EIF2AK3

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
Infotaula de proteïnaEIF2AK3
SubstànciaGen que codifica un enzim homònim
Nombre EC2.7.11.1
LocusCr. 2 p11.2
Identificadors
SímbolEIF2AK3 PEK, PERK, Factor d'iniciació de traducció eucariota alfa-2 3-cinasa
HUGO3255
Entrez9451 Modifica el valor a Wikidata
OMIM604032
UniProtQ9NZJ5
PDBRCSB PDB
GIF esquemàtic del mecanisme d'acció de la via PERK davant de l'estrès del reticle endoplasmàtic

El factor d'iniciació de traducció eucariota alfa-2 3-cinasa (EIF2AK3, per les seves sigles en anglès), també conegut com a proteïna cinasa R (PKR) del reticle endoplasmàtic (PERK), és un enzim proteic codificat per un gen homònim que té un paper molt important en el mecanisme de resposta a proteïnes desplegades (UPR, per les seves sigles en anglès) en el reticle endoplasmàtic rugós.

Funció[modifica]

L'EIF2AK3 és una proteïna cinasa transmembrana de tipus I resident del reticle endoplasmàtic amb dues regions: una regió citoplasmàtica que conté un domini cinasa; i una regió luminal que, mentre el reticle no està estressat, està unida a una xaperona característica, la GRP78, també anomenada BIP, que manté inactivat l'enzim.

En donar-se una situació d'estrès en el reticle per l'acumulació de proteïnes desplegades o plegades incorrectament, es requereixen de més xaperones que pleguin les proteïnes del lumen del reticle i per tant, aquelles que estaven unides a l'EIF2AK3 s'alliberen per una afinitat major a aquest tipus de proteïnes. En separar-se de les PERK, aquestes s'activen mitjançant una oligomerització formant dímers i una fosforilació creuada dels dos monòmers. Un cop activat l'enzim, s'inicia la fosforilació de la subunitat alfa del factor d'iniciació 2 (eIF2α) per la serina del residu 51. Aquesta fosforilació inhibeix l'activitat de l'eIF2, que és l'encarregat de dur a terme la unió dels tRNA amb els ribosomes mitjançant la hidròlisi de GTP, ja que impedeix la formació dels complexos eIF2-GTP. D'aquesta manera, s'aconsegueix disminuir la síntesi global de proteïnes i a la vegada, la càrrega de proteïnes que entren en el reticle.

Tanmateix, les proteïnes que participen en el mecanisme de resposta a proteïnes desplegades, com són els components de la via de degradació proteica associada al reticle endoplasmàtic (ERAD, per les seves sigles en anglès), són capaces d'eludir aquest mecanisme. L'ARNm d'aquestes proteïnes conté uns marcs oberts de lectura característics (uORF, de upstream open reading frames en anglès) que eviten la disminució del ritme de traducció. D'aquesta manera, la síntesi selectiva de proteïnes permet que les vies de l'UPR i l'ERAD es tornin robustes i permetin el retorn a l'homeòstasi cel·lular.[1][2]

Significància clínica[modifica]

Les persones que pateixen mutacions en aquest gen (EIF2AK3), el qual codifica per al factor PERK (proteïna sensor d'estrès del reticle endoplasmàtic rugós) inhabilita la mateixa proteïna i causa el síndrome de Wolcott-Rallison. Aquest síndrome associa la diabetis neonatal permanent (DNP; absència d'anticossos específics per diabetis tipus 1), la displàsia epifisària múltiple (malaltia on hi ha absència d'ossificació, que és la formació de teixit ossi per les cèl·lules osteoblasts) i altres manifestacions que poden incloure episodis recurrents d'insuficiència hepàtica aguda (pèrdua de funció d'entre el 80% i 90% de les cèl·lules hepàtiques).

A nivell molecular, els símptomes presents al fetge es resumeixen en tres diferents nivells: enzimàtic, hepatomegàlia i insuficiència hepàtica. (No obstant això, cal tenir en compte que els tres nivells estan molt relacionats entre ells).[3]

Enzimàtic[modifica]

Aquesta mutació provoca un augment dels nivells d'enzims hepàtics i un decreixement de la utilització i capacitat dels carbohidrats emmagatzemats. Concretament, el glicogen, ja que és el carbohidrat que predomina en el fetge. Això pot causar problemes de salut greus, ja que el glicogen s'utilitza com a reserva energètica i és una de les principals fonts d'energia de les cèl·lules. Tanmateix, hi ha un augment en el catabolisme de proteïnes i lípids.

Freqüentment, els enzims hepàtics elevats que es troben són:

Per reduir aquest excés d'enzims hepàtics en el fetge és recomanable consumir oli d'oliva, el qual també pot disminuir els nivells de colesterol de baixa densitat (LDL) i els triglicèrids a la sang.[cal citació]

Hepatomegàlia[modifica]

La hepatomegàlia és l'augment de tamany del fetge.

Insuficiència hepàtica[modifica]

La insuficiència hepàtica és una deterioració greu de la funció del fetge. Un pacient que pateix d'insuficiència hepàtica pot acumular líquid a l'abdomen, formar hematomes i sagnar amb facilitat.[5]

Interaccions[modifica]

La proteïna PERK, fa diverses interaccions, necessàries per a cumplir el seu objectiu.

Aquestes son algunes de les interaccions més importants:

  • eIF2α: El PERK fosforila eIF2α en resposta a l'estrès del reticle endoplasmàtic. Aquesta fosforilació, disminueix la síntesi de proteïnes en el reticle endoplasmàtic rugós, ajudant així a alleugerir la seva càrrega de plegament de proteïnes.[6]
  • BIP o GRP78: És una xaperona que es troba al reticle endoplasmàtic i ajuda a plegar i desplegar proteïnes. Durant l'estrès del reticle endoplasmàtic, la proteïna BIP es dissocia, entre d'altres molècules, de l'IRE1 i l'EIF2AK3 per activar les vies de resposta a proteïnes desplegades en el reticle (UPR).[7]
  • ERO1α: l'enzim oxidoreductasa ERO1α interactua covalentment amb l'enzim PERK com a resposta al tractament amb tunicamicina. El complex PERK-ERO1α resultant s'associa amb l'oxidació de proteïnes en els contactes entre el reticle i les mitocòndries i controla la dinàmica mitocondrial. Mitjançant sondes proteïques, es determina que aquestes funcions milloren el flux de calci entre l'ER i les mitocòndries per mantenir la bioenergètica en tots dos orgànuls, alhora que limita l'estrès oxidatiu. En resum, el complex PERK-ERO1α és una maquinària molecular clau que permet una ràpida adaptació metabòlica a l'estrès de l'ER.[8]

Inhibidors[modifica]

L'enzim PERK és un component essencial de la UPR, la qual ajuda a l'homeòstasi de la cèl·lula davant l'estrès del RE per acumulació de proteïnes mal plegades. No obstant això, la sobreactivació prolongada d'aquesta via s'ha associat amb malalties neurodegeneratives i alguns tipus de càncer.[9] És per això que la cerca d'inhibidors d'aquesta cinasa ha estat objecte d'estudi mèdic en els últims anys.

  • GSK2606414

Aquesta molècula està dirigida a la zona d'unió d'ATP de la proteïna cinasa PERK en la seva forma inactiva DFG evitant així la seva fosforilació[10]

-Nom per la IUPAC: 1-[5-(4-amino-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2,3-dihidroindol-1-il]-2-[3-(trifluorometil)fenil]etanona.[11]

-Fórmula molecular (C24H20F₃N5O)

-IC50 < 1nM

  • ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor)

Aquesta molècula evita la fosforilació de la subunitat α del factor d'iniciació eIF2, procés el qual donaria lloc a P-eIF2α mitigant la síntesi de proteïnes. ISRIB actua unint subcomplexos de l'enzim eIF2B fins la seva forma activa.[12]

-Nom per la IUPAC: 2-(4-clorofenoxi)-N-[4-[[2-(4-clorofenoxi)acetil]amino]ciclohexil]acetamida.[13]

-Fórmula molecular: C22H24Cl₂N₂O4

-IC50: 5nM

  • GSK2656157

Aquest inhibidor és una versió optimitzada de GSK2606414[14]

Nom per la IUPAC:1-[5-(4-amino-7-metilpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-4-fluor-2,3-dihidroindol-1-il]-2-(6-metilpiridin-2-il)etanona.[15]

-Fórmula molecular: C23H21FN6O

-IC50: 0.9 nM

Referències[modifica]

  1. ↑ Read, Adam; Schröder, Martin «The Unfolded Protein Response: An Overview». Biology, 10, 5, 29-04-2021, pàg. 384. DOI: 10.3390/biology10050384. ISSN: 2079-7737. PMC: 8146082. PMID: 33946669.
  2. ↑ Bell, Michelle C.; Meier, Shelby E.; Ingram, Alexandria L.; Abisambra, Jose F. «PERK-Opathies: An Endoplasmic Reticulum Stress Mechanism Underlying Neurodegeneration». Current Alzheimer research, 13, 2, 2016, pàg. 150–163. DOI: https://doi.org/10.2174/1567205013666151218145431. ISSN: 1567-2050. PMC: 6542591. PMID: 26679859.
  3. ↑ Cécile, Julier. «Síndrome de Wolcott Rallison» (en castellà), febrero 2011. [Consulta: 23 octubre 2023].
  4. ↑ Mayo Clínic. «Aumento de enzimas hepáticas» (en castellà). [Consulta: 23 octubre 2023].
  5. ↑ Mayo Clínic. «Insuficiencia hepática aguda - Síntomas y causas - Mayo Clinic» (en castellà), 27-01-2023. [Consulta: 23 octubre 2023].
  6. ↑ W. Rozpędek; D. Pytel; B. Mucha; H. Leszczyńska; J. Alan Diehl; I. Majsterek,. «The Role of the PERK/eIF2α/ATF4/CHOP Signaling Pathway in Tumor Progression During Endoplasmic Reticulum Stress» (en anglès). [Consulta: 29 octubre 2023].
  7. ↑ Bertolotti A; Zhang Y; Hendershot LM; Harding HP ; Ron D. «Bertolotti A, Zhang Y, Hendershot LM, Harding HP & Ron D.Dynamic interaction of BiP and ER stress transducers in the unfolded-protein response. Nat Cell Biol 2: 326−332» (en anglès). [Consulta: 28 octubre 2023].
  8. ↑ Arthur Bassot; Junsheng Chen; Kei Takahashi-Yamashiro;, Megan C. Yap; Christine Silvia Gibhardt; et al. «The endoplasmic reticulum kinase PERK interacts with the oxidoreductase ERO1 to metabolically adapt mitochondria». [Consulta: 28 octubre 2023].
  9. ↑ Axten, Jeffrey M. «Protein kinase R(PKR)–like endoplasmic reticulum kinase (PERK) inhibitors: a patent review (2010-2015)» (en anglès). Expert Opinion on Therapeutic Patents, 27, 1, 02-01-2017, pàg. 37–48. DOI: 10.1080/13543776.2017.1238072. ISSN: 1354-3776.
  10. ↑ Mahameed, Mohamed; Wilhelm, Thomas; Darawshi, Odai; Obiedat, Akram; Tommy, Weiss-Sadan «The unfolded protein response modulators GSK2606414 and KIRA6 are potent KIT inhibitors» (en anglès). Cell Death & Disease, 10, 4, 01-04-2019, pàg. 1–12. DOI: 10.1038/s41419-019-1523-3. ISSN: 2041-4889.
  11. ↑ PubChem. «1-(5-(4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-dpyrimidin-5-yl)indolin-1-yl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)ethanone]» (en anglès). [Consulta: 22 octubre 2023].
  12. ↑ Rabouw, Huib H.; Langereis, Martijn A.; Anand, Aditya A.; Visser, Linda J.; de Groot, Raoul J. «Small molecule ISRIB suppresses the integrated stress response within a defined window of activation» (en anglès). Proceedings of the National Academy of Sciences, 116, 6, 05-02-2019, pàg. 2097–2102. DOI: 10.1073/pnas.1815767116. ISSN: 0027-8424. PMC: PMC6369741. PMID: 30674674.
  13. ↑ PubChem. «Isrib» (en anglès). [Consulta: 22 octubre 2023].
  14. ↑ Axten, Jeffrey M.; Romeril, Stuart P.; Shu, Arthur; Ralph, Jeffrey; Medina, Jesús R. «Discovery of GSK2656157: An Optimized PERK Inhibitor Selected for Preclinical Development». ACS medicinal chemistry letters, 4, 10, 10-10-2013, pàg. 964–968. DOI: 10.1021/ml400228e. ISSN: 1948-5875. PMC: 4027568. PMID: 24900593.
  15. ↑ PubChem. «1-(5-(4-amino-7-methyl-7H-pyrrolo[2,3-dpyrimidin-5-yl)-4-fluoroindolin-1-yl)-2-(6-methylpyridin-2-yl)ethanone]» (en anglès). [Consulta: 22 octubre 2023].
Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=EIF2AK3&oldid=33400904»