Vés al contingut

SH2D1A: diferència entre les revisions

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
Exploració interactiva de l'historial
← Edició anteriorEdició següent →
Contingut suprimit Contingut afegit
VisualWikitext
ampliació "malalties relacionades" fent referència a l'HLH
Ampliació "expressió"
Línia 25: Línia 25:


== Expressió ==
== Expressió ==
El gen SH2D1A s'expressa principalment en cèl·lules T i NK, així com en algunes línies de cèl·lules B derivades de limfomes de Burkitt positius per a EBV, però no en cèl·lules B normals. Es produeix a un alt nivell al [[tim]] i al [[pulmó]], i també s'expressa en menor mesura al [[fetge]] i la [[melsa]]. S'expressa també als [[Leucòcit|leucòcits]] de la sang perifèrica, i s'ha observat que en pacients amb [[artritis reumatoide]] aquesta expressió es veu reduïda.<ref>{{Ref-publicació|article=Decreased expression of signaling lymphocytic-activation molecule-associated protein (SAP) transcripts in T cells from patients with rheumatoid arthritis|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11282995/|publicació=International Immunology|data=2001|issn=0953-8178|pmid=11282995|pàgines=559–565|volum=13|exemplar=4|doi=10.1093/intimm/13.4.559|nom=M.|cognom=Takei|nom2=T.|cognom2=Ishiwata|nom3=K.|cognom3=Mitamura|nom4=S.|cognom4=Fujiwara|nom5=K.|cognom5=Sasaki}}</ref>
El gen SH2D1A s'expressa principalment en dos tipus de cèl·lules del sistema inmunitari: les cèl·lules T i les cèl·lules "''natural-killers''" NK, així com en algunes línies de cèl·lules B derivades de limfomes de Burkitt positius per a EBV. No obstant, aquest gen no es troba a les cèl·lules B normals. L'expressió del gen SH2D1A es produeix a un alt nivell al [[tim]], òrgan involucrat en el desenvolupament i maduració de les cèl·lules T, i al [[pulmó]], i s'expressa en menor mesura al [[fetge]] i la [[melsa]]. Es manifesta també als [[Leucòcit|leucòcits]] de la sang perifèrica.
És important esmentar que en pacients amb [[artritis reumatoide]] aquesta expressió es veu reduïda.<ref>{{Ref-publicació|article=Decreased expression of signaling lymphocytic-activation molecule-associated protein (SAP) transcripts in T cells from patients with rheumatoid arthritis|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11282995/|publicació=International Immunology|data=2001|issn=0953-8178|pmid=11282995|pàgines=559–565|volum=13|exemplar=4|doi=10.1093/intimm/13.4.559|nom=M.|cognom=Takei|nom2=T.|cognom2=Ishiwata|nom3=K.|cognom3=Mitamura|nom4=S.|cognom4=Fujiwara|nom5=K.|cognom5=Sasaki}}</ref>


== Malalties relacionades ==
== Malalties relacionades ==
Mutacions com supressions, canvis d'un nucleòtid o el processament incorrecte de l'[[empalmament]] en el gen que codifica la proteïna SH2D1A, poden causar la malaltia limfoproliferativa lligada a l'X ('''XLP'''). Les persones amb XLP tenen una extrema dificultat per combatre el EBV.<ref>{{Ref-publicació|article=2B4 dysfunction in XLP1 NK cells: More than inability to control EBV infection|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661618304224|publicació=Clinical Immunology|data=2019|issn=1521-6616|pàgines=31–36|volum=204|doi=10.1016/j.clim.2018.10.022|nom=D.|cognom=Pende|nom2=R.|cognom2=Meazza|nom3=S.|cognom3=Marcenaro|nom4=M.|cognom4=Aricò|nom5=C.|cognom5=Bottino}}</ref> Les anomalies produïdes a l'SH2D1A alteren la funció de dos receptors SLAM, 2B4 (CD244) i NTB-A (SLAMF6), fent que aquests indueixin un efecte inhibidor en comptes d'activador. Per tant, la unió del lligand no aconsegueix activar les cèl·lules NK i CTL que normalment eliminen la infecció per EBV, el que porta a una sobreproducció de [[Citocina|citocines]] i danys als teixits.<ref>{{Ref-publicació|article=XLP: clinical features and molecular etiology due to mutations in SH2D1A encoding SAP|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25085526/|publicació=Journal of Clinical Immunology|data=2014|issn=1573-2592|pmid=25085526|pàgines=772–779|volum=34|exemplar=7|doi=10.1007/s10875-014-0083-7|nom=S.|cognom=Tangye}}</ref><ref>{{Ref-llibre|títol=Lymphoproliferative Disease, X-Linked|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1406/|editorial=University of Washington, Seattle|data=1993|lloc=Seattle (WA)|nom=K.|cognom=Zhang|nom2=E.|cognom2=Wakefield|nom3=R.|cognom3=Marsh}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=Frequent mutations in SH2D1A (XLP) in males presenting with high-grade mature B-cell neoplasms|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23589280/|publicació=Pediatric Blood & Cancer|data=2013|issn=1545-5017|pmc=4758190|pmid=23589280|pàgines=E85–87|volum=60|exemplar=9|doi=10.1002/pbc.24525|nom=J.|cognom=Sandlund|nom2=S.|cognom2=Shurtleff|nom3=M.|cognom3=Onciu|nom4=E.|cognom4=Horwitz|nom5=W.|cognom5=Leung}}</ref>
Mutacions com supressions, canvis d'un nucleòtid o el processament incorrecte de l'[[empalmament]] en el gen que codifica la proteïna SH2D1A, poden causar la malaltia limfoproliferativa lligada a l'X ('''XLP'''). Les persones amb XLP tenen una extrema dificultat per combatre el EBV.<ref>{{Ref-publicació|article=2B4 dysfunction in XLP1 NK cells: More than inability to control EBV infection|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521661618304224|publicació=Clinical Immunology|data=2019|issn=1521-6616|pàgines=31–36|volum=204|doi=10.1016/j.clim.2018.10.022|nom=D.|cognom=Pende|nom2=R.|cognom2=Meazza|nom3=S.|cognom3=Marcenaro|nom4=M.|cognom4=Aricò|nom5=C.|cognom5=Bottino}}</ref> Les anomalies produïdes a l'SH2D1A alteren la funció de dos receptors SLAM, 2B4 (CD244) i NTB-A (SLAMF6), fent que aquests indueixin un efecte inhibidor en comptes d'activador. Per tant, la unió del lligand no aconsegueix activar les cèl·lules NK i CTL que normalment eliminen la infecció per EBV, el que porta a una sobreproducció de [[Citocina|citocines]] i danys als teixits.<ref>{{Ref-publicació|article=XLP: clinical features and molecular etiology due to mutations in SH2D1A encoding SAP|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25085526/|publicació=Journal of Clinical Immunology|data=2014|issn=1573-2592|pmid=25085526|pàgines=772–779|volum=34|exemplar=7|doi=10.1007/s10875-014-0083-7|nom=S.|cognom=Tangye}}</ref><ref>{{Ref-llibre|títol=Lymphoproliferative Disease, X-Linked|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1406/|editorial=University of Washington, Seattle|data=1993|lloc=Seattle (WA)|nom=K.|cognom=Zhang|nom2=E.|cognom2=Wakefield|nom3=R.|cognom3=Marsh}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=Frequent mutations in SH2D1A (XLP) in males presenting with high-grade mature B-cell neoplasms|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23589280/|publicació=Pediatric Blood & Cancer|data=2013|issn=1545-5017|pmc=4758190|pmid=23589280|pàgines=E85–87|volum=60|exemplar=9|doi=10.1002/pbc.24525|nom=J.|cognom=Sandlund|nom2=S.|cognom2=Shurtleff|nom3=M.|cognom3=Onciu|nom4=E.|cognom4=Horwitz|nom5=W.|cognom5=Leung}}</ref>


⚫
Alteracions i mutacions al gen que codifica la proteïna SH2D1A pot donar lloc a la histiocitosi hemafagocítica ('''HLH'''), síndrome caracteritzat per la proliferació desmesurada de macròfags i limfòcits T que segreguen grans quantitats de citocines inflamatòries. L'eliminació d'un sol parell de bases en el gen SH2D1A és la causa d'aquesta malatia. Els símptomes clínics de HLH registrats és la febre, esplenomegàlia i hemofagòcitosis a la medul·la òssia.<ref>{{Ref-publicació|article=Characterization of a novel disease-causing mutation in exon 1 of SH2D1A gene through amplicon sequencing: a case report on HLH|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28196537/|publicació=BMC medical genetics|data=2017-02-14|issn=1471-2350|pmc=5310059|pmid=28196537|pàgines=15|volum=18|exemplar=1|doi=10.1186/s12881-017-0376-9|nom=Shiyuan|cognom=Zhou|nom2=Hongyu|cognom2=Ma|nom3=Bo|cognom3=Gao|nom4=Guangming|cognom4=Fang|nom5=Yi|cognom5=Zeng}}</ref>


⚫
Alteracions i mutacions al gen que codifica la proteïna SH2D1A pot donar lloc a la histiocitosi hemafagocítica (HLH), síndrome caracteritzat per la proliferació desmesurada de macròfags i limfòcits T que segreguen grans quantitats de citocines inflamatòries. L'eliminació d'un sol parell de bases en el gen SH2D1A és la causa d'aquesta malatia. Els símptomes clínics de HLH registrats és la febre, esplenomegàlia i hemofagòcitosis a la medul·la òssia.




Revisió del 12:14, 22 oct 2023

Infotaula de proteïnaSH2D1A
Substànciagen Modifica el valor a Wikidata
Identificadors
SímbolSH2D1A Modifica el valor a Wikidata
HUGO10820 Modifica el valor a Wikidata
Entrez4068 Modifica el valor a Wikidata
OMIM300490 Modifica el valor a Wikidata

La proteïna 1A que conté el domini SH2 (SH2D1A) és una proteïna codificada pel gen SH2D1A en els humans que es troba al citoplasma.[1] També és anomenada proteïna associada a SLAM (símbol SAP), ja que que codifica la molécula adaptadora intracelular SAP.

S'expressa predominantment en cèl·lules T i cèl·lules NK, i pot unir-se competitivament a SLAM a través del domini SH2 regulant una varietat de processos: desenvolupament i funció de cèl·lules T assassines naturals invariants (iNKT), eliminació de cèl·lules B infectades pel virus d'Epstein Bar (EBV) amb limfòcits T citotòxics (CTL) i cèl·lules NK, desenvolupament de centres germinals, producció d'immunoglobulina, mort cel·lular induïda per la reestimulació de cèl·lules T i manteniment de l'homeòstasi de les cèl·lules T. Desenvolupa un paper crític en la resposta immunitària de l'organisme davant de diverses infeccions virals, i s'han descobert almenys 32 mutacions causants de malalties en el gen que la codifica.[2]

Estructura

La proteïna SH2D1A pesa 14,187 Da. El gen va ser mapejat a la posició Xq25 del cromosoma X l'any 1998 per tres grups d'investigadors. Comprèn 4 exons i està formada per 128 aminoàcids (aa). La isoforma O60880-1 és considerada la seqüència canònica de la proteïna.[3][4] Consisteix en una seqüència composta per un domini amino-terminal de 5 aa, un domini SH2 central (~100 aa) i una cua carboxi-terminal de 25 aa.[5]

El domini SH2 té una disposició típica amb una fulla central de làmina-β i hèlixs-α empaquetades als costats. L'SH2D1A és capaç de vincular-se amb pèptids de SLAM de manera similar a la que ho fan altres dominis SH2 amb pèptids fosforilats. En canvi, estableix interaccions addicionals amb els residus de SLAM situats a la regió amino-terminal de la tirosina 281, fet que no s'havia observat prèviament en el reconeixement de pèptids fosforilats mitjançant dominis SH2. Aquestes interaccions N-terminals semblen proporcionar l'energia addicional que permet el reconeixement de la seqüència de SLAM no fosforilada. Això és significatiu perquè explica com la proteïna SH2D1A pot unir-se a diferents formes de la molècula SLAM i participar en la regulació de les respostes immunitàries.[6]

Seqüència d'aa (aminoàcids) de l'isoforma O60880-1 de l'SH2D1A. En taronja, aa lleugerament apolars. En verd, aa hidrofòbics. En magenta, aa polars. En vermell, aa carregats negativament. En blau, aa carregats positivament.

Interaccions

S'ha observat que l'SH2D1A interacciona amb:

Funcions

L'SH2D1A és una inhibidora de l'autoassociació de SLAM, fet que li otorga un rol específic en la regulació de les respostes immunitàries humorals dependents dels limfòcits T.[18] Aquesta inhibició es duu a terme mitjançant el bloqueig de la reclutació de molècula de transducció de senyals SHP-2, alterant els processos de senyalització. Regula positivament les funcions de les cèl·lules NK mediades per CD244/2B4 i CD84. També pot promoure l'activació de cèl·lules NK mediada per CD48, SLAMF6, LY9 i SLAMF7. A més, l'SH2D1A pot regular l'activitat dels receptors de les neurotrofines NTRK1, NTRK2 i NTRK3. Aquesta implicació pot tenir conseqüències en la senyalització cel·lular relacionada amb el creixement, la supervivència i el desenvolupament de les cèl·lules nervioses.[13][19]. S'han trobat múltiples variants de transcripció que codifiquen diferents isoformes per a aquest gen.

Expressió

El gen SH2D1A s'expressa principalment en dos tipus de cèl·lules del sistema inmunitari: les cèl·lules T i les cèl·lules "natural-killers" NK, així com en algunes línies de cèl·lules B derivades de limfomes de Burkitt positius per a EBV. No obstant, aquest gen no es troba a les cèl·lules B normals. L'expressió del gen SH2D1A es produeix a un alt nivell al tim, òrgan involucrat en el desenvolupament i maduració de les cèl·lules T, i al pulmó, i s'expressa en menor mesura al fetge i la melsa. Es manifesta també als leucòcits de la sang perifèrica.

És important esmentar que en pacients amb artritis reumatoide aquesta expressió es veu reduïda.[20]

Malalties relacionades

Mutacions com supressions, canvis d'un nucleòtid o el processament incorrecte de l'empalmament en el gen que codifica la proteïna SH2D1A, poden causar la malaltia limfoproliferativa lligada a l'X (XLP). Les persones amb XLP tenen una extrema dificultat per combatre el EBV.[21] Les anomalies produïdes a l'SH2D1A alteren la funció de dos receptors SLAM, 2B4 (CD244) i NTB-A (SLAMF6), fent que aquests indueixin un efecte inhibidor en comptes d'activador. Per tant, la unió del lligand no aconsegueix activar les cèl·lules NK i CTL que normalment eliminen la infecció per EBV, el que porta a una sobreproducció de citocines i danys als teixits.[22][23][24]

Alteracions i mutacions al gen que codifica la proteïna SH2D1A pot donar lloc a la histiocitosi hemafagocítica (HLH), síndrome caracteritzat per la proliferació desmesurada de macròfags i limfòcits T que segreguen grans quantitats de citocines inflamatòries. L'eliminació d'un sol parell de bases en el gen SH2D1A és la causa d'aquesta malatia. Els símptomes clínics de HLH registrats és la febre, esplenomegàlia i hemofagòcitosis a la medul·la òssia.[25]



Referències

  1. ↑ Coffey, A.; Brooksbank, R.; Brandau, O.; Oohashi, T.; Howell, G. «Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene». Nature Genetics, 20, 2, 1998, pàg. 129–135. DOI: 10.1038/2424. ISSN: 1061-4036.
  2. ↑ Šimčíková, D.; Heneberg, P. «Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases». Scientific Reports, 9, 1, 2019. DOI: 10.1038/s41598-019-54976-4. ISSN: 2045-2322.
  3. ↑ 3,0 3,1 «UniProt». [Consulta: 18 octubre 2023].
  4. ↑ «Seqüència canònica SH2D1A - Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure».
  5. ↑ Zhou, S.; Shoelson, S.; Gish, G.; Pawson, T. «SH2 domains recognize specific phosphopeptide sequences». Cell, 72, 5, 1993, pàg. 767–778. DOI: 10.1016/0092-8674(93)90404-e. ISSN: 0092-8674.
  6. ↑ Poy, F.; Yaffe, M.; Sayos, J.; Saxena, K.; Morra, M. «Crystal Structures of the XLP Protein SAP Reveal a Class of SH2 Domains with Extended, Phosphotyrosine-Independent Sequence Recognition». Molecular Cell, 4, 4, 1999, pàg. 555–561. DOI: 10.1016/s1097-2765(00)80206-3. ISSN: 1097-2765.
  7. ↑ 7,0 7,1 Sayós, J.; Martín, M.; Chen, A.; Simarro, M.; Howie, D. «Cell surface receptors Ly-9 and CD84 recruit the X-linked lymphoproliferative disease gene product SAP». Blood, 97, 12, 2001, pàg. 3867–3874. DOI: 10.1182/blood.v97.12.3867. ISSN: 0006-4971. PMID: 11389028.
  8. ↑ Tangye, S.; Nichols, K.; Hare, N.; Van de Weerdt, B. «Functional Requirements for Interactions Between CD84 and Src Homology 2 Domain-Containing Proteins and Their Contribution to Human T Cell Activation». The Journal of Immunology, 171, 5, 2003, pàg. 2485–2495. DOI: 10.4049/jimmunol.171.5.2485. ISSN: 0022-1767.
  9. ↑ Tangye, S.; Van der Weerdt, B.; Avery, D.; Hodgkin, P. «CD84 is up-regulated on a major population of human memory B cells and recruits the SH2 domain containing proteins SAP and EAT-2». European Journal of Immunology, 32, 6, 2002, pàg. 1640. DOI: 10.1002/1521-4141(200206)32:6<1640::AID-IMMU1640>3.0.CO;2-S.
  10. ↑ 10,0 10,1 10,2 10,3 Morra, M.; Simarro, M.; Martin, M.; Chen, A.; Lanyi, A. «Characterization of SH2D1A Missense Mutations Identified in X-linked Lymphoproliferative Disease Patients». Journal of Biological Chemistry, 276, 39, 2001, pàg. 36809–36816. DOI: 10.1074/jbc.M101305200.
  11. ↑ Waggoner, S.; Kumar, V. «Evolving role of 2B4/CD244 in T and NK cell responses during virus infection». Frontiers in Immunology, 3, 2012, pàg. 377. DOI: 10.3389/fimmu.2012.00377. ISSN: 1664-3224. PMC: 3518765. PMID: 23248626.
  12. ↑ Morra, M.; Lu, J.; Poy, F.; Martin, M.; Sayos, J. «Structural basis for the interaction of the free SH2 domain EAT-2 with SLAM receptors in hematopoietic cells». The EMBO journal, 20, 21, 01-11-2001, pàg. 5840–5852. DOI: 10.1093/emboj/20.21.5840. ISSN: 0261-4189. PMID: 11689425.
  13. ↑ 13,0 13,1 Howie, D.; Simarro, M.; Sayos, J.; Guirado, M.; Sancho, J. «Molecular dissection of the signaling and costimulatory functions of CD150 (SLAM): CD150/SAP binding and CD150-mediated costimulation». Blood, 99, 3, 2002, pàg. 957–965. DOI: 10.1182/blood.V99.3.957. ISSN: 1528-0020.
  14. ↑ Yurchenko, M.; Kashuba, E.; Shlapatska, L.; Sivkovich, S.; Sidorenko, S. «The role of CD150-SH2D1A association in CD150 signaling in Hodgkin's lymphoma cell lines». Experimental Oncology, 27, 1, 2005, pàg. 24–30. ISSN: 1812-9269. PMID: 15812353.
  15. ↑ Chan, B.; Lanyi, A.; Song, H.; Griesbach, J.; Simarro, M. «SAP couples Fyn to SLAM immune receptors». Nature Cell Biology, 5, 2, 2003, pàg. 155–160. DOI: 10.1038/ncb920. ISSN: 1465-7392. PMID: 12545174.
  16. ↑ Nunez, S.; Yeo, J.; Rothman, J.; Ojha, P.; Bassiri, H. «Differential requirement for the SAP-Fyn interaction during NK T cell development and function». Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), 181, 4, 2008, pàg. 2311–2320. DOI: 10.4049/jimmunol.181.4.2311. ISSN: 1550-6606. PMC: 2585984. PMID: 18684920.
  17. ↑ Sylla, B.; Murphy, K.; Cahir, E.; Lane, W.; Mosialos, G. «The X-linked lymphoproliferative syndrome gene product SH2D1A associates with p62 dok (Dok1) and activates NF-κB». Proceedings of the National Academy of Sciences, 97, 13, 2000, pàg. 7470–7475. DOI: 10.1073/pnas.130193097. ISSN: 0027-8424.
  18. ↑ Hron, J.; Caplan, L.; Gerth, A.; Schwartzberg, P.; Peng, S. «SH2D1A regulates T-dependent humoral autoimmunity». The Journal of Experimental Medicine, 200, 2, 2004, pàg. 261–266. DOI: 10.1084/jem.20040526. ISSN: 0022-1007. PMC: 2212015. PMID: 15263031.
  19. ↑ Li, C.; Iosef, C.; Jia, C.; Han, V.; Li, S. «Dual functional roles for the X-linked lymphoproliferative syndrome gene product SAP/SH2D1A in signaling through the signaling lymphocyte activation molecule (SLAM) family of immune receptors». The Journal of Biological Chemistry, 278, 6, 2003, pàg. 3852–3859. DOI: 10.1074/jbc.M206649200. ISSN: 0021-9258. PMID: 12458214.
  20. ↑ Takei, M.; Ishiwata, T.; Mitamura, K.; Fujiwara, S.; Sasaki, K. «Decreased expression of signaling lymphocytic-activation molecule-associated protein (SAP) transcripts in T cells from patients with rheumatoid arthritis». International Immunology, 13, 4, 2001, pàg. 559–565. DOI: 10.1093/intimm/13.4.559. ISSN: 0953-8178. PMID: 11282995.
  21. ↑ Pende, D.; Meazza, R.; Marcenaro, S.; Aricò, M.; Bottino, C. «2B4 dysfunction in XLP1 NK cells: More than inability to control EBV infection». Clinical Immunology, 204, 2019, pàg. 31–36. DOI: 10.1016/j.clim.2018.10.022. ISSN: 1521-6616.
  22. ↑ Tangye, S. «XLP: clinical features and molecular etiology due to mutations in SH2D1A encoding SAP». Journal of Clinical Immunology, 34, 7, 2014, pàg. 772–779. DOI: 10.1007/s10875-014-0083-7. ISSN: 1573-2592. PMID: 25085526.
  23. ↑ Zhang, K.; Wakefield, E.; Marsh, R. Lymphoproliferative Disease, X-Linked. Seattle (WA): University of Washington, Seattle, 1993. 
  24. ↑ Sandlund, J.; Shurtleff, S.; Onciu, M.; Horwitz, E.; Leung, W. «Frequent mutations in SH2D1A (XLP) in males presenting with high-grade mature B-cell neoplasms». Pediatric Blood & Cancer, 60, 9, 2013, pàg. E85–87. DOI: 10.1002/pbc.24525. ISSN: 1545-5017. PMC: 4758190. PMID: 23589280.
  25. ↑ Zhou, Shiyuan; Ma, Hongyu; Gao, Bo; Fang, Guangming; Zeng, Yi «Characterization of a novel disease-causing mutation in exon 1 of SH2D1A gene through amplicon sequencing: a case report on HLH». BMC medical genetics, 18, 1, 14-02-2017, pàg. 15. DOI: 10.1186/s12881-017-0376-9. ISSN: 1471-2350. PMC: 5310059. PMID: 28196537.
Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=SH2D1A&oldid=32585993»