Vés al contingut

EIF2AK3: diferència entre les revisions

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
Exploració interactiva de l'historial
← Edició anteriorEdició següent →
Contingut suprimit Contingut afegit
VisualWikitext
Cap resum de modificació
Cap resum de modificació
Línia 62: Línia 62:


A nivell molecular, els símptomes presents al fetge es resumeixen en tres diferents nivells: enzimàtic, hepatomegàlia i insuficiència hepàtica. (No obstant això, cal tenir en compte que els tres nivells estan molt relacionats entre ells).<ref>{{Ref-web|títol=Síndrome de Wolcott Rallison|url=https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=1667|consulta=2023-10-23|llengua=es|nom=Julier|cognom=Cécile|data=febrero 2011}}</ref>
A nivell molecular, els símptomes presents al fetge es resumeixen en tres diferents nivells: enzimàtic, hepatomegàlia i insuficiència hepàtica. (No obstant això, cal tenir en compte que els tres nivells estan molt relacionats entre ells).<ref>{{Ref-web|títol=Síndrome de Wolcott Rallison|url=https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=1667|consulta=2023-10-23|llengua=es|nom=Julier|cognom=Cécile|data=febrero 2011}}</ref>

==== Síndrome de Wolcott-Rallison ====
És una malaltia autosòmica recessiva poc freqüent, caracteritzada per una diabetis neonatal/ d’inici precoç no autoinmune i insulinodepenent, associada a displasia esquelètica i retràs de creixement. Per tant, s’ha de sospitar la malaltia en qualsevol lactant que presenti diabetis neonatal permanent asociada amb displàsia esquelètica i/o episodis d’insuficiència hepàtica aguda. D’aquesta manera es recomana un estret seguiment terapèutic de la diabetis i el tractament amb una bomba d’insulina degut al risc d’episodis aguts d’hipoglucèmia i cetoacidosis.<ref>{{Ref-publicació|article=Wolcott-Rallison syndrome|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21050479/|publicació=Orphanet Journal of Rare Diseases|data=2010-11-04|issn=1750-1172|pmc=2991281|pmid=21050479|pàgines=29|volum=5|doi=10.1186/1750-1172-5-29|nom=Cécile|cognom=Julier|nom2=Marc|cognom2=Nicolino}}</ref>


==== Enzimàtic ====
==== Enzimàtic ====

Revisió del 10:53, 3 maig 2024

Infotaula de proteïnaEIF2AK3
Fitxer:PERK protein.png
SubstànciaProteïna cinasa sensible a l'estrès del reticle endoplasmàtic
Massa molecular125,216 Da
Nombre EC2.7.11.1
LocusCr. 2 p11.2
Identificadors
SímbolEIF2AK3 PERK, PEK, WRS, Factor d'iniciació de traducció eucariota alfa-2 3-cinasa, PRKR-like endoplasmic reticulum kinase, pancreatic eIF-2alpha kinase, PKR-like ER kinase
HUGO3255
Entrez9451 Modifica el valor a Wikidata
OMIM604032
RefSeqNP_004827.4
UniProtQ9NZJ5
PDBRCSB PDB
GIF esquemàtic del mecanisme d'acció de la via PERK davant de l'estrès del reticle endoplasmàtic

El factor d'iniciació de traducció eucariota alfa-2 3-cinasa (EIF2AK3, per les seves sigles en anglès "Eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 3"), també conegut com a proteïna cinasa R (PKR) del reticle endoplasmàtic (PERK), és un enzim proteic codificat per un gen homònim humà EIF2AK3 situat al cromosoma 2 (2p11.2). Aquest enzim es troba a la membrana del reticle endoplasmàtic rugós i té un paper molt important en el mecanisme de resposta a proteïnes desplegades (UPR, per les seves sigles en anglès).[1]

L'EIF2AK3 pertany a la família de proteïnes cinases de serina/treonina (subfamília GCN2) i tot i que està present en molts teixits cel·lulars, però és especialment actiu en teixits secretors. Cal destacar que la seva activitat, que consisteix a fosforilar la subunitat alfa del factor d'iniciació de la traducció eucariota (EIF2α), és induïda per l'estrès del reticle endoplasmàtic.

El gen EIF2AK3 té 17 exons i codifica per aquesta proteïna cinasa transmembrana de tipus I que està formada per 1116 aminoàcids i un pes molecular de 125,216 Da. Està formada per dues regions: una regió citoplasmàtica que conté un domini cinasa; i una regió luminal que, mentre el reticle no està estressat, està unida a una xaperona característica, la GRP78, també anomenada BIP, que manté inactivat l'enzim. El domini luminal és el que detecta pertorbacions en el plegament de les proteïnes del reticle endoplasmàtic, probablement gràcies a la seva interacció amb HSPA5/BIP.[2]

Interacció

La proteïna PERK, fa diverses interaccions necessàries per a dur a terme les seves funcions. Algunes d'aquestes interaccions més importants són les següents:

  • eIF2α: El PERK fosforila eIF2α en resposta a l'estrès del reticle endoplasmàtic. Aquesta fosforilació, disminueix la síntesi de proteïnes en el reticle endoplasmàtic rugós, ajudant així a alleugerir la seva càrrega de plegament de proteïnes.[3]
  • BIP o GRP78: És una xaperona que es troba al reticle endoplasmàtic i ajuda a plegar i desplegar proteïnes. Durant l'estrès del reticle endoplasmàtic, la proteïna BIP es dissocia, entre d'altres molècules, de l'IRE1 i de l'EIF2AK3 per activar les vies de resposta a proteïnes desplegades en el reticle (UPR).[4] Per tant, PERK, en cèl·lules en repòs, forma dímers amb HSPA5/BIP, però en cèl·lules en estrès oligomeritza, és a dir, una alteració en el plegament de la proteïna en el reticle endoplasmàtic (RE) causa que HSPA5/BIP es dissociïn reversiblement de PERK. Això causa que el domini N-terminal de PERK situat al lumen del RE oligomeritzi, provocant la transautofosforilació del domini quinasa C-terminal situat al citoplasma en diversos residus (inclòs Thr-982 que es troba al bucle d'activació de la quinasa). Per tant, l'estrès del RE promou l'activació del domini quinasa de PERK.[5]
  • ERO1α: l'enzim oxidoreductasa ERO1α interactua covalentment amb l'enzim PERK com a resposta al tractament amb tunicamicina. El complex PERK-ERO1α resultant s'associa amb l'oxidació de proteïnes en els contactes entre el reticle i les mitocòndries i controla la dinàmica mitocondrial. Mitjançant sondes proteïques, es determina que aquestes funcions milloren el flux de calci entre l'ER i les mitocòndries per mantenir la bioenergètica en tots dos orgànuls, alhora que limita l'estrès oxidatiu. En resum, el complex PERK-ERO1α és una maquinària molecular clau que permet una ràpida adaptació metabòlica a l'estrès de l'ER.[6]
  • A més a més, també interactua amb DNAJC3 i MFN2 per similitud, amb TMEM33, PDIA6 i amb LACC1.

Funcions

Resposta a l'estrès de reticle

PERK en resposta a una situació d'estrès al reticle

PERK és una proteïna quinasa la qual juga un paper fonamental davant de la resposta d'estrès del reticle endoplasmàtic (UPR),[7] hi intervé juntament amb ATF6 i IRE1. Quan hi ha estrès del reticle s’inicia la resposta UPR que té com a objectius disminuir la síntesi de proteïnes, augmentar la quantitat de reticle endoplasmàtic i augmentar la capacitat de degradació de proteïnes malplegades, d'aquesta manera ajuda al reticle en situació d'estrès evitant la sobrecàrrega.

PERK, en condicions normals, es troba inactiva, tapada per BiP una xaperona que es troba al lumen del RE però en donar-se una situació d'estrès en el reticle, per l'acumulació de proteïnes desplegades o plegades incorrectament, es requereixen més xaperones que pleguin les proteïnes del lumen del reticle i, per tant, aquelles que estaven unides a l'EIF2AK3 s'alliberen per una afinitat major a aquest tipus de proteïnes.

En absència de BiP, PERK té tendència a dimeritzar i, quan ho fa, s’activa l’activitat quinasa citosòlica que reconeix EIF2alfa. De manera que, un cop activat l'enzim, s'inicia la fosforilació de la subunitat alfa del factor d'iniciació 2 (eIF2α) per la serina del residu 51. EIF2alfa és un dels punts de control per la síntesi de proteïnes en cèl·lules eucariotes, quan hi ha una disminució en el consum d’aminoàcids (acumulació de proteïnes), EIF2alfa es fosforila i forma un complex que impedeix la unió del Met-tRNA a la subunitat 40S del ribosoma de manera que s’inhibeix la traducció i impedeix la síntesi de proteïnes. D'aquesta manera, s'aconsegueix disminuir la síntesi global de proteïnes i a la vegada, la càrrega de proteïnes que entren en el reticle.

A més, la fosforilació de EIF2alfa dona lloc a l’augment de traducció d’alguns mRNA, com ATF4, que activarà transcripció de XB1, entre d'altres xaperones-UPR. Una activació sostinguda de ATF4 acaba induint la transcripció del gen CHOP que activa altres gens com GADD34. A la llarga, si aquests gens estan molt activats, s’indueix l’apoptosi.

Tanmateix, les proteïnes que participen en el mecanisme de resposta a proteïnes desplegades, com són els components de la via de degradació proteica associada al reticle endoplasmàtic (ERAD, per les seves sigles en anglès), són capaces d'eludir aquest mecanisme. L'ARNm d'aquestes proteïnes conté uns marcs oberts de lectura característics (uORF, de upstream open reading frames en anglès) que eviten la disminució del ritme de traducció. D'aquesta manera, la síntesi selectiva de proteïnes permet que les vies de l'UPR i l'ERAD es tornin robustes i permetin el retorn a l'homeòstasi cel·lular.[8][9]

Processament de la insulina

Diversos estudis recents utilitzant cèl·lules in vitro i in vivo, han demostrat que nivells baixos de PERK en les cèl·lules beta pancreàtiques les fa més sensibles a l’apoptosi induïda pel reticle. Això és degut al fet que les cèl·lules beta pancreàtiques estan constantment produïnt proteïnes fet que fa que hagin de tenir més quantitat de PERK al reticle al ser més susceptibles a partir estrés.

PERK intervé en el processament de la insulina controlant les concentracions de xaperones del reticle endoplasmàtic incloent BiP i ERp72.[10] S’ha vist que una davallada en els nivells de PERK comporta la pujada dels nivells de mRNA de xaperones del reticle com BiP i ERp72. Si aquestes xaperones es troben sobreexpressades es produeix l’agregació de proinsulina al reticle i l'apoptosi de les cèl·lules beta pancreàtiques comportant alteracions en el metabolisme de la insulina.

Promou la immunosupressió

PERK actua en la resposta inflamatòria promovent la immunosupressió a través d'una reprogramació metabòlica dels macròfags que afavoreix el fenotip M2, és a dir, el fenotip immunosupressor.

La resposta UPR està comunament associada al manteniment de la proteostasi però troballes recents mostren que l'activació d'aquesta via està associada al desenvolupament i funció de les cèl·lules immunitàries.

La pèrdua de la senyalització de PERK impedeix la respiració mitocondrial i la oxidació lipídica crítica en macròfags M2, per tant la presència de PERK afavoreix aquest fenotip significant que l'estrès de reticle augmenta l'expressió de fenotips immunosupressors en cèl·lules immunitàries. A més, no només es promou aquest fenotip immunosupressor sinó que també provoca una reactivació de l'activitat anti-tumoral.[11]

Activació dels macròfags amb fenotip M2

Tot i això, PERK no és l'únic factor que contribueix a l'activació dels macròfags M2 sinó que actua conjuntament amb l'activació de la biosíntesi de serina mediada pel gen PSAT1. Per tant, podem dir que la modificació epigenètica que afavoreix el fenotip immunosupressor d'aquests macròfags ve mediada per una via que anomenem PERK-ATF4-PSAT1.

Biosíntesi de la Serina

PERK és capaç d'induir la biosíntesi de la serina a través d'ATF4. Això és degut al fet que la serina és capaç d'aportar unitats d'un sol carboni utilitzades durant la biosíntesi de novo de nucleòtids, la expansió de cèl·lules T i les cèl·lules tumorals. A més, la disponibilitat de serina és essencial per mantenir la funció i homeòstasi mitocondrial ja que els lípids que deriven d'aquest aminoàcid son molt importants per mantenir el metabolisme dels mitocondris i la seva privació comporta la desfragmentació i altera el metabolisme dels àcids grassos.

Per tant, com l'activació de PERK comporta una reactivació de l'ambient tumoral i les cèl·lules necessitaran proliferar, hi haurà un augment en aquests processos on haurà d'intervenir la serina i, per aquest motiu, es veurà augmentada la seva biosíntesi.

Control de l'homeòstasi òssia

Recentment, s'han publicat estudis que evidencien el paper de PERK a l'hora de controlar l'homeòstasi òssia a través de la regulació de la diferenciació i funció dels osteoclasts.[12] En aquests estudis s'ha vist que la via de PERK es troba activada durant la diferenciació dels osteoclasts, el que significa que la via de PERK en UPR pot jugar un paper important en la osteoclastogènesi. A més a més, han observat que la inhibició de PERK suprimeix la diferenciació d'aquests osteoclasts.

L'estrès oxidatiu pot tenir un paper clau com a activador de l'estrès del reticle durant l'osteoclastogènesi, i PERK és una molècula fonamental en aquesta transducció de senyal. En aquesta situació d'estrès oxidatiu, PERK indueix l'autofàgia per promoure la diferenciació dels osteoclasts.

Malalties associades

Degut a la participació de PERK en diferents vies metabòliques la seva deficiència o sobreexpressió pot comportar canvis en la regulació d'aquestes vies i, per tant, comportar l'aparició de malalties.

Disminució dels nivells de PERK

Totes aquelles mutacions que comporten una pèrdua de funció de PERK provoquen l’aparició de diabetis neonatal permanent degut a una agregació severa de proinsulina al reticle endoplasmàtic provocada per la sobreexpressió de xaperones.

Mutacions al gen (EIF2AK3)

Principalment la mutació al gen que codifica pel factor PERK causa el síndrome de Wolcott-Rallison. Aquesta malaltia està caracteritzada per diabetis mellitus neonatal permanent amb displàsia epifisària múltiple (malaltia on hi ha absència d'ossificació, que és la formació de teixit ossi per les cèl·lules osteoblasts) i altres manifestacions clíniques, inclosos episodis recurrents de insuficiència hepàtica aguda.

A nivell molecular, els símptomes presents al fetge es resumeixen en tres diferents nivells: enzimàtic, hepatomegàlia i insuficiència hepàtica. (No obstant això, cal tenir en compte que els tres nivells estan molt relacionats entre ells).[13]

Síndrome de Wolcott-Rallison

És una malaltia autosòmica recessiva poc freqüent, caracteritzada per una diabetis neonatal/ d’inici precoç no autoinmune i insulinodepenent, associada a displasia esquelètica i retràs de creixement. Per tant, s’ha de sospitar la malaltia en qualsevol lactant que presenti diabetis neonatal permanent asociada amb displàsia esquelètica i/o episodis d’insuficiència hepàtica aguda. D’aquesta manera es recomana un estret seguiment terapèutic de la diabetis i el tractament amb una bomba d’insulina degut al risc d’episodis aguts d’hipoglucèmia i cetoacidosis.[14]

Enzimàtic

Aquesta mutació provoca un augment dels nivells d'enzims hepàtics i un decreixement de la utilització i capacitat dels carbohidrats emmagatzemats. Concretament, el glicogen, ja que és el carbohidrat que predomina en el fetge. Això pot causar problemes de salut greus, ja que el glicogen s'utilitza com a reserva energètica i és una de les principals fonts d'energia de les cèl·lules. Tanmateix, hi ha un augment en el catabolisme de proteïnes i lípids.

Freqüentment, els enzims hepàtics elevats que es troben són:

Inhibidors de PERK

L'enzim PERK és un component essencial de la UPR, la qual ajuda a l'homeòstasi de la cèl·lula davant l'estrès del RE per acumulació de proteïnes mal plegades. No obstant això, la sobreactivació prolongada d'aquesta via s'ha associat amb malalties neurodegeneratives i alguns tipus de càncer.[16] És per això que la cerca d'inhibidors d'aquesta cinasa ha estat objecte d'estudi mèdic en els últims anys.

Diana de GSK2606414
  • GSK2606414: és el primer inhibidor selectiu descobert de l’enzim PERK. Aquesta molècula està dirigida a la zona d'unió d'ATP de la proteïna cinasa PERK en la seva forma inactiva DFG evitant així la seva fosforilació.[17] És de biodisponibilitat oral i penetració a la barrera hematoencefàlica. En un estudi realitzant amb ratolins va resultar que el tractament realitzat amb GSK2606414 era neuroprotector en aquests ratolins contra el dany causat per prions, i va impedir el desenvolupament de dèficits cognitius i altres manifestacions clíniques de la malaltia priònic.


Nom per la IUPAC: 1-[5-(4-amino-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2,3- dihidroindol-1-il]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etanona.[18]

Fórmula molecular (C24H20F₃N5O)

IC50 < 1nM

  • ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor):

Aquesta molècula evita la fosforilació de la subunitat α del factor d'iniciació eIF2, procés el qual donaria lloc a P-eIF2α mitigant la síntesi de proteïnes. ISRIB actua unint subcomplexos de l'enzim eIF2B fins la seva forma activa.[19]

Nom per la IUPAC: 2-(4-clorofenoxi)-N-[4-[[2-(4-clorofenoxi)acetil]amino]ciclohexil]acetamida.[20]

Fórmula molecular: C22H24Cl₂N₂O4

IC50: 5nM

  • GSK2656157: Aquest inhibidor és una versió optimitzada de GSK2606414, ha estat seleccionat recentment pel seu desenvolupament preclínic.[21]

Nom per la IUPAC:1-[5-(4-amino-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-4-fluor-2,3-dihidroindol-1-il]-2-(6-metilpiridin-2-il)etanona.[22]

Fórmula molecular: C23H21FN6O

IC50: 0.9 nM

Referències

  1. ↑ «PERK (human)». [Consulta: 2 maig 2024].
  2. ↑ «UniProt». [Consulta: 2 maig 2024].
  3. ↑ W. Rozpędek; D. Pytel; B. Mucha; H. Leszczyńska; J. Alan Diehl; I. Majsterek,. «The Role of the PERK/eIF2α/ATF4/CHOP Signaling Pathway in Tumor Progression During Endoplasmic Reticulum Stress» (en anglès). [Consulta: 29 octubre 2023].
  4. ↑ Bertolotti A; Zhang Y; Hendershot LM; Harding HP ; Ron D. «Bertolotti A, Zhang Y, Hendershot LM, Harding HP & Ron D.Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response. Nat Cell Biol 2: 326−332» (en anglès). [Consulta: 28 octubre 2023].
  5. ↑ «AlphaFold Protein Structure Database». [Consulta: 2 maig 2024].
  6. ↑ Arthur Bassot; Junsheng Chen; Kei Takahashi-Yamashiro;, Megan C. Yap; Christine Silvia Gibhardt; et al. «The endoplasmic reticulum kinase PERK interacts with the oxidoreductase ERO1 to metabolically adapt mitochondria». [Consulta: 28 octubre 2023].
  7. ↑ Heather P, Harding «Perk Is Essential for Translational Regulation and Cell Survival during the Unfolded Protein Response». Molecular Cell, Volume 5, Issue 5, 2000, pàg. Pages 897-904.
  8. ↑ Read, Adam; Schröder, Martin «The Unfolded Protein Response: An Overview». Biology, 10, 5, 29-04-2021, pàg. 384. DOI: 10.3390/biology10050384. ISSN: 2079-7737. PMC: 8146082. PMID: 33946669.
  9. ↑ Bell, Michelle C.; Meier, Shelby E.; Ingram, Alexandria L.; Abisambra, Jose F. «PERK-Opathies: An Endoplasmic Reticulum Stress Mechanism Underlying Neurodegeneration». Current Alzheimer research, 13, 2, 2016, pàg. 150–163. DOI: https://doi.org/10.2174/1567205013666151218145431. ISSN: 1567-2050. PMC: 6542591. PMID: 26679859.
  10. ↑ Sowers, Carrie R.; Wang, Rong; Bourne, Rebecca A.; McGrath, Barbara C.; Hu, Jingjie «The protein kinase PERK/EIF2AK3 regulates proinsulin processing not via protein synthesis but by controlling endoplasmic reticulum chaperones». The Journal of Biological Chemistry, 293, 14, 06-04-2018, pàg. 5134–5149. DOI: 10.1074/jbc.M117.813790. ISSN: 1083-351X. PMC: 5892574. PMID: 29444822.
  11. ↑ Pratap, Uday P.; Vadlamudi, Ratna K. «PERK promotes immunosuppressive M2 macrophage phenotype by metabolic reprogramming and epigenetic modifications through the PERK-ATF4-PSAT1 axis» (en anglès). Immunometabolism, 4, 3, 2022-07, pàg. e00007. DOI: 10.1097/IN9.0000000000000007. ISSN: 2633-0407.
  12. ↑ Guo, Jiachao; Ren, Ranyue; Sun, Kai; Yao, Xudong; Lin, Jiamin «PERK controls bone homeostasis through the regulation of osteoclast differentiation and function». Cell Death & Disease, 11, 10, 13-10-2020, pàg. 847. DOI: 10.1038/s41419-020-03046-z. ISSN: 2041-4889. PMC: 7554039. PMID: 33051453.
  13. ↑ Cécile, Julier. «Síndrome de Wolcott Rallison» (en castellà), febrero 2011. [Consulta: 23 octubre 2023].
  14. ↑ Julier, Cécile; Nicolino, Marc «Wolcott-Rallison syndrome». Orphanet Journal of Rare Diseases, 5, 04-11-2010, pàg. 29. DOI: 10.1186/1750-1172-5-29. ISSN: 1750-1172. PMC: 2991281. PMID: 21050479.
  15. ↑ Mayo Clínic. «Aumento de enzimas hepáticas» (en castellà). [Consulta: 23 octubre 2023].
  16. ↑ Axten, Jeffrey M. «Protein kinase R(PKR)–like endoplasmic reticulum kinase (PERK) inhibitors: a patent review (2010-2015)» (en anglès). Expert Opinion on Therapeutic Patents, 27, 1, 02-01-2017, pàg. 37–48. DOI: 10.1080/13543776.2017.1238072. ISSN: 1354-3776.
  17. ↑ Mahameed, Mohamed; Wilhelm, Thomas; Darawshi, Odai; Obiedat, Akram; Tommy, Weiss-Sadan «The unfolded protein response modulators GSK2606414 and KIRA6 are potent KIT inhibitors» (en anglès). Cell Death & Disease, 10, 4, 01-04-2019, pàg. 1–12. DOI: 10.1038/s41419-019-1523-3. ISSN: 2041-4889.
  18. ↑ PubChem. «1-(5-(4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-dpyrimidin-5-yl)indolin-1-yl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethanone]» (en anglès). [Consulta: 22 octubre 2023].
  19. ↑ Rabouw, Huib H.; Langereis, Martijn A.; Anand, Aditya A.; Visser, Linda J.; de Groot, Raoul J. «Small molecule ISRIB suppresses the integrated stress response within a defined window of activation» (en anglès). Proceedings of the National Academy of Sciences, 116, 6, 05-02-2019, pàg. 2097–2102. DOI: 10.1073/pnas.1815767116. ISSN: 0027-8424. PMC: PMC6369741. PMID: 30674674.
  20. ↑ PubChem. «Isrib» (en anglès). [Consulta: 22 octubre 2023].
  21. ↑ Axten, Jeffrey M.; Romeril, Stuart P.; Shu, Arthur; Ralph, Jeffrey; Medina, Jesús R. «Discovery of GSK2656157: An Optimized PERK Inhibitor Selected for Preclinical Development». ACS medicinal chemistry letters, 4, 10, 10-10-2013, pàg. 964–968. DOI: 10.1021/ml400228e. ISSN: 1948-5875. PMC: 4027568. PMID: 24900593.
  22. ↑ PubChem. «1-(5-(4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-dpyrimidin-5-yl)-4-fluoroindolin-1-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)ethanone]» (en anglès). [Consulta: 22 octubre 2023].
Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=EIF2AK3&oldid=33454728»