriure la isoforma FHL1 alternativament empalmada.[33][34] Es va caracteritzar en plasma humà i es va trobar que tenia activitat reguladora del complement del factor H i activitat d'adhesió cel·lular. La proteïna FHL1 representa entre el 2 i el 10% de la concentració del factor H en el plasma.

Tres espècies diferents d'ARNm (4,3 kb, 1,8 kb i 1,4 kb) per al factor complementari H s'expressen de manera constitutiva en el fetge humà. Es van presentar proves que l'expressió de les 3 espècies diferents d'ARNm està regulada per mecanismes de control específics del teixit.[34]

Malalties del gen CFH

Basar laminar drusen (BLD)

Basar laminar drusen, druses laminars basars en català, també anomenada Drusen cuticular, Drusen early adult-onset grouped, o, Drusen of Bruch membrane en anglès, és una malaltia genòmica representada amb l'acrònim BLD.[29]

Les druses són dipòsits extracel·lulars que s'acumulen per sota de l'epiteli pigmentari de la retina a la membrana de Bruch. Les druses laminars basals es refereixen a un fenotip de druses d'inici adult primerenc que mostra un patró de nòduls subretinals grocs, petits i uniformes, lleugerament elevats, dispersos aleatòriament a la màcula. En etapes posteriors, aquestes druses sovint es fan més nombroses, amb grups agrupats de druses dispersos per la retina. Amb el temps, aquestes petites druses laminars basals poden expandir-se i, finalment, conduir a un despreniment de l'epiteli pigmentari serós de la màcula que pot provocar una pèrdua de visió.[29]

El seu fenotip segons MIM és 126700 [3].

Complement factor H deficiency (CFHD)

Complement factor H deficiency, deficiència del factor H del complement en català, també anomenada CFH deficiency o Factor H deficiency en anglès, és una malaltia genòmica representada amb l'acrònim CFHD.[29]

Es tracta d'un trastorn que es pot manifestar en diversos fenotips diferents, incloent-hi infeccions bacterianes asimptomàtiques recurrents i insuficiència renal. En conseqüència es produeix una disminució dels nivells sèrics del factor H, el component del complement C3 i una disminució d'altres components del complement terminal, cosa que indica l'activació de la via alternativa del complement.[29]

S'associa a una sèrie de malalties renals amb presentació i progressió clínica variables, com ara la glomerulonefritis membranoproliferativa i la síndrome urèmica hemolítica atípica.[29]

El seu fenotip segons MIM és 609814 [4].

Hemolytic uremic syndrome atypical 1 (AHUS1)

La susceptibilitat a la malaltia s'associa amb variants que afecten el gen CFH. Altres gens, com FHR3 i FHR1, poden tenir un paper en la modificació del fenotip.[29]

Hemolytic uremic syndrome atypical 1, síndrome urèmica hemolítica atípica 1 en català, també anomenada AHUS, Atypical hemolytic uremic syndrome with H factor anomaly, D(-)HUS, Hemolytic-uremic syndrome, o, Hemolytic-uremic syndrome without diarrhea en anglès, és una malaltia genòmica complexa representada amb l'acrònim AHUS1.[29]

La AHUS1 està caracteritzada per anèmia hemolítica microangiopàtica, trombocitopènia, insuficiència renal i absència d'episodis d'enterocolitis i diarrea. A diferència de la síndrome urèmica hemolítica típica, les formes atípiques tenen un pronòstic més dolent, amb taxes de mortalitat més altes i progressió freqüent a la malaltia renal terminal.[29]

El seu fenotip segons MIM és 235400 [5].

Referències

  1. ↑ Sofat, Reecha; Mangione, P. Patrizia; Gallimore, J. Ruth; Hakobyan, Svetlana; Hughes, Timothy R. «Distribution and determinants of circulating complement factor H concentration determined by a high-throughput immunonephelometric assay». Journal of Immunological Methods, 390, 1, 30-04-2013, pàg. 63–73. DOI: 10.1016/j.jim.2013.01.009. ISSN: 0022-1759.
  2. ↑ Hakobyan, Svetlana; Harris, Claire L.; Tortajada, Agusti´n; Goicochea de Jorge, Elena; Garci´a-Layana, Alfredo «Measurement of Factor H Variants in Plasma Using Variant-Specific Monoclonal Antibodies: Application to Assessing Risk of Age-Related Macular Degeneration». Investigative Opthalmology & Visual Science, 49, 5, 01-05-2008, pàg. 1983. DOI: 10.1167/iovs.07-1523. ISSN: 1552-5783.
  3. ↑ Scholl, Hendrik P. N.; Issa, Peter Charbel; Walier, Maja; Janzer, Stefanie; Pollok-Kopp, Beatrix «Systemic Complement Activation in Age-Related Macular Degeneration» (en anglès). PLOS ONE, 3, 7, 02-07-2008, pàg. e2593. DOI: 10.1371/journal.pone.0002593. ISSN: 1932-6203. PMC: PMC2440421. PMID: 18596911.
  4. ↑ Gómez Delgado, Irene; Sánchez-Corral, Pilar «Contribución de variantes funcionales y cuantitativas del Factor H y las proteínas FHRs (Factor H-Related proteins) del Complemento en patología renal» (en castellà). Nefrología, 42, 3, 2022-05, pàg. 280–289. DOI: 10.1016/j.nefro.2021.07.003.
  5. ↑ Lewis, Lisa A.; Carter, Matthew; Ram, Sanjay «The Relative Roles of Factor H Binding Protein, Neisserial Surface Protein A, and Lipooligosaccharide Sialylation in Regulation of the Alternative Pathway of Complement on Meningococci». The Journal of Immunology, 188, 10, 15-05-2012, pàg. 5063–5072. DOI: 10.4049/jimmunol.1103748. ISSN: 0022-1767. PMC: PMC3345070. PMID: 22504643.
  6. ↑ Vu, David M.; Shaughnessy, Jutamas; Lewis, Lisa A.; Ram, Sanjay; Rice, Peter A. «Enhanced Bacteremia in Human Factor H Transgenic Rats Infected by Neisseria meningitidis» (en anglès). Infection and Immunity, 80, 2, 2012-02, pàg. 643–650. DOI: 10.1128/IAI.05604-11. ISSN: 0019-9567. PMC: PMC3264313. PMID: 22104107.
  7. ↑ Ault, Bettina H. «Factor H and the pathogenesis of renal diseases» (en anglès). Pediatric Nephrology, 14, 10, 01-08-2000, pàg. 1045–1053. DOI: 10.1007/s004670050069. ISSN: 1432-198X.
  8. ↑ 8,0 8,1 Pangburn, Michael K.; Müller-Eberhard, Hans J. «The alternative pathway of complement» (en anglès). Springer Seminars in Immunopathology, 7, 2, 01-06-1984, pàg. 163–192. DOI: 10.1007/BF01893019. ISSN: 1432-2196.
  9. ↑ 9,0 9,1 Wu, Jin; Wu, You-Qiang; Ricklin, Daniel; Janssen, Bert J C; Lambris, John D «Structure of complement fragment C3b–factor H and implications for host protection by complement regulators» (en anglès). Nature Immunology, 10, 7, 2009-07, pàg. 728–733. DOI: 10.1038/ni.1755. ISSN: 1529-2908. PMC: PMC2713992. PMID: 19503104.
  10. ↑ 10,0 10,1 Rodrı́guez de Córdoba, Santiago; Esparza-Gordillo, Jorge; Goicoechea de Jorge, Elena; Lopez-Trascasa, Margarita; Sánchez-Corral, Pilar «The human complement factor H: functional roles, genetic variations and disease associations». Molecular Immunology, 41, 4, 01-06-2004, pàg. 355–367. DOI: 10.1016/j.molimm.2004.02.005. ISSN: 0161-5890.
  11. ↑ Hocking, Henry G.; Herbert, Andrew P.; Kavanagh, David; Soares, Dinesh C.; Ferreira, Viviana P. «Structure of the N-terminal Region of Complement Factor H and Conformational Implications of Disease-linked Sequence Variations». Journal of Biological Chemistry, 283, 14, 2008-04, pàg. 9475–9487. DOI: 10.1074/jbc.m709587200. ISSN: 0021-9258. PMC: PMC2276370. PMID: 18252712.
  12. ↑ Jokiranta, T Sakari; Jaakola, Veli-Pekka; Lehtinen, Markus J; Pärepalo, Maria; Meri, Seppo «Structure of complement factor H carboxyl-terminus reveals molecular basis of atypical haemolytic uremic syndrome». The EMBO Journal, 25, 8, 19-04-2006, pàg. 1784–1794. DOI: 10.1038/sj.emboj.7601052. ISSN: 0261-4189. PMC: PMC1440827. PMID: 16601698.
  13. ↑ Schneider, Muriel C.; Prosser, Beverly E.; Caesar, Joseph J. E.; Kugelberg, Elisabeth; Li, Su «Neisseria meningitidis recruits factor H using protein mimicry of host carbohydrates» (en anglès). Nature, 458, 7240, 2009-04, pàg. 890–893. DOI: 10.1038/nature07769. ISSN: 1476-4687. PMC: PMC2670278. PMID: 19225461.
  14. ↑ «COMPLEMENT FACTOR H; CFH» (en anglès). ONIM, 20-11-2023. [Consulta: 26 novembre 2023].
  15. ↑ Meri, T.; Amdahl, H.; Lehtinen, M. J.; Hyvärinen, S.; McDowell, J. V. «Microbes Bind Complement Inhibitor Factor H via a Common Site» (en anglès). PLOS Pathogens, 9, 4, 18 d’abr. 2013, pàg. e1003308. DOI: 10.1371/journal.ppat.1003308. ISSN: 1553-7374. PMC: PMC3630169. PMID: 23637600.
  16. ↑ Fearon, Douglas T. «Regulation by membrane sialic acid of β1H-dependent decay-dissociation of amplification C3 convertase of the alternative complement pathway» (en anglès). Proceedings of the National Academy of Sciences, 75, 4, 1978-04, pàg. 1971–1975. DOI: 10.1073/pnas.75.4.1971. ISSN: 0027-8424. PMC: PMC392464. PMID: 273923.
  17. ↑ Kazatchkine, Michel D.; Fearon, Douglas T.; Austen, K. Frank «Human Alternative Complement Pathway: Membrane-Associated Sialic Acid Regulates the Competition between B and β1H for Cell-Bound C3b». The Journal of Immunology, 122, 1, 01-01-1979, pàg. 75–81. DOI: 10.4049/jimmunol.122.1.75. ISSN: 0022-1767.
  18. ↑ Sakari Jokiranta, T.; Zipfel, Peter F.; Hakulinen, Juha; Kühn, Sabine; Pangburn, Michael K. «Analysis of the recognition mechanism of the alternative pathway of complement by monoclonal anti‐factor H antibodies: evidence for multiple interactions between H and surface bound C3b» (en anglès). FEBS Letters, 393, 2-3, 16-09-1996, pàg. 297–302. DOI: 10.1016/0014-5793(96)00905-2. ISSN: 0014-5793.
  19. ↑ Molins, Blanca; Fuentes-Prior, Pablo; Adán, Alfredo; Antón, Rosa; Arostegui, Juan I. «Complement factor H binding of monomeric C-reactive protein downregulates proinflammatory activity and is impaired with at risk polymorphic CFH variants» (en anglès). Scientific Reports, 6, 1, 10-03-2016. DOI: 10.1038/srep22889. ISSN: 2045-2322. PMC: PMC4785391. PMID: 26961257.
  20. ↑ 20,0 20,1 Hegasy, Guido A.; Willhoeft, Ute; Majno, Sandra A.; Seeberger, Harald; Zipfel, Peter F. «Pig complement regulator factor H: molecular cloning and functional characterization» (en anglès). Immunogenetics, 55, 7, 01-10-2003, pàg. 462–471. DOI: 10.1007/s00251-003-0605-6. ISSN: 1432-1211.
  21. ↑ Fedarko, Neal S.; Fohr, Bert; Robey, Pamela G.; Young, Marian F.; Fisher, Larry W. «Factor H Binding to Bone Sialoprotein and Osteopontin Enables Tumor Cell Evasion of Complement-mediated Attack». Journal of Biological Chemistry, 275, 22, 2000-06, pàg. 16666–16672. DOI: 10.1074/jbc.m001123200. ISSN: 0021-9258.
  22. ↑ 22,0 22,1 Deng, Yanhui; Qiao, Lifeng; Du, Mingyan; Qu, Chao; Wan, Ling «Age-related macular degeneration: Epidemiology, genetics, pathophysiology, diagnosis, and targeted therapy». Genes & Diseases, 9, 1, 01-01-2022, pàg. 62–79. DOI: 10.1016/j.gendis.2021.02.009. ISSN: 2352-3042. PMC: PMC8720701. PMID: 35005108.
  23. ↑ 23,0 23,1 23,2 23,3 23,4 Tzoumas, Nikolaos; Hallam, Dean; Harris, Claire L.; Lako, Majlinda; Kavanagh, David «Revisiting the role of factor H in age-related macular degeneration: Insights from complement-mediated renal disease and rare genetic variants». Survey of Ophthalmology, 66, 2, 2021-03, pàg. 378–401. DOI: 10.1016/j.survophthal.2020.10.008. ISSN: 0039-6257.
  24. ↑ Raychaudhuri, Soumya; Iartchouk, Oleg; Chin, Kimberly; Tan, Perciliz L.; Tai, Albert K. «A rare penetrant mutation in CFH confers high risk of age-related macular degeneration» (en anglès). Nature Genetics, 43, 12, 2011-12, pàg. 1232–1236. DOI: 10.1038/ng.976. ISSN: 1546-1718. PMC: PMC3225644. PMID: 22019782.
  25. ↑ 25,0 25,1 «Gene-Gener cards | CFAH Protein» (en english). GeneCards.
  26. ↑ Richards, Anna; Buddles, Mark R.; Donne, Rosemary L.; Kaplan, Bernard S.; Kirk, Edwin «Factor H Mutations in Hemolytic Uremic Syndrome Cluster in Exons 18–20, a Domain Important for Host Cell Recognition». The American Journal of Human Genetics, 68, 2, 2001-02, pàg. 485–490. DOI: 10.1086/318203. ISSN: 0002-9297. PMC: PMC1235281. PMID: 11170896.
  27. ↑ Díaz-Guillén, Miguel Angel; Rodríguez de Córdoba, Santiago; Heine-Suñer, Damián «A radiation hybrid map of complement factor H and factor H-related genes» (en anglès). Immunogenetics, 49, 6, 01-05-1999, pàg. 549–552. DOI: 10.1007/s002510050534. ISSN: 1432-1211.
  28. ↑ Józsi, Mihály; Richter, Heiko; Löschmann, Ina; Skerka, Christine; Buck, Friedrich «FHR-4A: a new factor H-related protein is encoded by the human FHR-4 gene» (en anglès). European Journal of Human Genetics, 13, 3, 2005-03, pàg. 321–329. DOI: 10.1038/sj.ejhg.5201324. ISSN: 1476-5438.
  29. ↑ 29,00 29,01 29,02 29,03 29,04 29,05 29,06 29,07 29,08 29,09 29,10 29,11 29,12 «UniProt». [Consulta: 20 novembre 2023].
  30. ↑ Ripoche, J; Day, A J; Harris, T J R; Sim, R B «The complete amino acid sequence of human complement factor H». Biochemical Journal, 249, 2, 15-01-1988, pàg. 593–602. DOI: 10.1042/bj2490593. ISSN: 0264-6021. PMC: PMC1148743. PMID: 2963625.
  31. ↑ Pérez-Caballero, David; González-Rubio, Carolina; Gallardo, M.Esther; López-Trascasa, Margarita; Rodríguez de Córdoba, Santiago «Clustering of Missense Mutations in the C-Terminal Region of Factor H in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome» (en anglès). AM. J. Hum. Genet., 68, 02-2001, pàg. 478-484.
  32. ↑ Misasi, Roberta; Huemer, Hartwig P.; Schwaeble, Wilhelm; Sölder, Elisabeth; Larcher, Clara «Human complement factor H: An additional gene product of 43kDa isolated from human plasma shows cofactor activity for the cleavage of the third component of complement» (en anglès). European Journal of Immunology, 19, 9, 1989-09, pàg. 1765–1768. DOI: 10.1002/eji.1830190936. ISSN: 0014-2980.
  33. ↑ 33,0 33,1 Estaller, Cornelia; Weiss, Elisabeth H.; Schwaeble, Wilhelm; Dierich, Manfred «Human complement factor H: two factor H proteins are derived from alternatively spliced transcripts» (en anglès). European Journal of Immunology, 21, 3, 1991-03, pàg. 799–802. DOI: 10.1002/eji.1830210337. ISSN: 0014-2980.
  34. ↑ 34,0 34,1 Schwaeble, Wilhelm; Zwirner, Jörg; Schulz, Thomas F.; Linke, Reinhold P.; Dierich, Manfred P. «Human complement factor H: expression of an additional truncated gene product of 43 kDa in human liver» (en anglès). European Journal of Immunology, 17, 10, 1987-01, pàg. 1485–1489. DOI: 10.1002/eji.1830171015. ISSN: 0014-2980.

Enllaços externs

Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteïna_CFH_(Factor_H)&oldid=32700760»