Usuari:NestorGT/Map kinase

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure

Un mitogen-activated proteïna kinase (MAPK o MAPA kinase) és un tipus de proteïna kinase que és específic als aminoàcids serine i threonine (i.e., un serine/threonine-proteïna específica kinase). MAPKs És implicat dins dirigint respostes cel·lulars a una varietat diversa d'estímuls, com mitogens, osmotic estrès, xoc de calor i proinflammatory cytokines. Regulen la cèl·lula funciona incloure proliferació, expressió de gen, diferenciació, mitosi, supervivència de cèl·lula, i apoptosis.[1]

MAPA kinases és trobat en eukaryotes només, però són força diversos i trobats dins tots els animals, fongs i plantes, i fins i tot en una varietat d'unicel·lular eukaryotes.[cal citació]

MAPKs Pertany al CMGC (GSK/de MAPK/del CDK3/CLK) kinase grup. Els parents més propers de MAPKs és el cyclin-dependent kinases (CDKs).[2]

Descoberta[modifica]

El primer mitogen-activated proteïna kinase per ser descobert era ERK1 (MAPK3) en mamífers. Des d'ERK1 i el seu ERK relatiu proper2 (MAPK1) és tots dos van implicar dins senyalització de factor del creixement, la família era termed "mitogen-activated". Amb la descoberta d'altres membres, fins i tot d'organismes distants (p. ex. plantes), ha esdevingut cada cop més netejar que el nom és un misnomer, de llavors ençà més MAPKs és de fet implicat en la resposta a potencialment estrès nociu, abiòtic estímuls (hyperosmosis, oxidative estrès, dany d'ADN, osmolaritat baixa, infecció, etc.). Perquè les plantes no poden "fugir" d'estrès, les plantes terrestres tenen el número més alt de gens de MAPK per l'organisme mai trobat.[cal citació] Per això la funció d'ERK mamífer1/2 kinases com reguladors de proliferació de cèl·lula no és un genèric, però una funció altament especialitzada.

Tipus[modifica]

La majoria de MAPKs tenir un número de va compartir característiques, com l'activació dependent damunt dos esdeveniments de fosforilació, un tres-tiered pathway arquitectura i llocs de reconeixement de substrat similars. Aquests són el "MAPA" clàssic kinases. Però hi ha també algun antic outliers del grup com sketched damunt, que no té llocs de fosforilació dual, forma única dos-tiered pathways, i no tenir les característiques van requerir per altre MAPKs pel substrat que lliga. Aquests són normalment referit a tan "atypical" MAPKs.[3] És encara unclear si el atypical MAPKs forma un grup sol mentre oposat al clàssic uns.

Activació[modifica]

Estructura de radiografia de l'ERK2 MAPA kinase en la seva forma activa. Phosphorylated Els residus són mostrats en vermell. Rendering Basat en pdb entrada 2ERK.

Mitogen-activated Proteïna kinases és catalytically inactive en la seva forma de base. Per tal d'esdevenir actiu, requereixen (potencialment múltiple) esdeveniments de fosforilació en els seus bucles d'activació. Això és conduït per va especialitzar enzims de la proteïna de STE kinase grup.

En el cas de MAPA clàssic kinases, el bucle d'activació conté un característic TxY (threonine-x-tyrosine) motif (TEY en ERK mamífer1 i ERK2, TDY en ERK5, TPY en JNKs, TGY en p38 kinases) que necessita ser phosphorylated en ambdós el threonine i el tyrosine residus per tal de tancar amb clau el kinase àmbit en un catalytically competent conformation. En vivo i en vitro, fosforilació de tyrosine oftentimes precedeix fosforilació de threonine, tot i que la fosforilació de qualsevol residu pot ocórrer en l'absència de l'altre.

Això en tàndem fosforilació de bucle de l'activació (allò va ser proposat per ser qualsevol distributive o processive, dependent en entorn cel·lular) és actuat per membres del Ste7 proteïna kinase família, també sabut tan MAPA2 kinases. MAPA2 kinases dins volta, és també activated per fosforilació, per un número de diferent riu amunt serine-threonine kinases (MAPA3 kinases). Perquè MAPA2 kinases mostra activitat molt petita en substrats altre que el seu cognate MAPK, MAPK clàssic pathways forma multi-tiered, però relativament lineal pathways. Aquests pathways eficaçment pot transportar estímuls de la membrana de cèl·lula (on molt MAPA3Ks és activated) al nucli (on únic MAPKs pot entrar a) o a molts altre subcellular objectius.

En comparació al tres-tiered MAPK clàssic pathways, alguns atypical MAPA kinases aparèixer per tenir un més antic, dos-tiered sistema. ERK3 (MAPK6) i ERK4 (MAPK4) era recentment mostrat per ser directament phosphorylated i per això activated per PAK kinases (relacionat a altre MAPA3 kinases).[4] Per contrast al MAPA clàssic kinases, aquests atypical MAPKs requereix només un residu sol en els seus bucles d'activació per ser phosphorylated. Els detalls de NLK i ERK7 (MAPK15) l'activació queda desconeguda.

Inactivation De MAPKs és actuat per un número de phosphatases. Una família molt conservada de va dedicar phosphatases és el tan-MAPA cridat kinase phosphatases (MKPs), un subgrup de dual-especificitat phosphatases (DUSPs).[5] Mentre el seu nom implica, aquests enzims són capaços de hydrolyzing el fosfat d'ambdós phosphotyrosine i el phosphothreonine residus. De llavors ençà extracció de qualssevol grups de fosfat molt reduiran activitat de MAPK, essencialment abolint senyalització, algun tyrosine phosphatases és també implicat en inactivating MAPA kinases (p. ex. el phosphatases HePTP, PAS i PTPRR en mamífers).

Senyalització cascades[modifica]

Exemple per l'interior workings d'un MAPA3 kinase: el cicle d'activació de mamífer Raf proteïnes (molt va simplificar overview).[6][7]

Mentre esmentat damunt, MAPKs típicament forma multi-tiered pathways, rebent entrada diversos nivells per sobre del MAPA real kinase. Per contrast al relativament senzill, fosforilació-mecanisme d'activació dependent de MAPKs i MAPA2Ks, MAPA3Ks haver-hi stunningly control complex. Molts del millor-MAPA conegut3Ks, com c-Raf, MEKK4 o MLK3 requereix passos múltiples per la seva activació. Aquests són típicament allosterically-va controlar enzims, estretament tancat amb clau a un inactive estat per mecanismes múltiples. El primer pas en la ruta a la seva activació consisteix d'alleujar el seu autoinhibition per un lligand més petit (com Ras per c-Raf, GADD45 per MEKK4[8] o Cdc42 per MLK3).[9] Això generalment (però no sempre) passa a la membrana de cèl·lula, on la majoria dels seus activadors són lligats (nota que G petit-les proteïnes són constitutively membrana-associat a causa de prenylation). Aquell pas és seguit per costat-a-costat homo- i heterodimerisation del seu ara accessible kinase àmbits. Recentment les estructures complexes determinades revelen que els dímers són formats en una orientació que fulles tant el seu substrat-les regions obligatòries lliures.[10] Importantly, aquest dimerisation l'esdeveniment també força el MAPA3 kinase àmbits per adoptar un parcialment actiu conformation. L'activitat plena és només aconseguit una vegada que aquests dímers transphosphorylate cadascú altre en els seus bucles d'activació. El pas últim també pot ser aconseguit o aided per proteïna auxiliar kinases (MAPA4 kinases, membres del Ste20 familiar). Una vegada que un MAPA3 kinase és plenament actiu, pugui phosphorylate el seu MAPA de substrat2 kinases, el qual dins volta phosphorylate el seu MAPA kinase substrats.

En animals[modifica]

Un simplificat overview de MAPK pathways en mamífers, va organitzar a tres senyalització principal mòduls (ERK1/2, JNK/p38 i ERK5).

L'ERK1/2 pathway dels mamífers és probablement el millor-va caracteritzar sistema de MAPK. El més important riu amunt activadors d'aquest pathway és el Raf proteïnes (Un-Raf, B-Raf o c-Raf), el clau mediators de resposta a factors de creixement (EGF, FGF, PDGF, etc.); Però altre MAPA3Ks com c-Mos i Tpl2/Cot també pot jugar la mateixa funció. Tots aquests enzims phosphorylate i per això activate el MKK1 i/o MKK2 kinases, que és altament activadors específics per ERK1 i ERK2. L'últim phosphorylate un número dels substrats importants per proliferació de cèl·lula, progressió de cicle de la cèl·lula, divisió de cèl·lula i diferenciació (RSK kinases, Ant-1 factor de transcripció, etc.)

Per contrast al relativament bé-insulated ERK1/2 pathway, mamífer p38 i JNK kinases té la majoria dels seus activadors van compartir al MAPA3K nivell (MEKK1, MEKK4, PREGUNTA1, TAK1, MLK3, TAOK1, etc.). A més a més, algun MAPA2K els enzims poden activate ambdós p38 i JNK (MKK4), mentre altres són més específics per qualsevol JNK (MKK7) o p38 (MKK3 i MKK6). A causa d'aquests interlocks, hi ha molt pocs si qualssevol estímuls que poden elicit activació de JNK sense simultàniament activating p38 o va invertir.[11] Ambdós JNK i p38 senyalització pathways és responsive per accentuar estímuls, com cytokines, irradiació ultraviolada, xoc de calor, i osmotic xoc, i és implicat dins adaptació per accentuar, apoptosis o diferenciació de cèl·lula. JNKs Té un número de va dedicar substrats que només poden phosphorylate (c-Jun, NFAT4, etc.), mentre p38s també tenir alguns objectius únics (p. ex. el MAPKAP kinases MK2 i MK3), assegurant la necessitat per ambdós per tal de respond a estímuls estressants.

ERK5 és part d'un força bé-va separar pathway en mamífers. El seu únic específic riu amunt MKK d'activador5 és girat damunt dins resposta al MAPA3 kinases MEKK2 i MEKK3. L'especificitat d'aquestes interaccions és proporcionada per l'arquitectura única de MKK5 i MEKK2/3, ambdós contenint N-PB terminal1 àmbits, habilitant directe heterodimerisation amb cada altre.[12] El PB1 àmbit de MKK5 també contribueix a l'ERK5-MKK5 interacció: proporciona un interfície especial (a més del D-motif trobat en MKK5) a través de quin MKK5 concretament pot reconèixer el seu ERK de substrat5.[13] Tot i que els detalls de nivell molecular són mal sabut, MEKK2 i MEKK3 respond a segur del desenvolupament cues per dirigir endothel formació i morfogènesi cardíaca. Mentre també implicated dins desenvolupament de cervell, l'embrionari lethality d'ERK5 inactivation a causa de les anormalitats cardíaques subratlla la seva funció central en mamífer vasculogenesis.[14] És notable, aquell condicional knockout d'ERK5 dins animals d'adult és també letal, a causa de la disrupció estesa de endothelial barreres.[15] Mutacions en el riu amunt components de l'ERK5 pathway (el complex de CCM) és pensat a underlie malformacions cavernoses cerebrals en éssers humans.

En fongs[modifica]

Overview De MAPK pathways dins llevat. Components no canònics dels cinc mòduls coneguts (mating, filamentation, hyperosmosis, integritat de paret de la cèl·lula, esporulació pathways) és colored en blau.

MAPK pathways dels fongs són també bé va estudiar. Dins llevat, el Fus3 MAPK és responsable per arrest de cicle de la cèl·lula i mating dins resposta a estimulació de feromona. L'alfa de feromona-el factor és notat per un set transmembrane receptor. El reclutament i activació de Fus3 pathway els components són estrictament dependent en heterotrimeric G-activació de proteïna. El mating MAPK pathway consisteix de tres tiers (Ste11-Ste7-Fus3), però el MAPA2 i MAPA3 kinases és compartit amb un altre pathway, el Kss1 o filamentous creixement pathway. Mentre Fus3 i Kss1 és de prop va relacionar ERK-tipus kinases, cèl·lules de llevat poden encara activate els per separat, amb l'ajuda d'un scaffold proteïna Ste5 que és selectively recruited pel G-proteïnes del mating pathway. El truc és que Ste5 pot associar amb i "unlock" Fus3 per Ste7 com a substrat en un complex terciari, mentre ell no igual per Kss1, deixant el filamentous creixement pathway per ser activated només en l'absència de Ste5 reclutament.[16]

Els fongs també tenen un pathway reminiscent de JNK mamífer/p38 senyalització. Això és el Hog1 pathway: activated per osmolaritat alta (en Saccharomyces cerevisiae) o un número d'altres estressos abiòtics (en Schizosaccharomyces pombe). El MAPA2 kinase d'aquest pathway és cridat Pbs2 (relacionat a MKK mamífer3/4/6/7), el MAPA dedicat3 kinases implicat dins l'activació és Ssk2 i SSk22. El sistema en S. cerevisiae És activated per un sofisticat osmosensing el mòdul que consisteix del Sho1 i Sln1 proteïnes, però és encara unclear com altres estímuls poden elicit activació de Hog1. El llevat també mostra un número d'altre MAPK pathways sense proper homologs en animals, com la integritat de paret de la cèl·lula pathway (Mpk1/Slt2) o l'esporulació pathway (Smk1).[17]

En plantes[modifica]

Malgrat el número alt de gens de MAPK, MAPK pathways de les plantes més altes van ser estudiades menys d'animal o fungal uns. Tot i que la seva senyalització apareix molt complexa, el MPK3, MPK4 i MPK6 kinases de Arabidopsis thaliana és clau mediators de respostes a osmotic xoc, oxidative estrès, resposta a fred i implicat en anti-respostes de patogen.[18][19] A més a més, són també implicat dins morfogènesi, des de MPK4 mutants mostren enanisme sever.[20]

Relacions evolutives[modifica]

Els orígens evolutius d'humà mitogen-activated proteïna kinases (MAPKs)[21]

Els membres de la família de MAPK poden ser trobats en cada organisme eucariota va examinar per ara. En particular, ambdós clàssic i atypical MAPA kinases pot ser remuntat a l'arrel de la radiació de grups eucariotes importants. Les plantes terrestres contenen quatre grups de clàssic MAPKs (MAPK-Un, MAPK-B, MAPK-C i MAPK-D) que és implicat dins resposta a miríades d'estressos abiòtics.[22] Tanmateix, cap d'aquests grups pot ser directament equiparat als grups de clàssic MAPKs trobat en opisthokonts (fongs i animals). En l'últim, els subgrups importants de clàssic MAPKs formar l'ERK/Fus3-agradar branca (allò és més llunyà sub-dividit en metazoans a ERK1/2 i ERK5 subgrups), i el p38/Hog1-com kinases (allò també ha partit al p38 i els subgrups de JNK en animals pluricel·lulars).[23] A més a més, hi ha diversos MAPKs en ambdós fongs i animals, els orígens dels quals són menys clar, qualsevol a causa de divergència alta (p. ex. NLK), o a causa de possiblement sent un primerenc offshoot a la família de MAPK sencera (ERK3, ERK4, ERK7). En vertebrats, a causa del bessó duplicacions de genoma sencer després del cephalochordate/ruptura vertebrata, hi ha diversos paralogs en cada grup.[24] Per això ERK1 i ERK2 tant correspondre al Drosophila kinase rodolat, JNK1, JNK2 i JNK3 és tot orthologous a la cistella de gen en Drosophila. Tot i que entre el p38 grup, p38 alfa i la beta són clarament paralogous parells, i així que és p38 gamma i delta en vertebrats, el cronometrant de la ruptura de base és menys clar, donat que molts metazoans ja posseir múltiple p38 homologs (hi ha tres p38-tipus kinases en Drosophila, Mpk2(p38un), p38b i p38c). L'ERK sol5 proteïna apareix per omplir una funció molt especialitzada (essencial per desenvolupament vascular en vertebrats) onsevulga que és present. Aquest llinatge ha estat eliminat en protostomes, juntament amb el seu riu amunt pathway components (MEKK2/3, MKK5), tot i que són clarament present en cnidarians, esponjes i fins i tot en organismes unicel·lulars segurs (p. ex. el choanoflagellate Monosiga brevicollis) de prop relacionat als orígens d'animals pluricel·lulars.[25]

La ruptura entre clàssic i alguns atypical MAPA kinases va passar bastant d'hora. Això és va suggerir no només per la divergència alta entre extant gens, però també descobertes recents de atypical MAPKs en primitiu, basal eukaryotes. El genoma sequencing de Giardia lamblia va revelar la presència de dos gens de MAPK, un d'ells similar al ja-bé-conegut mamífer MAPKs (ERKs, p38s, etc.), l'altre un mostrant semblances a l'ERK mamífer7 proteïna.[26] La situació és similar en l'ameba pluricel·lular Dictyostelium discoideum, on el ddERK1 proteïna apareix per ser un MAPK clàssic, mentre ddERK2 més estretament s'assembla al nostre ERK7 i ERK3/4 proteïnes.[27] Atypical MAPKs També pot ser trobat en plantes més altes, tot i que són mal sabut. Similar a la situació en mamífers, la majoria d'aspectes de atypical MAPKs és uncharacterized a causa de la manca de focus de recerca en aquesta àrea.

Substrat i reconeixement de soci[modifica]

El overview del D-motif interaccions de MAPK dependent i reconeixement de substrat.[28] Tot va citar els exemples refereixen a les interaccions de l'ERK mamífer2 proteïna.

Tan típic pel CMGC kinase grup, el lloc catalític de MAPA kinases té un consens molt solt seqüència per substrats. Agrada tots els seus parents, només requereixen l'objectiu serine / threonine aminoàcids per ser seguits per un aminoàcid petit, preferentment proline ("proline-va dirigir kinases"). Però mentre llocs/de TP del SP són extremadament comú dins totes les proteïnes, substrat addicional-mecanismes de reconeixement han evolucionat per assegurar senyalització fidelty. A diferència dels seus parents més propers, el cyclin-dependent kinases (CDKs), on els substrats són reconeguts pel cyclin subunit, MAPKs associar amb els seus substrats via regions obligatòries auxiliars en el seu kinase àmbits. El més important tal regió consisteix de l'hidrofòbic docking solc i el negativament va cobrar CD-regió. Junt reconeixen el tan-va cridar MAPK docking o D-motifs (també cridat kinase interacció motif / KIM). D-motifs Essencialment consistir d'un o dos positivament va cobrar aminoàcids, va seguir per residus hidrofòbics alterns (majoritàriament leucines), típicament riu amunt del lloc de fosforilació per 10–50 aminoàcids.[29] Molts dels substrats de MAPK coneguts contenen tal D-motifs que poden no només lligar a, però també proporcionar reconeixement específic per segur MAPKs. D-motifs No és restringit a substrats: MAPA2 kinases també contenir tal motifs en el seu N-termini que és absolutament requerit per MAPA2K-interacció de MAPK i activació de MAPK.[30] Semblantment, ambdós MAPA d'especificitat dual kinase phosphatases i MAPA-específic tyrosine phosphatases lliga a MAPA kinases a través d'el mateix docking lloc.[31][32] D-motifs Fins i tot pot ser trobat en MAPK segur pathway reguladors i scaffolds (p. ex. en les proteïnes de JIP mamífers).

Altre, menys substrat caracteritzat bé-els llocs obligatoris també existeixen. Un tal lloc (el lloc de DEF) és format pel bucle d'activació (quan en l'actiu conformation) i el MAPA kinase-específic insereix a sota el. Aquest lloc pot acomodar pèptids amb un FxFP seqüència de consens, típicament riu avall del lloc de fosforilació.[33] Nota que el lloc últim només pot ser trobat en proteïnes que necessiten a selectively reconèixer el MAPA actiu kinases, per això són gairebé exclusivament trobat en substrats. Diferent motifs pot cooperar amb cada altre, mentre en la família d'Ant de factors de transcripció, que posseeixen tots dos un D-motif i un FxFP motif. La presència d'un FxFP motif en el KSR1 scaffold la proteïna també serveix per fer-lo un ERK1/2 substrat, proporcionant un mecanisme de retroalimentació negatiu per posar la força correcta d'ERK1/2 activació.

Scaffold Proteïnes[modifica]

Des de la descoberta de Ste5 dins llevat, els científics eren en l'empaitar per descobrir similar no-enzimàtic scaffolding pathway elements en mamífers. Hi ha de fet un número de proteïnes va implicar en senyalització d'ERK, que pot lligar a elements múltiples del pathway: MP1 lliga ambdós MKK1/2 i ERK1/2, KSR1 i KSR2 pot lligar B-Raf o c-Raf, MKK1/2 i ERK1/2. Les proteïnes anàlegues eren també descobert pel JNK pathway: el JIP1/JIP2 i el JIP3/JIP4 famílies de proteïnes eren tots mostrat per lligar MLKs, MKK7 i qualsevol JNK kinase. Malauradament, a diferència del llevat Ste5, els mecanismes per quin regulen activació de MAPK és considerablement menys va entendre. Mentre Ste5 de fet forma un complex ternari amb Ste7 i Fus3 per promoure fosforilació de l'últim, sabut mamífer scaffold les proteïnes apareixen per treballar per mecanismes molt diferents. Per exemple, KSR1 i KSR2 és de fet MAPA3 kinases i relacionat al Raf proteïnes.[34] Tot i que KSRs pantalla sola MAPA insignificant3 kinase activitat, proteïnes de KSR encara poden participar en l'activació de Raf kinases per formar costat-a-costat heterodimers amb ells, proporcionant un allosteric parell per girar en cada enzims.[35] JIPs D'altra banda, és aparentment proteïnes de transport, responsable per enriquiment de components de senyalització del MAPK en compartiments segurs de va polaritzar cèl·lules.[36] En aquest context, JNK-fosforilació dependent de JIP1 (i possiblement JIP2) proporciona un senyal per JIPs per alliberar el JIP-lligat i inactive riu amunt pathway components, per això conduint un bucle de retroalimentació positiu local fort.[37] Aquests parells de mecanisme sofisticats kinesin-transport dependent a activació de JNK local, no només en mamífers, però també en el fruitfly Drosophila melanogaster.[38]

Objectius tan terapèutics[modifica]

Des de la senyalització d'ERK pathway és implicat en ambdues cèl·lula fisiològica i patològica proliferació, és natural que ERK1/2 inhibitors representaria una classe desitjable de antineoplastic agents. De fet, molts del proto-oncogenic "mutacions" de conductor són lligades a ERK1/2 senyalització, com constitutively actiu (mutant) receptor tyrosine kinases, Ras o Raf proteïnes. Tot i que cap MKK1/2 o ERK1/2 inhibitors va ser desenvolupat per ús clínic, kinase inhibitors que també inhibir Raf kinases (p. ex. Sorafenib) És exitós antineoplastic agents contra diversos tipus de càncer.[39][40]

JNK kinases és implicated en el desenvolupament de resistència d'insulina en individus obesos així com neurotransmissor excitotoxicity després de ischaemic condicions.[41] Inhibició de JNK1 ameliorates resistència d'insulina en models animals segurs. Ratolins que eren genèticament engineered per no tenir un JNK funcional3 gen - l'important isoform dins pantalla – de cervell va realçar ischemic tolerance i recuperació de cop.[42] Tot i que JNKde molècula petita inhibitors és sota desenvolupament, cap d'ells provat per ser eficaç en proves humanes encara. Un pèptid-va basar JNK inhibitor (SÓC-111, un retro-inverse D-motif pèptid de JIP1, anteriorment sabut com XG-102) és també sota desenvolupament clínic per sensorineural pèrdua d'oïda.[43]

p38 era un cop cregut per ser un objectiu perfecte per fàrmacs d'antiinflamatori. Tot i així el fracàs de més d'una dotzena químicament els compostos diferents en la fase clínica suggereix que p38 kinases podria ser objectius terapèutics pobres en autoimmune malalties. Molts d'aquests compostos van ser trobats per ser hepatotoxic a diversos grau i tolerance a l'efecte d'antiinflamatori desenvolupat dins de setmanes.[44]

Veu també[modifica]

Referències[modifica]

  1. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1210/er.22.2.153. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 11294822.
  2. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1126/science.1075762. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 12471243.
  3. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1016/j.bbamcr.2006.11.001. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 17161475.
  4. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1074/jbc.M110.181529. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 3057823. PMID: 21177870.
  5. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1186/gb-2002-3-7-reviews3009. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 139386. PMID: 12184814.
  6. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1177/1947601911407323. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 3128629. PMID: 21779496.
  7. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1111/j.1742-4658.2010.07867.x. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 20883493.
  8. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1128/MCB.01435-06. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 1899887. PMID: 17242196.
  9. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1074/jbc.M502671200. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 16253996.
  10. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1038/nature08314. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 19727074.
  11. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1128/MMBR.00031-10. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 3063353. PMID: 21372320.
  12. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1074/jbc.C300313200. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 12912994.
  13. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1074/jbc.M113.452235. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 3605678. PMID: 23382384.
  14. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1073/pnas.142293999. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 123126. PMID: 12093914.
  15. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1007/s00109-004-0602-8. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 15517128.
  16. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1016/j.cell.2009.01.049. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 2777755. PMID: 19303851.
  17. ↑ Falta indicar la publicació . ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 98946. PMID: 9841672.
  18. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.4161/psb.6.2.14701. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 3121978. PMID: 21512321.
  19. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1146/annurev-arplant-042809-112252. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 20441529.
  20. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1105/tpc.110.077164. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 3015120. PMID: 21098735.
  21. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1371/journal.pone.0026999. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 3202601. PMID: 22046431.
  22. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1016/S1360-1385(02)02302-6. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 12119167.
  23. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1007/PL00006578. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 10552038.
  24. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1038/nature06967. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 18563158.
  25. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1038/nature06617. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 2562698. PMID: 18273011.
  26. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1074/jbc.M209274200. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 12397063.
  27. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1515/BMC.2011.004. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 3110071. PMID: 21666837.
  28. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1126/scisignal.2003004. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 3500698. PMID: 23047924.
  29. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1016/j.molcel.2005.10.030. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 16364919.
  30. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1074/jbc.M900080200. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 2676048. PMID: 19196711.
  31. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1126/scisignal.2002697. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 22375047.
  32. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1074/jbc.M407820200. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 15466470.
  33. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1074/jbc.M801074200. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 2443660. PMID: 18482985.
  34. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.4161/sgtp.2.5.17740. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 3265819. PMID: 22292131.
  35. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1038/nature09860. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 21441910.
  36. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1002/bies.20695. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 18081006.
  37. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1074/jbc.M304212200. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 12756254.
  38. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1016/j.cub.2007.06.062. ISBN: {{{isbn}}}. PMC: 2041807. PMID: 17658258.
  39. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1007/s12272-012-0403-5. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 22553052.
  40. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1007/s00795-011-0558-z. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 22179180.
  41. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1038/nature01137. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 12447443.
  42. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1016/j.bbapap.2003.11.016. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 15023353.
  43. ↑ Falta indicar la publicació . ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 13679429.
  44. ↑ Falta indicar la publicació . DOI: 10.1002/art.24264. ISBN: {{{isbn}}}. PMID: 19180514.

Enllaços externs[modifica]

Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=Usuari:NestorGT/Map_kinase&oldid=33199650»