Cardiolipina: diferència entre les revisions
He afegit referències a la part de Metabolisme |
|||
| Línia 24: | Línia 24: | ||
==Metabolisme== |
==Metabolisme== |
||
La síntesi de CL és similar a altres vies de biosíntesi de fosfolípids, passant per certs '''productes intermedis comuns''' com són l'[[àcid fosfatídic]], la citidina-5-difosfat-diacilglicerol ([[CDP-DG]]) i el fosfatidilcitidin-monofosfat ([[CMP]]). |
<ref>{{Ref-web|url = http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005273609002028|títol = Vies biosintètiques de la cardiolipina|consulta = |llengua = |editor = |data = }}</ref>La síntesi de CL és similar a altres vies de biosíntesi de fosfolípids, passant per certs '''productes intermedis comuns''' com són l'[[àcid fosfatídic]], la citidina-5-difosfat-diacilglicerol ([[CDP-DG]]) i el fosfatidilcitidin-monofosfat ([[CMP]]). |
||
Aquesta reacció, però, '''divergeix una mica entre Procariotes''' - on es sintetitza a partir de dues molècules de [[fosfatidilglicerol]] (PG) - '''i Eucariotes''' - on es genera unint un fosfatidilglicerol amb un diacilgliderol-difosfat (CDP-DAG). |
Aquesta reacció, però, '''divergeix una mica entre Procariotes''' - on es sintetitza a partir de dues molècules de [[fosfatidilglicerol]] (PG) - '''i Eucariotes''' - on es genera unint un fosfatidilglicerol amb un diacilgliderol-difosfat (CDP-DAG). |
||
=== Procariotes<ref>{{Ref-web|url = http://lasaludfamiliar.com/caja-de-cerebro/conocimiento-9141.html|títol = Metabolisme cardiolipina en procariotes i eucariotes|consulta = |llengua = |editor = |data = }}</ref> === |
|||
=== Procariotes === |
|||
En els procariotes (bacteris), la reacció de biosíntesi és una transesterificació reversible catalitzada per una [[cardiolipina sintasa]] (CLS) que conté dos dominis [[fosfolipasa]] D-PLD i intervé en la transferència del residu dels fosfatidil 1-fosfatidilglicerol al grup 3'-hidroxil lliure de l'altre relacionat amb la fosfolipasa D. Aquest enzim també pot funcionar a la inversa, sota una sèrie de condicions fisiològiques específiques per eliminar Cardiolipina. Aquesta reacció es produeix pràcticament en equilibri i per tant, només es pot donar quan hi ha una concentració relativament alta de substrat. |
En els procariotes (bacteris), la reacció de biosíntesi és una transesterificació reversible catalitzada per una [[cardiolipina sintasa]] (CLS) que conté dos dominis [[fosfolipasa]] D-PLD i intervé en la transferència del residu dels fosfatidil 1-fosfatidilglicerol al grup 3'-hidroxil lliure de l'altre relacionat amb la fosfolipasa D. Aquest enzim també pot funcionar a la inversa, sota una sèrie de condicions fisiològiques específiques per eliminar Cardiolipina. Aquesta reacció es produeix pràcticament en equilibri i per tant, només es pot donar quan hi ha una concentració relativament alta de substrat. |
||
=== Eucariotes<ref>{{Ref-web|url = http://www.biomedcentral.com/1471-2148/12/32|títol = Cardiolipina en eucariotes|consulta = |llengua = |editor = |data = }}</ref> === |
|||
=== Eucariotes === |
|||
En els eucariotes, la reacció no és reversible i està catalitzada per un altre tipus de cardiolipina sintasa que conté un alcohol-CDP fosfatidiltransferasa. El primer pas és l'acilació del glicerol-3-fosfat aciltransferasa. Així, el glicerol-3-fosfat es pot acilar per formar un àcid fosfatídic. Amb la intervenció de l'enzim CDP-DAG sintasa (CDP-DAG: diacilglicerol difosfat citidina), l'àcid fosfatídic es converteix en diacilglicerol difosfat citidina (CDP-DAG). El següent pas és la conversió del CDP-DAG a fosfatidilglicerol fosfat, reacció que és catalitzada per l'enzim PGP (fosfatidilglicerol fosfat) sintasa, seguit de la desfosforilació per PTPMT1 (proteïna tirosina fosfatasa, mitocondrial 1) per formar fosfatidilglicerol. Per últim, una molècula de CDP-DAG s'uneix al fosfatidilglicerol format i dóna lloc a una molècula de Cardiolipina. Aquesta reacció és catalitzada per la cardiolipina sintasa mitocondrial. |
En els eucariotes, la reacció no és reversible i està catalitzada per un altre tipus de cardiolipina sintasa que conté un alcohol-CDP fosfatidiltransferasa. El primer pas és l'acilació del glicerol-3-fosfat aciltransferasa. Així, el glicerol-3-fosfat es pot acilar per formar un àcid fosfatídic. Amb la intervenció de l'enzim CDP-DAG sintasa (CDP-DAG: diacilglicerol difosfat citidina), l'àcid fosfatídic es converteix en diacilglicerol difosfat citidina (CDP-DAG). El següent pas és la conversió del CDP-DAG a fosfatidilglicerol fosfat, reacció que és catalitzada per l'enzim PGP (fosfatidilglicerol fosfat) sintasa, seguit de la desfosforilació per PTPMT1 (proteïna tirosina fosfatasa, mitocondrial 1) per formar fosfatidilglicerol. Per últim, una molècula de CDP-DAG s'uneix al fosfatidilglicerol format i dóna lloc a una molècula de Cardiolipina. Aquesta reacció és catalitzada per la cardiolipina sintasa mitocondrial. |
||
La Cardiolipina formada ha de passar per un procés de maduració que consisteix en dos reaccions: la hidròlisis d'una cadena d'acil original que és desacilada per formar monolisocardiolipina (MLCL) que conté tres grups acil. Aquesta reacció és catalitzada per l'enzim cardiolipina-específic fosfolipasa (CLD1, YGR110W), que s'ha trobat en els llevats, o per la fosfolipasa A2 calci-independent (iPLA2) beta o gamma localitzat en la Drosophila i en les rates. Aleshores, la monolisocardiolipina (MLCL) és reacilada per tafazzin (TAZ) CoA-independent o per acilCoA, que es troba a la perifèria mitocondrial, a la cara exterior de la membrana interna i la cara interior de la membrana externa; per tant, la Cardiolipina ha de ser traslladada a través de la membrana interna per tal d'acabar el procés de maduració. |
La Cardiolipina formada ha de passar per un procés de maduració que consisteix en dos reaccions: la hidròlisis d'una cadena d'acil original que és desacilada per formar monolisocardiolipina (MLCL) que conté tres grups acil. Aquesta reacció és catalitzada per l'enzim cardiolipina-específic fosfolipasa (CLD1, YGR110W), que s'ha trobat en els llevats, o per la fosfolipasa A2 calci-independent (iPLA2) beta o gamma localitzat en la Drosophila i en les rates. Aleshores, la monolisocardiolipina (MLCL) és reacilada per tafazzin (TAZ) CoA-independent o per acilCoA, que es troba a la perifèria mitocondrial, a la cara exterior de la membrana interna i la cara interior de la membrana externa; per tant, la Cardiolipina ha de ser traslladada a través de la membrana interna per tal d'acabar el procés de maduració.<ref>{{Ref-web|url = http://www.biomedcentral.com/1471-2148/12/32|títol = Fase de maduració cardiolipina|consulta = |llengua = |editor = |data = }}</ref> |
||
=== Altres aspectes de la Cardiolipina<ref>{{Ref-web|url = http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10495-007-0718-8|títol = Síntesis de la cardiolipina|consulta = |llengua = |editor = |data = }}</ref> === |
|||
=== Altres aspectes de la Cardiolipina === |
|||
La regulació de la biosíntesi de la Cardiolipina es va estudiar en el cor (aïllat) i en els [[mioblast|mioblasts cardíacs]]. Es va observar una forta dependència de la concentració intracel·lular de la citidina trifosfat (CTP), en consonància amb la idea que la disponibilitat de fosfatidil-CMP és crític per la taxa de producció de la CL. |
La regulació de la biosíntesi de la Cardiolipina es va estudiar en el cor (aïllat) i en els [[mioblast|mioblasts cardíacs]]. Es va observar una forta dependència de la concentració intracel·lular de la citidina trifosfat (CTP), en consonància amb la idea que la disponibilitat de fosfatidil-CMP és crític per la taxa de producció de la CL. |
||
Revisió del 23:19, 21 oct 2014
La cardiolipina (difosfatidilglicerol) (1,3-bis(sn-3'-fosfatidil)-sn-glicerol), abreviada també com CL, és un fosfolípid que es troba de forma exclusiva a la membrana bacteriana i a la membrana mitocondrial interna, on constitueix al voltant del 20% de la composició lipídica. També és un component minoritari de les lipoproteïnes del plasma humà, encara que és el lípid aniònic més abundant. Posseeix una estructura dimèrica única que conté units quatre àcids grassos i té dues càrregues negatives. Una de les principals funcions de la cardiolipina és la seva presència a la membrana mitocondrial interna, gràcies a la qual una gran quantitat d'enzims de la fosforilació oxidativa poden desenvolupar la seva corresponent funció.
Variacions en el contingut i/o estructura de la cardiolipina s'han descrit en nombroses alteracions patològiques.
Descobriment
La CL va ser identificada per primera vegada en cèl·lules del teixit cardíac boví l'any 1940 (per aquest motiu se l'ha anomenada amb el prefix "Cardio"), localitzada a la membrana mitocondrial interna. Aquesta descoberta recolza en certa manera la teoria endosimbiòtica dels mitocondris, degut a les funcions que desenvolupa aquesta molècula.
Posteriorment també es va detectar la presència de la CL en altres cèl·lules eucariotes, com ara en hepatòcits de rata.
Tècniques d'observació
Actualment l'observació de la Cardiolipina es realitza a través de microscopis de fluorescència, amb tint fluorescent 10-N-Nonil taronja d'acidilina (NAO). Amb aquest mètode s'aconsegueix localitzar i, posteriorment, analitzar la Cardiolipina en cèl·lules vives. Existeixen diversos assajos experimentals que recolzen aquest mètode d'observació. S'espera que amb l'estudi de la CL i la seva disctibució es puguin donar indicis per determinar la seva relació amb l'aparició d'algunes patologies que tenen l'origen en el metabolisme dels mitocondris.
Estructura
La Cardiolipina està formada per un dímer de fosfatidats units per un glicerol. Això li proporciona una estructura única que li atribueix unes característiques bioquímiques determinades, de manera que li permet desenvolupar una sèrie de funcions complexes a la membrana mitocondrial.
El fosfatidat (de l'àcid fosfatídic) és el fosfolípid més senzill dels derivats del glicerol -els quals reben el nom de fosfoglicèrids o glicerofosfolípids)-. En el fosfatidat, el primer i el segon carboni del glicerol s'esterifiquen amb els grups carboxil de dues cadenes dʼàcid gras (cadenes de fins a vint-i-quatre carbonis i amb dues insaturacions) formant dos enllaços èsters. El grup hidroxil del tercer carboni del glicerol esterifica amb un àcid fosfòric formant un enllaç fosfoèster. A pH 7 (pH fisiològic), l'àcid fosfòric queda ionitzat en fosfat i té una càrrega negativa. Finalment, un glicerol central uneix els dos grup fosfats dels fosfatidats a través d’enllaços fosfoèsters.
Característiques bioquímiques
Químicament, els lípids són molècules formades en gran proporció per hidrocarburs encadenats de manera alifàtica i això els concep físicament com molècules insolubles a l'aigua. Però gràcies a la unió amb l'àcid fosfòric, els fosfolípids són molècules dipolars i posseeixen un caràcter amfipàtic (veure en lípids amfipàtics). Les molècules dipolars tenen dues parts, el cap hidrofílic (gràcies a la electronegativitat dels fosfats) i les cues hidrofòbiques (dels grups acils).
Aquesta característica permet la formació de bicapes lipídiques que constitueixen les membranes cel·lulars. La Cardiolipina és precisament un component de proporció considerada a la membrana mitocondrial interna, on a més de la funció exclusivament estructural, imparteix altres responsabilitats importants pel bon funcionament de l'orgànul, com ara regular permeabilitat selectiva ja que no hi ha presència de colesterol en aquest tipus de membrana.
Metabolisme
[1]La síntesi de CL és similar a altres vies de biosíntesi de fosfolípids, passant per certs productes intermedis comuns com són l'àcid fosfatídic, la citidina-5-difosfat-diacilglicerol (CDP-DG) i el fosfatidilcitidin-monofosfat (CMP).
Aquesta reacció, però, divergeix una mica entre Procariotes - on es sintetitza a partir de dues molècules de fosfatidilglicerol (PG) - i Eucariotes - on es genera unint un fosfatidilglicerol amb un diacilgliderol-difosfat (CDP-DAG).
Procariotes[2]
En els procariotes (bacteris), la reacció de biosíntesi és una transesterificació reversible catalitzada per una cardiolipina sintasa (CLS) que conté dos dominis fosfolipasa D-PLD i intervé en la transferència del residu dels fosfatidil 1-fosfatidilglicerol al grup 3'-hidroxil lliure de l'altre relacionat amb la fosfolipasa D. Aquest enzim també pot funcionar a la inversa, sota una sèrie de condicions fisiològiques específiques per eliminar Cardiolipina. Aquesta reacció es produeix pràcticament en equilibri i per tant, només es pot donar quan hi ha una concentració relativament alta de substrat.
Eucariotes[3]
En els eucariotes, la reacció no és reversible i està catalitzada per un altre tipus de cardiolipina sintasa que conté un alcohol-CDP fosfatidiltransferasa. El primer pas és l'acilació del glicerol-3-fosfat aciltransferasa. Així, el glicerol-3-fosfat es pot acilar per formar un àcid fosfatídic. Amb la intervenció de l'enzim CDP-DAG sintasa (CDP-DAG: diacilglicerol difosfat citidina), l'àcid fosfatídic es converteix en diacilglicerol difosfat citidina (CDP-DAG). El següent pas és la conversió del CDP-DAG a fosfatidilglicerol fosfat, reacció que és catalitzada per l'enzim PGP (fosfatidilglicerol fosfat) sintasa, seguit de la desfosforilació per PTPMT1 (proteïna tirosina fosfatasa, mitocondrial 1) per formar fosfatidilglicerol. Per últim, una molècula de CDP-DAG s'uneix al fosfatidilglicerol format i dóna lloc a una molècula de Cardiolipina. Aquesta reacció és catalitzada per la cardiolipina sintasa mitocondrial.
La Cardiolipina formada ha de passar per un procés de maduració que consisteix en dos reaccions: la hidròlisis d'una cadena d'acil original que és desacilada per formar monolisocardiolipina (MLCL) que conté tres grups acil. Aquesta reacció és catalitzada per l'enzim cardiolipina-específic fosfolipasa (CLD1, YGR110W), que s'ha trobat en els llevats, o per la fosfolipasa A2 calci-independent (iPLA2) beta o gamma localitzat en la Drosophila i en les rates. Aleshores, la monolisocardiolipina (MLCL) és reacilada per tafazzin (TAZ) CoA-independent o per acilCoA, que es troba a la perifèria mitocondrial, a la cara exterior de la membrana interna i la cara interior de la membrana externa; per tant, la Cardiolipina ha de ser traslladada a través de la membrana interna per tal d'acabar el procés de maduració.[4]
Altres aspectes de la Cardiolipina[5]
La regulació de la biosíntesi de la Cardiolipina es va estudiar en el cor (aïllat) i en els mioblasts cardíacs. Es va observar una forta dependència de la concentració intracel·lular de la citidina trifosfat (CTP), en consonància amb la idea que la disponibilitat de fosfatidil-CMP és crític per la taxa de producció de la CL.
Per exemple, en els cors d'hipòxia, la manca de ATP i CTP va acompanyat per una disminució de la biosíntesi de la cardiolipina. En els bacteris, la taxa de cardiolipina és molt major durant la recessió del creixement, que es desencadena per un gran augment en l’activitat de la cardiolipina sintetasa. D’altra banda, la majoria de teixits dels mamífers contenen petites quantitats de fosfatidilglicerol (intermediari biosintètic). Tot i així, el fosfatidilglicerol i el bis-(monoacilglicerol)-fosfat, un isòmer posicional del fosfatidilglicerol, són relativament abundants en el pulmó del mamífer on duen a terme funcions no relacionades amb la formació de la cardiolipina. El fosfatidilglicerol es un component essencial del surfactant pulmonar que recobreix els alvèols. El bis-(monoacilglicerol)-fosfat és un important fosfolípid dels macròfags alveolars i s’incrementa en els pacients amb malalties causades per l'emmagatzemament de lípids.
Funcions
Aquest lípid és conegut pel seu paper essencial en el metabolisme bioenergètic dels mitocondris, però també realitza altres funcions:
Transport del Colesterol
La Cardiolipina és indispensable per al trànsit de colesterol des de la membrana externa a la interna del mitocondri, i afavoreix el seu posterior anclatge. Aquest procés té lloc gràcies a la cadena 4-acil de la CL, la qual li proporciona una gran afinitat per les proteïnes de membrana i l'estabilitat suficient com per dur a terme aquesta funció.
Coenzim de la Citocrom C oxidasa[6]
La CL ajuda a connectar les subunitats amb l'enzim Citocrom C oxidasa (també conegut com Complex IV) durant la reducció d'oxidació següent, que expulsa protons a l'espai intermembrana del mitocondri:
4 Fe 2+ Citocrom C + 8 H+dins + O2 → 4 Fe3+ Citocrom C + 2 H2O + 4 H+fora
Així doncs, la Cardiolipina és un cofactor d'aquest enzim.
Indueix l'Apoptosi cel·lular[7]
La Cardiolipina és un dels desencadenants de l'apoptosi cel·lular, juntament amb el Citocrom C. Diversos estudis del Beatstone Institute for Cancer Research (Glasgow) han determinat que aquest fosfolípid juga un paper molt important en els passos inductors de l'apoptosi depenents del mitocondri. Durant el procés de mort cel·lular té lloc una pèrdua de Cardiolipina, degut a una peroxidació, alhora que s'incrementen les Espècies Reactives amb Oxigen (ERO) i decreix l'activitat cel·lular, just abans de l'apoptosi.
Intervé en la fosforilació oxidativa
La presència de CL en la membrana dels mitocondris assenyala que pot interactuar amb la cadena de transport electrònic de la fosforilació oxidativa.
Teòricament, la CL pot agafar protons a través dels seus dos grups fosfat; però en condicions fisiològiques (on el PH és neutre, és a dir, PH=7) sols pot captar u protó. Durant la cascada electrònica del procés de fosforilació, els hidroxils del grup fosfat formen un enllaç estable mitjançant un pont d'hidrogen amb els grups hidroxil del glicerol central de la molècula, formant una estructura bicíclica que actua com a trampa de protó.
Aquesta retenció provoca un increment en la diferència del gradient relacionat amb el cicle de producció d'ATP (la fosforilació), que resulta en una producció més eficient de la citada molècula.
- ↑ «Vies biosintètiques de la cardiolipina».
- ↑ «Metabolisme cardiolipina en procariotes i eucariotes».
- ↑ «Cardiolipina en eucariotes».
- ↑ «Fase de maduració cardiolipina».
- ↑ «Síntesis de la cardiolipina».
- ↑ «[www.chem.ufl.edu/~fanucci/.../Cardiolipin.ppt Cardiolipin]» (en anglès). Xi Huang. [Consulta: 15 octubre 2014].
- ↑ «Cardiolipin: Setting the beat of apoptosis» (en anglès). [Consulta: 18 octubre 2014].