Factor de necrosi tumoral alfa

De Viquipèdia
Salta a la navegació Salta a la cerca
TNF
TNFa Crystal Structure.rsh.png
Estructures disponibles
PDBCerca ortòloga: PDBe RCSB
Identificadors
Àlies TNF, DIF, TNF-alpha, TNFA, TNFSF2, Tumour necrosis factor, TNF-α, tumor necrosis factor, TNLG1F, Tumor necrosis factor alpha
IDs externes OMIM: 191160 MGI: 104798 HomoloGene: 496 GeneCards: TNF
Patró de l'expressió de l'ARN
PBB GE TNF 207113 s at.png
Més referències a dades d'expressió
Ortòlegs
Espècies Humà Ratolí
Entrez
Ensembl
UniProt
SeqRef (ARNm)

NM_000594

NM_001278601
NM_013693

SeqRef (proteïna)

NP_000585

NP_001265530
NP_038721

Localització (UCSC) n/a Chr 17: 35.2 – 35.2 Mb
Cerca a PubMed [1] [2]
Wikidata
Veure/Editar HumàVeure/Editar Ratolí
Predicció de l'estructura de cintes del TNF-α en forma de trímer.[3][4]
Dades del TNF-α
Dades Informació
Símbols TNF, DIF, TNF-Alfa, TNFSF2, HUGO:11829
Identificadors externs OMIM:191160, Genecards:TNFA
Ontologia genètica QuickGo:PO1375
Altres noms Caxectina
PDB PDBe, RCSB
Codis id PDB 3WD5, 4G3Y, 3ALQ, 3L9J, 2ZPX, 2ZJC, 2E7A, 2AZ5, 5TSW, 4TSV,1A8M, 2TUN, 1TNF
Localització citogenètica 6p21.3
Número EC 7124
Locus 603429
Mida 3,6 KB, 2762 nucleòtids
Pes Molecular 51KDa
Exons i introns 4 exons i 3 introns
Uniprot PO1375

El factor de necrosi tumoral alfa o TNF-α (per abreviatura de l’anglès tumor necrosis factor) o caxectina és una proteïna homotrimèrica. Forma part de la superfamília de proteïnes TNF,[5] la qual engloba les TNF-α i les TNF-β, també conegudes com a linfotoxines. És una citocina proinflamatòria i, per tant, està involucrada en el procés inflamatori del sistema immunitari.

Al ser una citocina proinflamatòria, és segregada principalment pels macròfags (cèl·lules que participen en el procés de defensa immunològica) tot i que també poden ser segregades per altres cèl·lules pertanyents al sistema immunitari que intervenen en processos inflamatoris i en reaccions de fase aguda, tals com els limfòcits T CD4+, les cèl·lules NK i neutròfils. D'aquí s'extrau que el TNF-α és una peça fonamental en els mecanismes de la immunitat innata i adquirida. El senyal que indueix la seva síntesi pot ser donat per qualsevol agent al·liè al cos humà. Així mateix, també està involucrat en l’aparició d’una gran varietat de patologies.

Aquestes proteïnes s'expressen a la membrana cel·lular i tenen diverses funcions, com poden ser la regulació dels glòbuls blancs, la producció de febre, la inducció a l’apoptosi cel·lular i recentment s’ha descobert que també estan relacionades amb les LDL, produint-ne la lipòlisi. La seva funció més destacada, però, és la seva acció citotòxica contra les cèl·lules tumorals específicament.

Cal dir també que aquesta proteïna pot expressar-se de dues formes diferents, en forma soluble i en forma transmembrana. En cada forma destaquen unes funcions vers l'organisme diferents. En la forma soluble destaca la funció d'amplificació de l'acció fagocítica i citotòxica en macròfags; mentre que en la forma transmembrana la seva funció més destacable és la seva involucració en processos inflamatoris.

S’ha descobert que les TNF-α estan relacionades amb diverses malalties autoimmunitàries com l’artritis reumatoide i també amb moltes altres malalties com el càncer, la SIDA, l'asma, malalties cardiovasculars, la diabetis, malalties inflamatòries, l'obesitat o el xoc sèptic.

És per això que aquesta proteïna té un gran interès científic i actualment està sent molt investigada en diversos laboratoris per utilitzar-la contra el càncer.[6]

Descobriment[7][modifica]

La teoria que hi havia una resposta anti-tumoral del sistema immunològic va ser formulada pel doctor William B.Coley, però no va poder aportar demostracions.

La teoria de Coley va començar a agafar forma l’any 1968 quan el Dr.Granger, de la Universitat de Califòrnia, va trobar un factor citotòxic produït pels limfòcits, el qual va anomenar limfotoxina (LT). Simultàniament el Dr.Nancy Ruddle, de la Universitat Yale, va descobrir la mateixa activitat i va publicar-ho en el mateix moment que Granger.

Conseqüentment, l’any 1975 el Dr. Lloyd va descobrir un altre factor citotòxic produït per macròfags el qual va anomenar factor de necrosi tumoral (TNF).

Els dos factors van ser descrits segons la seva habilitat per matar les cèl·lules fibrosarcoma L-929 dels ratolins. Aquests conceptes van ser estesos a malalties sistemàtiques l’any 1981 quan el Dr. Clark i la Dra. Carswell van adonar-se que l’excessiva producció de les proteïnes TNF causava Malària.

L’any 1984 es va aconseguir clonar les cDNAs encarregades de codificar les limfotoxines i els TNF, i gràcies a això es va descobrir que són proteïnes similars.

La vinculació del TNF amb el seu receptor i el posterior desplaçament per LT va confirmar l'homologia funcional entre aquestes dues proteïnes, i aquesta similitud, tant funcional com seqüencial, va portar a la modificació del nom del TNF passant a ser anomenat TNF-α i els LT van passar a anomenar-se TNF-β.

Ja l'any 1985, Bruce A. Beutler i Anthony Cerami van descobrir que les caxetines (hormona que indueix a la producció de caxèquia) eren en realitat TNF-α. Cerami també va descobrir la funció del TNF en el procés de patir un shock sèptic, així com els efectes terapèutics dels anticossos monoclonals anti-TNF-α.

En els últims anys s’ha descobert que la proteïna TNF-α pot prevenir la mort, o apoptosi, de les neurones per un mecanisme que implica l'activació del factor de transcripció NF-kappaB el qual indueix a l'expressió de Mn-SOD i Bcl-2.

Gen[modifica]

La localització del gen que codifica la citocina TNF-α, també anomenada locus, es troba a la regió central del complex d'histocompatibilitat nº II, entre els gens HLA-B i el del factor C de complement 1 (HLA-D), en el braç curt del cromosoma 6 (6p21.3). Aquest locus té una varietat de llocs polimòrfics, tant a la zona codificant com a les zones properes.

Té una mida de 3,6 KB, conté 2762 nucleòtids i conté 4 exons, dels quals 3 se’n encarreguen de codificar per a cadascun dels monòmers que constitueixen la proteina i l’exó restant té la funció de codificar la proteïna precursora de 233 aminoàcids.[8] Cada exó té una mida diferent, el primer comprèn 186 aminoàcids, el segon en conté 46, el tecer conté 48 aminoàcids i el quart en te 422. A més, aquest gen també conté 3 introns els quals encara es desconeix la seva funció dins l’organisme.

Actualment no s’han pogut traduir totes les parts components del gen, i es sap que les regions 5´ i 3´ (5´UTR i 3´UTR) falten per traduir. És per això que de la seva totalitat de 2762 nucleòtids, només 1722 estan totalment traduïts.

Aquest gen a més conté diversos polimorfismes d’un sol nucleòtid (variacions en la seqüència de l’ADN que només afecten a una base nitrogenada) distribuïts per la seva estructura, trobant la majoria a la regió promotora, molt pocs a la zona d’introns i exons i no s’ha trobat cap a les regions 5´ i 3´ (5´UTR i 3´UTR).

Tot i que els TNF-α i els TNF-β pertanyen a la mateixa familia de proteïnes, estan sintetitzades de manera independent.[9]

Estructura proteica[modifica]

Predicció de l'estructura de cintes (a dalt) i de boles (a baix) del monòmer del TNF-α a partir de la seva seqüència d'aminoàcids.

El TNF-α és produït en dues formes: una precursora, que es troba unida a la membrana, i una altra de soluble (sTNF-α). El precursor unit a la membrana està constituït per una seqüència de 233 aminoàcids i pes molecular de 26 KDa. Aquest precursor s’acobla a la metaloproteasa (TACE) i passa a ser sTNF-α, amb 157 aminoàcids i un pes molecular de 17 KDa. Per ser funcional, el TNF-α ha de formar un homotrímer de sTNF-α, de 51 KDa.

El polimorfisme del TNF-α s’expressa de dues formes diferents: la primera comprèn els polimorfismes mononucleòtics (sNPS, de l’anglès, single nucleotide polymorphisms), els quals representen canvis d’un nucleòtid; i la segona, és el DNA microsatèl·lit, que es distribueixen a través del genoma. Aquests microsatèl·lits són seqüències repetitives de DNA no transcrites i de longitud variable que s’ubiquen a regions no codificants, amb la possibilitat d’alterar el plegament del DNA i la posterior conseqüència transcripcional.

Quan l’estructura adopta la seva conformació de membrana, el TNF-α adopta la forma d’una proteïna de membrana del tipus II. Aquesta consta de tres parts: una primera, que es troba al citoplasma; una α-hèlix a l’espai intermembranós; i una tercera d’extracel·lular. Tant a la cara citoplasmàtica com a l’extracel·lular, hi predomina la forma de làmina β, tot i que gran part de la cèl·lula no té una estructura fixa.

Funció[modifica]

El TNF-α és una potent citocina amb múltiples funcions cel·lulars que s’ha relacionat de manera crítica amb la patogènesis de diverses malalties inflamatòries cròniques tals com la produïda pel VIH i també malalties autoimmunitàries com l’artritis reumatoide.[10] 

Biologia del TNF transmembrana (tmTNF) i TNF soluble (sTNF). El TNF alfa transmembrana és un precursor de la forma soluble que s'expressa en la membrana de les cèl·lules que el sintetitzen com un homotrimer. El TACE, TNF-α-converting enzyme, és l'encarregat de tallar tmTNF entre els aminoàcids en posició 76 i 77, obtenint-se així la forma sTNF. Tant tmTNF com sTNF poden interaccionar amb TNFR1 i TNFR2 i induir certes respostes a l'interior de la cèl·lula com la síntesi d'altres citocines.

La molècula TNF-α és secretada per cèl·lules del sistema immunitari a conseqüència de l’estimulació per part de lipopolisacàrids provinents de bacteris i de la presència d’autoantígens i d’antígens vírics (com les proteïnes de membrana del VIH). D’entre les cèl·lules que secreten la citocina, les més importants són els macròfags, els monòcits, els neutròfils, els limfòcits T i els limfòcits NK. Pel que fa als limfòcits T, només els que expressen CD4 a la superfície alliberen el TNF, ja que els limfòcits TCD8+ gairebé no en secreten. 

Tanmateix, la síntesi del TNF-α també pot ser induïda quan s’inicia la resposta immune per altres citocines proinflamatòries: IFN, IL2, GM-CSP o PAF entre d’altres. Alhora, la producció de la citocina pot ser aturada per factors antiinflamatoris tals com IL6, TGF-β, la vitamina D3, la prostaglandina E2, la ciclosporina i els antagonistes del PAF. 

Un cop secretat, el TNF alfa mostra una varietat molt important d’activitats biològiques. S’ha observat que tant la forma TNF-α soluble com la transmembrana poden exercir un paper en la inflamació: la unida a la membrana ho fa de forma local i depèn de la interacció entre cèl·lules (cell to cell contact) mentre que la soluble exerceix les seves funcions a distància de les cèl·lules que la sintetitzen.[11] Les dues regulen esdeveniments biològics fonamentals de les cèl·lules tals com l’activació dels leucòcits o l’alliberació de diverses quimiocines i citocines per a ampliar la resposta immunològica.  

El correcte funcionament de la citocina en les seves dues conformacions depèn de la interacció amb els receptors de membrana TNFR1 i TNFR2, que s'ha vist que es troben en la majoria de cèl·lules amb nucli.[12] Les vies de senyalització induïdes pel TNFR2 no han pogut ser caracteritzades com les del TNFR1, però s'ha vist que el TNF-α podria tenir preferències per unir-se a aquest en comptes de TNFR1. Alhora, s'ha comprovat que el R2 pot executar funcions tan compartides com oposades en respecte a aquelles realitzades per R1 i podria estar involucrat activament en la patogènesis de malalties inflamatòries.[13][14] 

Funcions del TNF-α soluble[modifica]

La forma soluble del TNF-α senyalitza a través dels dos receptors trimèrics que es troben a la membrana cel·lular, tan TNFR1 com TNFR2. Les funcions que pot realitzar mitjançant la interacció amb aquests receptors queden resumides a la Taula 1. En interaccionar amb aquests, la proteïna és capaç d’amplificar l’activitat fagocítica i citotòxica en granulòcits i macròfags, modular l’expressió d’altres citocines i factors solubles com IL1 i IL6 en altres cèl·lules del sistema immune, i d’altres múltiples funcions. 

TNF-α es troba de forma predominant ens els monòcits i limfòcits T després de la seva activació en processos immunes, on controla la destrucció cel·lular mitjançant un sistema de contacte entre receptors de membrana. 

S’ha comprovat que la combinació de TNF alfa amb IL1 in vivo és responsable de la disfunció i alteració de l’endoteli i per tant, contribueix en la patogènesis de les malalties cardiovasculars. Ha estat demostrat que l’augment de l’expressió de TNF-α circulant juga un paper principal en la interrupció de la circulació micro i macrovascular i per tant intervé en processos trombòtics.

També pot actuar com a quimiocina, atraient els neutròfils als llocs d’infecció i ampliant la resposta de quimiotaxis de diverses cèl·lules del sistema immune mitjançant la inducció de síntesi d’altres citocines quimioatraients com IP-10. 

Tot i que el TNF inhibeix el creixement de les cèl·lules de l’endoteli en condicions in vitro, en vivo fomenta l’activitat d’angiogènesi, funció que és inhibida significativament per IFN-γ.

En les cèl·lules progenitores dels leucòcits i els limfòcits, el TNF promou la seva diferenciació i proliferació en altres cèl·lules més especialitzades mitjançant l’estimulació de l’expressió d’HLA del tipus II, IL1, CMF (colony stimulating factors) i IFN-γ. En absència de IL2, el TNF-α s’encarrega de la proliferació dels limfòcits T. Existeixen algunes subpoblacions de limfòcits T que, com els limfòcits B, només són capaços de respondre i proliferar en presència simultània de IL2 i TNF-α. Per tant, la citocina regula part de la immunitat regulada per cèl·lules (o immunitat específica) en contra d’organismes patogènics. 

Un altre exemple de la intervenció de TNF-α en el sistema immune és el cas de les cèl·lules de Langerhans. Aquestes, depenen per a realitzar les seves funcions de diversos factors solubles, ja que no són capaces d’iniciar la resposta immune primària després de la detecció de l’antigen. L’única forma de convertir-se en cèl·lules dendrítiques immunoestimulades és mitjançant les citocines GM-CSF i IL-1. Com a conseqüència, aquestes cèl·lules esdevenen un “reservori” de cèl·lules dendrítiques immunitàriament immadures i potencialment actives. L’habilitat de les Langerhans madures per processar els antígens com a cèl·lules presentadores professionals d’antigen és reduïda dràsticament per el TNF-α. 

Tot i que la secreció de TNF-α és requerida en baixes concentracions en la majoria de processos immunes que es produeixen de forma recurrent en l’organisme, la seva sobreexpressió pot tenir conseqüències patològiques importants. Per exemple, en els infectats per VIH que desenvolupen un estat inflamatori crònic, s’ha pogut relacionar l’elevada concentració de certes citocines, entre les quals s’inclou TNF-α, amb una resposta afeblida en la recuperació dels limfòcits T CD4+ després del tractament amb TARGA (teràpia antiretroviral de gran activitat). És a dir, s’ha comprovat que existeix una diferència significativa entre les concentracions de TNF-α en individus discordants (que no arriben a recuperar les 350Tcell/μl) i individus concordants a TARGA (que superen les 500Tcell/μl), essent la concentració en plasma de la citocina major en el primer cas.[15][16]   

Taula 1: Funcions TNF alfa soluble
Amplificadora
  • De l’activitat fagocítica i citotòxica de granulòcits i macròfags.
  • De la secreció d’altres citocines en cèl·lules del sistema immune.
Citolisi
  • De cèl·lules infectades per patògens mitjançant sistemes “cell to cell”.
Disfunció endotelial
  • Mort cel·lular
Angiogènesi
  • Formació de vasos sanguinis a partir d'aquells preexistents
Quimiotaxi
  • De cèl·lules al lloc de la infecció.
Diferenciació
  • De les cèl·lules del llinatge mieloide i limfoide en cèl·lules més especialitzades.
Proliferació
  • De leucòcits i limfòcits.
Regulació de la resposta immune cel·lular
  • Mitjançant la potenciació i divisió dels limfòcits T i B específics per a cert antigen.

Funcions del TNF-α transmembrana[modifica]

La citocina, en la seva conformació transmembrana, es situa a la superfície de les cèl·lules que la produeixen interaccionant amb els receptors TNF d’altres cèl·lules, cosa que contribueix a la regulació de la inflamació local mitjançant aquest contacte “cell to cell”.[17] L’expressió de la proteïna transmembrana en diferents tipus cel·lulars podria contribuir en efectes fisiològics i patològics tals com els que es mostren en la Taula 2.[18] 

Dintre de les funcions com a lligant, destaquen la seva activitat citotòxica mitjançant la inducció d’apoptosi,[19] la defensa local en contra de patògens intracel·lulars[20] i l’activació de limfòcits T mitjançant l’estimulació de producció d’HLA.[21]

Taula 2: Activitats biològiques del TNF alfa transmembrana (tmTNF-α) com a lligam
Objectiu Funció
Cèl·lules tumorals Citotoxicitat
Limfòcits infectats per VIH Mort cel·lular
Macròfags infectats per paràsits Inhibir el creixement dels patògens intracel·lulars
Infecció per Mycrobacterium Migració dels macròfags i limfòcits T, formació de granuloma
Monòcits Producció de IL-10
Limfòcits B Proliferació i producció d'Ig
Limfòcits T Producció d'HLA-DR, expressió de CD25 i producció de GM-CSF
Limfòcits NK Increment de l'activitat citotòxica
Cèl·lules endotelials Mort cel·lular, adhesió de molècules i producció de citocines pro-inflamatòries.
Cor Hipertròfia cardíaca
Pulmó Inflamació intersticial
Fetge Hepatitis
Teixit adipós Inhibició de diferenciació dels adipòcits, resistència a la insulina


Alhora, el TNF-α transmembrana pot actuar com a receptor. Les cèl·lules que el produeixen poden executar la seva activitat biològica quan la proteïna s’uneix amb els receptors TNFR1 i TNFR2 d’altres cèl·lules. Llavorns, el TNF-α transmembrana indueix un senyal anomenat senyal invers o “outside-to-inside signal”, cosa que significa que la via de senyalització es produeix cap a l’interior de la cèl·lula que conté el TNF-α i no cap a la cèl·lula amb la que està en contacte, que és el que succeeix quan actua com a lligam. Tot i que es desconeix amb exactitud la funció d’aquests senyals, es suposa que contribueixen en la pleitropia de la citocina i en les activitats de la cèl·lula en la resposta immunitària,[17] induint certes funcions en les cèl·lules del sistema immunitari tal com es mostra en la Taula 3.[18]

Taula 3: Activitats biològiques del TNF alfa transmembrana (tmTNF-α) com a receptor
Cèl·lules que expressen tmTNF-α Funció
Limfòcits T
  • Producció de IL-2 i IFN-gamma.
  • Resposta en contra de cèl·lules de l’endoteli
Monòcits/Macròfags
  • Disminució dels nivells de TNF-α soluble, IL-6, IL1 i IL-10.
  • Producció de TNF-α.
Limfòcits NK
  • Augment de la citotoxicitat mitjançant la síntesi de perforines

Utilitats clíniques[modifica]

Efectes positius
Efectes sobre

tumors

  • Citotòxics i citostàtics

(antineoplàstic)

  • Augmenta agressivitat

de les cèl·lules LAK

  • Disminució de metàstasi

de pulmó i altres tumors

  • Transferència de gens de cito-

cines: vacuna contra el càncer

Immunomodulant En neutròfils, macrò-

fags i limfòcits T

En aplàsia Protegeix progenitors

hematopoètics

Efectes negatius (revertits amb inhibidor)
Shock Síndrome de resposta

inflamatòria sistèmica

Caquèxia Desnutrició
Modulador autocrí Regula patogènesi

de la leucèmia

Artritis TNF-α al

líquid sinovial

Malaltia de Crohn Inflamació intestinal

El TNF-α ataca específicament les cèl·lules malignes, al contrari que la quimioteràpia. Estudis que utilitzen ratolins immunodeficients[22] (els quals són susceptibles a la proliferació de tumors i, per tant, útils per conèixer el funcionament del sistema immunitari i investigar sobre nous fàrmacs) han demostrat que el TNF-α té efectes citotòxics i citostàtics sobre xenotransplantaments subcutanis d’humans en ratolins i també sobre la metàstasi de ganglis limfàtics, és a dir, hi provoca una inflamació. També té efectes en cèl·lules immunitàries, com neutròfils, macròfags i limfòcits T, modulant la seva funció (s’anomenen també modificadors de resposta biològica).

Les aplicacions clíniques del TNF com a agent antineoplàstic en pacients amb tumors malignes en fase avançada no han tingut massa èxit fins ara a causa de la resistència i la toxicitat del TNF. Només se’ls podria administrar TNF de manera segura en una dosi en què l’efecte anticàncer compensés la seva toxicitat, per evitar que es produís un shock (síndrome de resposta inflamatòria sistèmica) o bé caquèxia (estat d’extrema desnutrició). Per al tractament d’alguns tumors, caldria combinar el TNF amb IFN-γ o IL-2, ja que aquests també tenen efectes citotòxics o immunomodulants. Per al seu control, es pot aplicar TNF intratumoral.

Una altra de les funcions que té és augmentar l’agressivitat de les cèl·lules LAK (lymphokine-activated killer cells), induïdes per limfòcits T i amb acció lítica contra gran varietat de cèl·lules tumorals. En canvi, hi ha casos en què el TNF ha de ser inhibit, per exemple, en malalts d’artritis, tal com demostren estudis fets amb animals en els quals s’ha induït aquesta malaltia. Com que el TNF es troba al líquid sinovial dels pacients d’artritis, els inhibidors de TNF poden ser útils per minvar els efectes d’aquesta malaltia. Per altra banda, aquests inhibidors també redueixen l’efecte del síndrome de resposta inflamatòria sistèmica.

Es coneix el TNF-α per ser un important modulador autocrí,[23][24] és a dir, actua com un mecanisme de control del creixement en el qual els productes de la reacció regulen el procés que els crea, promovent que les cèl·lules piloses de leucèmia (hairy cells o bé tricholeukocytes, que es troben a la sang dels malalts de leucèmia, són limfòcits B clonals tardans en estat d'activació cel·lular, i deuen el seu nom a les vellositats citosòliques que tenen a la membrana cel·lular)[25] sobrevisquin. Pot ser decisiu, per tant, en la patogènesi d'aquesta malaltia. El TNF-α indueix una millora significativa en la metàstasi al pulmó i, en dosis baixes, durant la teràpia de citocines, redueix el potencial metastàtic de les cèl·lules tumorals circulants. Quan es fa una transducció de cèl·lules tumorals (que prèviament hagin estat dissenyades per segregar factor estimulant de colònies de granulòcits i macròfags murins)[26] amb un gen de TNF-α funcional, aquest procés provoca un rebuig de les cèl·lules modificades genèticament per hostes singènics (isogènics o antigènicament similars). La transferència de gens de citocines són, doncs, una mena de vacuna[27] contra el càncer.

El TNF-α també protegeix els progenitors hematopoètics[28] (cèl·lules pluripotents que no tenen capacitat total de diferenciació, perquè n’han perdut respecte a les totipotents, ni tampoc d’autorenovació), contra els agents citotòxics i d’irradiació, així que té aplicacions terapèutiques en aplàsia (desenvolupament incomplet o absència congènita d'un òrgan o teixit) induïdes per la quimioteràpia o el trasplantament del moll de l'os. La malaltia de Crohn ha estat tractada amb anticossos monoclonals dirigits contra el TNF-α, i s’ha aconseguit la seva remissió completa durant uns mesos i dels que van recaure, el 93% dels tractats amb anti-TNF-α va recuperar-se).[29]

Referències[modifica]

  1. «Human PubMed Reference:».
  2. «Mouse PubMed Reference:».
  3. ExPaSy: Base de dades de proteïnes. www.uniprot.org/uniprot/P01375
  4. Protein Data Bank. www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/view/search?search_type=advanced
  5. Aggarwal, BB; Gupta, SC; Kim, JH «Historical perspectives on tumor necrosis factor and its superfamily: 25 years later, a golden journey» (en anglès). Blood, 2012 Jan 19; 119 (3), pp. 651-665. DOI: 10.1182/blood-2011-04-325225. PMID: 22053109 [Consulta: 16 juliol 2016].
  6. «Descripción molecular del TNF-Alfa» (en castellà).
  7. Error de citació: Etiqueta <ref> no vàlida; no s'ha proporcionat text per les refs amb l'etiqueta :1
  8. Seqüència d'aminoàcids. http://ps2.life.nctu.edu.tw/docs.php#fasta
  9. «Cope with cytokines» (en anglès).
  10. Interleukins an tumor necrosis factor in inflammation J.S. Warren. Crit Rev Clin La Sci. 1990;28:37-59.
  11. Tumor necrosos factor signaling. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P. Cell Death Fiffer. 2003;10:45-65.
  12. Two tumour necrosis factor receptors: structure and function. Vandenabeele P, Declercq W, Beyaert R, Fiers W Trends Cell Biol. 1995 Oct;5(10):392-9.
  13. Function and regulation of tumor necrosis factor receptor type 2. Carpentier I, Coornaert B, Beyaert R. Curr Med Chem. 2004 Aug; 11(16):2205-12.
  14. Fragoso Lona, Manuel «El factor de necrosis tumoral α (TNF-α) en las enfermedades cardiovasculares: biología molecular y genética.». Gaceta Médica de México, 2013;149, 2013, pàg. 521-530.
  15. HIV replication and immune dynamics are affected by raltegravir intensification of HAART-supressed subjects. Maria J Buzón, Marta Massanella, Josep M Llibre, Anna Esteve, Viktor Dahl, Maria C Puertas, Josep M Gatell, Pere Domingo, Roger Paredes, Mark Sharkey, Sarah Palmer, Mario Stevenson, Bonaventura Clotet, Julià Blanco, Javier Martinez-Picado. Nature medicine. 16,4;460-66.
  16. Raltegravir intensification shows differing effects on CD8 and CD4 T cells in HIV-infected HAART- suppressed individuals with poor CD4 T-cell recovery. Marta Massanella, Eugènia Negredo, Jordi Puig, Maria C. Puertas, Maria J. Buzón, Núria Pérez-Álvarez, Jorge Carrillo, Bonaventura Clotet, Javier Martínez-Picado and Julià Blanco. AIDS. 2012;26;2285-93.
  17. 17,0 17,1 Eissner G, Kolch W, Scheurich P. Ligands working as receptors: reverse signaling by members of the TNF superfamily enhance the plasticity of the immune system. Cytokine Growth Factor Rev. 2004;15:353–66.
  18. 18,0 18,1 Transmembrane TNF-α: structure, function and interaction with anti-TNF agents. Takahiko Horiuchi, Hiroki Mitoma, Shin-ichi Harashima, Hiroshi Tsukamoto and Terufumi Shimoda. Rheumatology (Oxford). Jul 2010; 49(7): 1215–1228.
  19. Cytolytic activities of activated macrophages versus paraformaldehyde-fixed macrophages; soluble versus membrane-associated TNF.Fishman M. Cell Immunol. 1991 Oct 1; 137(1):164-74.
  20. TNF-mediated inflammatory disease.Bradley JRJ Pathol. 2008 Jan; 214(2):149-60.
  21. The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor. Grell M, Douni E, Wajant H, Löhden M, Clauss M, Maxeiner B, Georgopoulos S, Lesslauer W, Kollias G, Pfizenmaier K, Scheurich P. Cell. 1995 Dec 1; 83(5):793-802.
  22. Cytotoxic cells in immunodeficient athymic mice Budzynski W, Radzikowski C. 16, 3, 319-46
  23. Autocrine stimulation of TNF-alpha mRNA expression in HL-60 cells. Hensel G, Männel DN, Pfizenmaier K, Krönke M. 1987, 6, 2, 119-125
  24. Tumor necrosis factor alpha functions in an autocrine manner in the induction of human immunodeficiency virus expression. G Poli, A Kinter, J S Justement, J H Kehrl, P Bressler, S Stanley, and A S Fauci. 87, 2, 782-785
  25. Leucèmia per tricoleucòcits. www.portalesmedicos.com/diccionario_medico/index.php/Leucemia_por_tricoleucocitos
  26. Activation of Murine Macrophages. David M. Mosser, Xia Zhang
  27. Vaccination with irradiated tumor cells engineered to secrete murine granulocyte-macrophage colony-stimulating factor stimulates potent, specific, and long-lasting anti-tumor immunity. G Dranoff, E Jaffee, A Lazenby, P Golumbek, H Levitsky, K Brose, V Jackson, H Hamada, D Pardoll, and R C Mulligan. Whitehead Institute for Biomedical Research, Massachusetts Institute of Technology. 90, 8, 3539–3543
  28. Effects of tumor necrosis factor-alpha on normal feline hematopoietic progenitor cells Khan KN, Kociba GJ, Wellman ML, Reiter JA. 1992. 20, 7, 900-903
  29. Outcome of elective withdrawal of anti-tumour necrosis factor-α therapy in patients with Crohn's disease in established remission. Brooks AJ, Sebastian S, Cross SS, Robinson K, Warren L, Wright A, Marsh AM, Tsai H, Majeed F, McAlindon ME, Preston C, Hamlin PJ, Lobo AJ. 2014 Oct 10