Anàlisi de la supervivència

L'anàlisi de la supervivència és una branca de l'estadística que analitza dades que representen el temps transcorregut entre un origen fins el moment que te lloc un esdeveniment (temps fins a un esdeveniment) ( pàg 1). Aquesta branca de l'estadística rep diferents noms segons el camp d'aplicació. Així, per exemple, en enginyeria se sol anomenar anàlisi de fiabilitat.

L'anàlisi de la supervivència en medicina

En el camp de la medicina, l'origen sovint correspon al moment en que un individu s'incorpora en un estudi, o el moment del diagnòstic d'una malaltia o el moment en que es realitza un tractament (p. ex., una intervenció quirúrgica). L'esdeveniment que marca la fi del temps de seguiment pot ser, p. ex., la defunció en general o a causa de la malaltia estudiada, una recidiva de la malaltia o la guarició.

Per simplificar els raonaments, se suposarà que només es te en compta el primer esdeveniment (en el cas de la defunció, es bastant obvi i si la malaltia és, p. ex., un infart miocardíac, l'esdeveniment d'interès serà només el primer infart que presentin els individus de l'estudi). També se suposarà que de tots els individus estudiats entren a l'estudi a temps zero i se segueixen un determinat temps (és a dir, la població es tancada).

El temps que està l'individu a l'estudi sense presentar l'esdeveniment d'interès s'anomena temps en risc, ja que és el temps en que pot presentar-lo. A l'individu que desenvolupa l'esdeveniment d'interès s'anomenarà cas (un individu que presenti una anèmia no serà un cas si la malaltia d'interès és, p. ex., la pneumònia bacteriana). Un cop desenvolupat l'esdeveniment, deixa d'estar a risc de presentar-lo. Típicament aquests mètodes s'utilitzen per analitzar les dades d' estudis de cohort o d'assajos clínics en els que se selecciona una mostra de la població que se sol se dividir en, p. ex., exposats i no exposats a un factor d'interès o tractats i no tractats amb un fàrmac o tractats amb diferents fàrmacs. Es segueixen els participants durant un termini de temps i es registra, per a cada participant, l'aparició de l'esdeveniment d'interès. Es poden diferenciar dos tipus de participants, els que presenten l'esdeveniment (p. ex., la mort o la malaltia) durant l'estudi i els que no el presenten (anomenats censurats). Els censurats es produeixen degut a ( pàg. 5-6):

• Es perden de vista durant l'estudi:
  • L'individu no es torna a veure a l'estudi.
  • Es mora per alguna causa que no està relacionada amb l'estudi.
• Per alguna raó es retiren de l'estudi:
  • Presenten un efecte secundari que impossibilita continuar el tractament (en el cas d'un assaig clínic).
  • No volen continuar amb el tractament o no volen seguir en l'estudi.
• Al finalitzar l'estudi o al realitzar l'anàlisi de les dades encara no l'han presentat.

A aquests tipus de dades s'anomenen censurades ja que a l'investigador se li censura la possibilitat d'observar l'esdeveniment d'interès.

En aquest tipus d'estudis la mesura d'interès no és, per exemple, el percentatge d'esdeveniments que tenen lloc en cada grup, sinó el «temps des d'un origen fins a un esdeveniment» i fins a quin punt aquest temps és més o menys llarg. Per tant, les variables bàsiques d'un anàlisi de supervivència són:

• El temps de seguiment o temps en risc: temps des de l'origen, moment en què l'individu entra a l'estudi, fins a l'esdeveniment o la censura.
• Estat al final del seguiment: motiu pel qual finalitza el seguiment:
  • Presenta l'esdeveniment.
  • Es censura (p. ex., no ha presentat l'esdeveniment o s'ha perdut).

La principal particularitat dels mètodes d'anàlisi de supervivència es, precisament, que permeten analitzar fàcilment dades amb censures. És a dir, no cal conèixer de tots els individus si presenten o no l'esdeveniment d'interès. Per això, s'han utilitzat per analitzar dades en que la variable d'interès no és estrictament un temps. Per exemple, s'han utilitzat per analitzar la resposta bronquial (en forma d'una disminució del diàmetre dels bronquis o broncoconstricció).És una prova que es realitza per identificar les persones amb tendència a la broncoconstricció quan inhalen determinats agents. Es fa inhalar una dosi de l'agent i, mitjançant una espirometria, s'estima el grau de broncoconstricció. La dosi es va augment per determinar a quina dosi ja apareix aquesta. El problema és que no tothom arriba a aquest punt, ja sigui degut a que, per diverses raons, s'ha tingut que aturar la prova, ja sigui degut a que no hi ha resposta broncoconstrictora. Per tant hi han dades censurades. Els autors tractaren les diferents dosis administrades com el temps, i com a esdeveniment l'aparició de broncoconstricció.

Per obtenir unes estimacions exactes (es a dir, sense biaixos), dels paràmetres poblacionals, cal:

• Definir l'origen de forma adequada. Ha de ser una data objectiva i amb significat biològic. Exemples d'orígens adequats: data de naixement, data del contagi en una malaltia infecciosa, moment de l'inici del tractament. No s'han d'usar dates subjectives com, per exemple, la dels primers símptomes segons els records del malalt (els records es poden modificar en funció dels fets posteriors).
• L'escala del temps ha d'estar definida de forma adequada.
• L'esdeveniment que marca la fi del seguiment s'ha de definir de la mateixa forma per a tothom, i s'han de fer servir els mateixos mètodes diagnòstics.
• Si la finalitat és comparar la supervivència de dos o més grups, els grups a comparar s'han de definir i establir abans d'iniciar el seguiment (encara que sigui de forma retrospectiva) i en base a un esdeveniment que ja hagi tingut lloc en el moment d'assignar a cada individu al grup. La comparació de la supervivència pot ser incorrecte si es divideixen els malalts en grups segons, per exemple, la resposta al tractament o una complicació o la utilització o no d'un tractament necessari en funció de l'evolució de la malaltia, ja que la supervivència està relacionada amb la resposta (només poden "respondre" els que sobreviuen).

Descripció de les dades

Per resumir la dades de supervivència s'utilitzen tres quantitats bàsiques, la funció de supervivència, la taxa de perill (en anglès, "hazard function") i la taxa de perill acumulada (o simplement, perill acumulat, en anglès "cumulative hazard").

La funció de supervivència

Article principal: Funció_de_supervivència

La funció de supervivència, que es denota per convenció amb al lletra majúscula S, és defineix com la probabilitat, Pr, de que el temps de supervivència T d'un individu sigui més gran que un determinat temps t( pàg. 2):

$S(t)~=~Pr(T>t)$

on t és la variable temps, T és la variable aleatòria que per cada individu es el temps transcorregut des de l'entrada fins la defunció i Pr és la funció probabilitat. Per tant, la funció de supervivència es pot utilitzar per representar la probabilitat de que un individu sobrevisqui des de l'origen fins més enllà d'un cert temps t o, en altres paraules, la probabilitat de que en el moment t encara estigui viu. Si l'esdeveniment estudiat, en lloc de la defunció, és una malaltia, S(t) és la probabilitat de no haver-la presentat al moment t.

Per exemple, si la funció de supervivència als 10 mesos (S(t=10 mesos)) val 0,80, vol dir que els 10 mesos d'iniciar-se el seguiment, el 80% de la població encara no ha mort i que la probabilitat de que el temps de supervivència, T, sigui més gran de 10 mesos és del 80%.

La funció de supervivència val un al inici del seguiment (al temps = 0 ningú s'ha mort i tothom sobreviu) i va disminuint acostant-se al valor zero a mesura que la gent va morint (o presentat algun altre esdeveniment d'interès).

Una forma alternativa de presentar la supervivència és amb el seu oposat, 1 - S(t), és a dir la probabilitat de mori-se com a més tard al temps t. És l'anomenada funció de distribució acumulada que es denota per convenció amb al lletra majúscula F:

$F(t)~=~1-S(t)~=~Pr(T\leq t)$

Si la F als 10 mesos (F(t=10 mesos)) pren el valor de 0,20, vol dir que els 10 mesos el 20% de la població ja ha mort.

En epidemiologia a aquesta quantitat s'anomena probabilitat acumulada o proporció d'incidència quan l'esdeveniment és la malaltia ( pàg. 37) i estima el risc de desenvolupar la malaltia als 10 mesos de seguiment. Sovint també s'anomena "incidència acumulada" (veure, p.ex., la figura 1 de l'article ), però aquest terme s'utilitza per una altre quantitat ( pàg. 37) que és comenta mes endavant.

La taxa de perill

La taxa de perill en el camp de l'anàlisi de la supervivència es denota com h(t) i en el de l'epidemiologia per λ(t). Si la variable aleatòria el temps de supervivència, T, te una funció de densitat de probabilitat (és a dir, la funció que descriu la probabilitat relativa de que la variable aleatòria T prengui un valor donat) de f(t) i una funció de distribució acumulada de F(t), la taxa de perill és: ( pàg. 2)

$h(t)={\frac {f(t)}{1-F(t)}}={\frac {f(t)}{S(t)}}$

La taxa de perill representa la probabilitat de que una persona es mori en un interval de temps molt petit (un interval que comença a temps t i finalitza un instant després, al temps t₁, amb t₁ fora de l'interval), condicionat a que hagi sobreviscut fins llavores, dividit per la amplitud del interval ($\triangle t=t_{1}-t$) i en el límit, quant aquesta amplitud tendeix a zero: ( pàg. 7)

$h(t)=\lim _{\triangle t\to 0}{\frac {Pr(de~morir~entre~el~temps~t~i~t_{1}|haver~sobreviscut~fins~al~temps~t)}{\triangle t}}.$

o expressat amb notació formal:

$h(t)=\lim _{\triangle t\to 0}{\frac {Pr(t\leq T<t+\triangle t\,|\,T\geq t))}{\triangle t}}$

La quantitat $h(t)\cdot \triangle t$ és, per tant, aproximadament la probabilitat de que un individu de la població estudiada, que ha sobreviscut fins el moment t, es mori durant l'interval que comença a temps t i finalitza un instant després, al temps t₁ (amb t₁ fora de l'interval).

La taxa de perill pot prendre valors des de zero i no te límit superior. A diferència de la supervivència que parteix de un i mai augmenta amb el temps, la taxa amb el temps pot augmentar, mantenir-se estable o disminuir. La seva evolució dependrà del procés que genera les dades. Per exemple, si l'esdeveniment és la defunció després d'una intervenció quirúrgica, la taxa és molt elevada les primeres hores i dies després de la intervenció, i disminueix molt al cap de pocs dies.

El numerador de l'equació anterior es pot estimar amb el nombre de defuncions que han tingut lloc en l'interval de temps entre t i t₁ dividit per quantitat de persones en risc al temps t. Per tant, l'equació anterior és pot reescriure:

$h(t)=\lim _{\triangle t\to 0}{\frac {\frac {nombre~defuncions~entre(t,~t_{1})}{N_{t}}}{\triangle t}}=\lim _{\triangle t\to 0}{\frac {nombre~defuncions~entre(t,~t_{1})}{N_{t}\times \triangle t}}$

on Δt és el temps entre t i t₁ i N_t és el nombre de persones en risc al temps t. Per tant, la taxa de perill és el nombre de defuncions per unitat de temps i en relació a la població en risc i es pot interpretar com una velocitat que estima la rapidesa en que la població va cap a la defunció.

En el camp de l'epidemiologia, en que l'esdeveniment d'interès sol ser, en lloc de la defunció, el fet de contraure una determinada malaltia, la taxa de perill s'anomena taxa d'incidència o densitat d'incidència i es denota com λ(t). Quan l'esdeveniment és la defunció, també s'anomenat força de mortalitat. La taxa d'incidència es sol expressar en termes de la disminució de les persones que estan en risc de presentar l'esdeveniment d'interès, pel fet de que algunes d'elles el presenten i deixen d'estar a risc. Si en un moment determinat hi han N_t persones en risc, la taxa d'incidència és la disminució potencial i instantània d'aquesta població (per l'aparició de nous casos de la malaltia) per unitat de temps i en relació a quantes persones estan en risc. En termes matemàtics, és la primera derivada de N_t en el moment t dividit per la quantitat de persones en risc en el mateix moment (N_t) ( pàg. 100):

$\lambda (t)={\frac {\frac {-d(N_{t})}{dt}}{N_{t}}}={\frac {-d(N_{t})}{N_{t}\times dt}}$

Que és fonamentalment la mateixa expressió que l'estimació anterior de la taxa de perill (h(t)), ja que el numerador (-d(N_t )) no és més que el nombre d'esdeveniment que tenen lloc i que provoca un reducció (el signe és negatiu) de la mida de la població en risc de d(N_t) persones.

La taxa d'incidència estima en quina velocitat la població en risc va cap a la malaltia. La taxa així presentada seria l'equivalent a la velocitat que te un vehicle en un moment donat. Però com la velocitat d'un cotxe sol variar d'un moment a un altre, se sol utilitzar per descriure la seva velocitat, no la instantània, sinó la mitjana. De la mateixa manera, se sol estimar una taxa d'incidència mitjana durant un determinat període de temps (que se denota com TI). Aquesta s'estima a partir de la relació del nombre de casos nous de malaltia i la quantitat de persones que encara estan en risc d'emmalaltir en cada moment. Si n és el nombre de casos nous de malaltia que tenen lloc en una població determinada en la que N_t encara estan en risc d'emmalaltir en el moment t, la λ mitjana (o TI) entre l'inici del seguiment i el moment t és el nombre de nous casos (n) dividit per la integral de N_t·(dt) entre el temps zero i el temps t: ( pàg. 100)

$TI(entre~0~i~t)={\frac {n}{\int \limits _{0}^{t}N_{t}\times dt}}$

Aquesta quantitat es pot estimar de forma aproximada dividint el nombre de casos nous (casos incidents) per la quantitat de persones a risc durant l'estudi o persones-temps:

$TI={\frac {\textrm {casos~incidents}}{Persones-Temps}}$

El denominador (les persones-temps) és una aproximació a de ${\int \limits _{0}^{t}N_{t}\times dt}$ de l'equació anterior. Aquests conceptes es desenvolupen a l'apartat Taxa d'incidència de l'entrada Incidència.

Taxa de perill acumulada (Incidència acumulada)

No sempre és fàcil estimar la taxa de perill (instantània). Una alternativa és utilitzar la taxa de perill acumulada (en anglès, cumulative hazard) que sovint s'anomenada en el camp de l'epidemiologia o quan l'esdeveniment és una malaltia determinada, incidència acumulada.

S'estima integrant (és a dir sumant) les taxes de perill instantànies des del inici del seguiment fins el moment t:

$H(t)=\int \limits _{0}^{t}h(t_{i})\times dt$

on h(t) (denotada també per λ(t_i)) és la taxa d'incidència en cada uns dels instants i que hi han entre l'inici i el moment t.

Com que anteriorment s'ha comentat que λ(t) és:

$\lambda (t)={\frac {f(t)}{S(t)}}$

es pot deduir que H(t) és:

$H(t)=\int \limits _{0}^{t}{\frac {f(t)}{S(t)}}\times dt=-ln[S(t)]$

per tant, estimada la funció de supervivència, és pot estimar la incidència acumulada (que no s'ha de confondre amb la probabilitat acumulada). I viceversa, a partir de la taxa de perill acumulada es pot estimar la probabilitat de sobreviure:

$S(t)=e^{-H(t)}$

Quan la taxa d'incidència (λ) és petita, llavors la incidència acumulada numèricament és aproximadament igual a la probabilitat acumulada, és a dir, a la probabilitat de desenvolupar la malaltia en el període entre l'inici del seguiment i el temps t.

La taxa de perill acumulada és l'àrea sota la corba de la funció que descriu el valor de la taxa d'incidència instantània en cada un dels instants entre l'inici i el temps t i representa la quantitat de persones a risc que presenta l'esdeveniment (en relació al nombre de persones a risc). Aquesta àrea estima la quantitat total del risc que s'ha acumulat fins el temps t i, per tant, te una relació inversa amb la probabilitat de sobreviure: al disminuir amb el temps la probabilitat de sobreviure, augmenta la taxa de perill acumulada (el risc acumulat va augmentant).

Mentre que la taxa de perill (o taxa d'incidència) és equivalent a la velocitat (instantània o mitjana) que te un vehicle, la taxa de perill acumulada equival a la distancia que ha recorregut el vehicle. Si un cotxe te una velocitat mitjana de 50 km/h, vol dir que en dos hores haurà recorregut 100 km. De la mateixa manera, si la taxa d'incidència d'una malaltia és de 50/any, vol dir que la taxa de perill acumulada en dos anys serà de 100.

En els articles biomèdics, per presentar la supervivència de diferents grups (p. ex., tractats i no tractats), es bastant freqüent presentar la corba que representa la incidència acumulada en funció del temps.

Estimació de la supervivència

L'estimació la supervivència (o qualsevol de les anterior mesures relacionades amb ella) a partir de les dades d'un estudi, es pot realitzar utilitzant dos aproximacions diferents. Una és no assumir que la variable temps de supervivència (el T des de l'origen fins presentar l'esdeveniment) no segueix cap distribució en particular (estimació no paramètrica) i l'altre és assumir que T s'ajusta a una distribució matemàtica coneguda.

Estimació no paramètrica

Aquest tipus d'estimació no fa cap assumpció sobre la distribució del temps de supervivència. Si no existeixen censurats, l'estimació de la funció de supervivència es realitza calculant la proporció de supervivents en cada instant t:

$S(t)={\frac {Nombre~individus~sobreviuen~m{\acute {e}}s~enll{\acute {a}}~del~moment~t}{Nombre~d'individus~en~risc~a~l'inici}}$

Si existeixen censures, es pot utilitzar el mètode de Kaplan–Meier. Segons aquest mètode, la supervivència s'estima calculant en cada moment en què té lloc un esdeveniment la probabilitat de sobreviure següent:

$p_{i}=1-{\frac {d_{i}}{n_{i}}}$

on n_i és el nombre d'individus en risc al moment i, (inclosos els que presenten l'esdeveniment i els censurats en aquest moment) i d_i és el nombre d'esdeveniments en aquest moment.

Finalment es multipliquen totes les p_i, de manera que si tenen lloc, p. ex, 15 esdeveniments, la fórmula final és:

$S(t)=p_{1}\times p_{2}\times ...\times p_{15}={\displaystyle \prod _{i=1}^{i=15}}p_{i}={\displaystyle \prod _{i=1}^{i=15}}\left(1-{\frac {d_{i}}{n_{i}}}\right)={\displaystyle \prod _{i=1}^{i=15}}\left({\frac {n_{i}-d_{i}}{n_{i}}}\right)$

Aquest mètode assumeix que els casos censurats es distribueixen de forma uniforme al llarg de tot el temps de seguiment i que entre dos esdeveniments la probabilitat de presentar l'esdeveniment no canvia.

Estimació paramètrica

S'assumeix que el temps de supervivència T s'ajusta a una distribució matemàtica coneguda com, per exemple una de Weibull, una exponencial o una log-normal. En aquest cas, el problema es redueix a estimar els paràmetres de la funció que més s'ajusti a les dades.

Vegeu també

• Funció de supervivència
• Mesures de freqüència (epidemiologia)
• Incidència

Enllaços externs

• Calculadora de Grandària Mostral GRANMO, Institut Municipal d'Investigació Mèdica, Barcelona.
• Grup de Recerca en Anàlisi eStadística de la Supervivència (GRASS) de la UPC (anglès)
• V. Abraira. Análisis de supervivència (castellà)

Bibliografia

• Borges, R. (2005). Análisis de sobrevivencia utilizando el Lenguaje R. XV Simposio de Estadística, Paipa, Colombia. Disponible en PDF (castellà)
• Guadalupe Gómez, Carles Serrat y Klaus Langohr: S-PLUS en los estudios de supervivencia. Disponible en PDF. (castellà)