Hormona estimulant dels melanòcits: diferència entre les revisions
Cap resum de modificació |
|||
| Línia 26: | Línia 26: | ||
<big>En la síntesi de la '''α-MSH''' la POMC és escindida inicialment per PC1 per generar corticotropina (ACTH). L'ACTH s'escindeix encara més per generar ACTH (1-17) i CLIP. Després, l'enzim carboxipeptidasa E (CPE) elimina els aminoàcids bàsics C-terminals d'ACTH (1-17) obtenint α-MSH (1-14) i l’enzim peptidil α-monooxigenasa amidant (PAM) amida el pèptid per generar desacetil α-MSH (1-13), un pèptid de 13 aminoàcids. Finalment, es dona l'acetilació de desacetil α-MSH (1-13) a acetil α-MSH (1-13) (la forma més activa de α-MSH) per un enzim N-acetiltransferasa (NAT). Per una altra banda, la prolilcarboxipeptidasa (PRCP) convertirà acetil α-MSH (1-13) en el producte inactiu acetil-α-MSH (1–12).</big><ref>{{Ref-publicació|article=Forms of selenium in vitamin–mineral mixes differentially affect the expression of genes responsible for prolactin, ACTH, and α-MSH synthesis and mitochondrial dysfunction in pituitaries of steers grazing endophyte-infected tall fescue1|cognom=Li|nom5=James C|cognom4=Bridges|nom4=Phillip J|cognom3=Burris|nom3=Walter R|cognom2=Jia|nom2=Yang|nom=Qing|url=https://academic.oup.com/jas/article/97/2/631/5199413|llengua=en|doi=10.1093/jas/sky438|exemplar=2|volum=97|pàgines=631–643|issn=0021-8812|data=2019-02-01|publicació=Journal of Animal Science|cognom5=Matthews}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=alpha-Melanocyte stimulating hormone: production and degradation|url=http://link.springer.com/10.1007/s00109-010-0651-0|publicació=Journal of Molecular Medicine|data=2010-12|issn=0946-2716|pmc=PMC3936413|pmid=20617297|pàgines=1195–1201|volum=88|exemplar=12|doi=10.1007/s00109-010-0651-0|llengua=en|nom=Giuseppe|cognom=D’Agostino|nom2=Sabrina|cognom2=Diano}}</ref> |
<big>En la síntesi de la '''α-MSH''' la POMC és escindida inicialment per PC1 per generar corticotropina (ACTH). L'ACTH s'escindeix encara més per generar ACTH (1-17) i CLIP. Després, l'enzim carboxipeptidasa E (CPE) elimina els aminoàcids bàsics C-terminals d'ACTH (1-17) obtenint α-MSH (1-14) i l’enzim peptidil α-monooxigenasa amidant (PAM) amida el pèptid per generar desacetil α-MSH (1-13), un pèptid de 13 aminoàcids. Finalment, es dona l'acetilació de desacetil α-MSH (1-13) a acetil α-MSH (1-13) (la forma més activa de α-MSH) per un enzim N-acetiltransferasa (NAT). Per una altra banda, la prolilcarboxipeptidasa (PRCP) convertirà acetil α-MSH (1-13) en el producte inactiu acetil-α-MSH (1–12).</big><ref>{{Ref-publicació|article=Forms of selenium in vitamin–mineral mixes differentially affect the expression of genes responsible for prolactin, ACTH, and α-MSH synthesis and mitochondrial dysfunction in pituitaries of steers grazing endophyte-infected tall fescue1|cognom=Li|nom5=James C|cognom4=Bridges|nom4=Phillip J|cognom3=Burris|nom3=Walter R|cognom2=Jia|nom2=Yang|nom=Qing|url=https://academic.oup.com/jas/article/97/2/631/5199413|llengua=en|doi=10.1093/jas/sky438|exemplar=2|volum=97|pàgines=631–643|issn=0021-8812|data=2019-02-01|publicació=Journal of Animal Science|cognom5=Matthews}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=alpha-Melanocyte stimulating hormone: production and degradation|url=http://link.springer.com/10.1007/s00109-010-0651-0|publicació=Journal of Molecular Medicine|data=2010-12|issn=0946-2716|pmc=PMC3936413|pmid=20617297|pàgines=1195–1201|volum=88|exemplar=12|doi=10.1007/s00109-010-0651-0|llengua=en|nom=Giuseppe|cognom=D’Agostino|nom2=Sabrina|cognom2=Diano}}</ref> |
||
== Regulació i transport== |
== Regulació i transport== |
||
Un cop la MSH arriba al melanòcit activa una proteïna receptora de membrana: el receptor de melanocortina tipus I (MC1R). Aquest reconeixement es produeix gràcies al tetrapèptid (His-Phe-Arg-Trp) que presenta la MSH. Aquesta seqüència particular d'aminoàcids és la principal reguladora de la pigmentació i per això no és exclusiva de la MSH. Altres molècules involucrades en processos similars també la presenten com, per exemple, la proteïna Agouti (AgRP) o la corticotropina. Malgrat això, existeixen diferències funcionals entre totes aquestes biomolècules. Per exemple, mentre que la funció de la AgRP és activar la producció de la feomelanina, la de la MSH és activar la producció de l'eumalanina, un pigment amb diferent protecció vers l'exposició solar. |
|||
Per altra banda, la MC1R pot presentar polimorfismes genètics que són els responsables de les diferències ètniques en la pigmentació i també per les diferents respostes produïdes per l’exposició a la radiació ultraviolada.<ref>{{ref-publicació |cognom=Videira |nom=IF |títol=Mechanisms regulating melanogenesis. |publicació=Anais brasileiros de dermatologia |data=gener 2013 |pàgines=76-83 |volum=88 |exemplar=1 |doi=10.1590 |pmid=23539007 |coautors=Moura, DF; Magina, S}}</ref> |
|||
== Aplicacions mèdiques == |
== Aplicacions mèdiques == |
||
Revisió del 16:49, 31 oct 2020
Síntesi
On se sintetitza
El precursor de la MSH, la POMC, es troba en la hipòfisi, l’hipotàlem, el sistema nerviós central, la placenta i la pell. El POMC és sotmès a un extens processament post-traduccional que difereix segons el tipus de teixit i genera, en cada cas, diferents tipus de pèptids implicats en diverses funcions biològiques, entre ells la hormona estimulant dels melanòcits (MSH).[1][2]
La POMC és sintetitzada per: cèl·lules corticòtropes de l'adenohipòfisi, cèl·lules melanotropes del lòbul intermedi de la hipòfisi, a prop de 3000 neurones en el nucli arcuat de l'hipotàlem, les poblacions més petites de les neurones en l'hipotàlem dorsomedial i el tronc cerebral i finalment els melanòcits a la pell[3]. Cada teixit aprofita segments de tall del POMC per originar diferents pèptids. Així, la regulació de la seva expressió es específica de cèl·lules i teixits. Concretament la α-MSH se sintetitza a la glàndula pituïtària en el glòbul intermig i l’hipotàlem. La ACTH (producte de la POMC) també és sintetitzada a la hipòfisi però per un altre tipus de cèl·lula.[2]
Cèl·lules de la pell on és manifestada la α-MSH: queratinòcits, melanòcits, monòcits de cèl·lules Langerhans, macròfags, cèl·lules endotelials, fibroblasts i mastòcits.[4]
Procediment
La síntesi de pèptids derivats de POMC comença amb el procés de traducció de l'ARNm en un polipèptid precursor inactiu, seguit de proteòlisi postraduccional per alliberar diferents productes. En el cas de POMC, s'aconsegueix mitjançant l'acció de diferents convertases prohormona (PC). Un cop codificada a partir de l'ARNm, la POMC segueix el trànsit intracel·lular d'una proteïna secretada a través del complex de Golgi, i finalment arriba als grànuls secretors on s'emmagatzemen els productes finals abans de ser secretats per exocitosi o aprofitats per la cèl·lula. Durant aquest procediment, POMC es processa proteolíticament en una sèrie de pèptids fisiològicament diferents, que inclouen α-MSH, β-MSH i ɣ-MSH entre altres.[1][2]
El processament post-traduccional hipotalàmic de la POMC consta de 3 exons dels quals es dona la traducció de l’exó 2 i 3. Les convertases prohormones PC 1 / 2 / 3 trenquen la POMC original en pèptids successius mitjançant la escissió d’aminoàcids dibàsics emparellats (carregats positivament) que consisteixen en lisina (K) i / o arginina (R). És a dir poden fer talls: lys-arg, lys-lys, arg-lys o arg-arg. Depenent del teixit, la proteòlisi de la POMC s’atura en un pas o un altre aconseguint diferents concentracions dels productes del precursor segons el tipus de cèl·lula i teixit.[5][2][6]
Un cop transcrits els exons de l’ADN per donar lloc a l’ARNm es dona la traducció i s’obté la prePOMC, per l’acció de PC 1 / 3 es forma la Proopiomelanocortina (POMC) que podrà seguir tres vies proteolítiques diferents per arribar a formar α-MSH, β-MSH o ɣ-MSH. Així, la POMC inicial és trencada per P1 per obtenir N-POMC (Pro-ɣ-MSH), corticotropina (ACTH) i β-lipotropina (LPH).
En la síntesi de la ɣ-MSH, sobre el segment N-POMC (Pro-ɣ-MSH) actua la PC 2 obtenint N-POMC i JP. Addicionalment, gràcies a l’acció de PC 2 es forma la hormona estimulant dels melanòcits gamma (ɣ-MSH).
En la síntesi de la β-MSH, sobre el segment β-lipotropina (LPH) actua la PC 2 per obtenir ɣ-lipotropina i β-endorfina. La PC 2 trenca la ɣ-lipotropina arribant així a la hormona estimulant dels melanòcits beta (β-MSH).
En la síntesi de la α-MSH la POMC és escindida inicialment per PC1 per generar corticotropina (ACTH). L'ACTH s'escindeix encara més per generar ACTH (1-17) i CLIP. Després, l'enzim carboxipeptidasa E (CPE) elimina els aminoàcids bàsics C-terminals d'ACTH (1-17) obtenint α-MSH (1-14) i l’enzim peptidil α-monooxigenasa amidant (PAM) amida el pèptid per generar desacetil α-MSH (1-13), un pèptid de 13 aminoàcids. Finalment, es dona l'acetilació de desacetil α-MSH (1-13) a acetil α-MSH (1-13) (la forma més activa de α-MSH) per un enzim N-acetiltransferasa (NAT). Per una altra banda, la prolilcarboxipeptidasa (PRCP) convertirà acetil α-MSH (1-13) en el producte inactiu acetil-α-MSH (1–12).[7][8]
Regulació i transport
Un cop la MSH arriba al melanòcit activa una proteïna receptora de membrana: el receptor de melanocortina tipus I (MC1R). Aquest reconeixement es produeix gràcies al tetrapèptid (His-Phe-Arg-Trp) que presenta la MSH. Aquesta seqüència particular d'aminoàcids és la principal reguladora de la pigmentació i per això no és exclusiva de la MSH. Altres molècules involucrades en processos similars també la presenten com, per exemple, la proteïna Agouti (AgRP) o la corticotropina. Malgrat això, existeixen diferències funcionals entre totes aquestes biomolècules. Per exemple, mentre que la funció de la AgRP és activar la producció de la feomelanina, la de la MSH és activar la producció de l'eumalanina, un pigment amb diferent protecció vers l'exposició solar.
Per altra banda, la MC1R pot presentar polimorfismes genètics que són els responsables de les diferències ètniques en la pigmentació i també per les diferents respostes produïdes per l’exposició a la radiació ultraviolada.[9]
Aplicacions mèdiques
S’han desenvolupat molècules sintètiques anàlogues a les alfa-MSH per a l’ús dels humans. Dues de les molècules sintètiques més conegudes i ben estudiades són la afamelanotide i la bremelanotide, però n’existeixen d’altres com ara la modimelanotide i la setmelanotide.
L’afamelanotide o melanotan I, venuda i testada per l’empresa farmacèutica Clinuvel Pharmaceuticals sota el nom de SCENESSE ®, ha demostrat ser eficaç en diferents malalties dermatològiques com ara la protoporfiria eritropètica (EEP), la urticària solar, l’erupció de llum polifòrmica (PMLE), vitiligo, acne, entre d’altres. En el cas de la protoporfiria eritropètica, l’afamelanotide va ser aprovada el 2015 per la Unió Europea com a medicament per a la prevenció de la fototoxicitat en pacients adults. L’afamelanotide, que s’administra de manera subcutània com a implant biodegradable de 16 mg, permet als pacients estar més hores exposats al sol sense dolor i també millores en la seva qualitat de vida.
La bremelanotide, testada i venuda per l’empresa Palatin Techonologies sota el nom de Vyleesi™, és un actiu metabòlic de la melanotan II (molècula sintètica anàloga a l’alfa-MSH) amb una alta afinitat als receptors de tipus 4 de la melanocortina, coneguts per ser importants en les funcions sexuals en les dones. La bremelanotide, ha estat recentment aprovada als Estats Units per l’Administració de menjar i drogues (FDA) com a teràpia pel trastorn hipoactiu del desig sexual (HSDD) en dones premenopàusiques i menopàusiques amb baix desig sexual. Cal remarcar que aquest baix desig sexual no és resultat de cap problema ginecològic, trastorn psicològic o problemes de parella. La bremelanotide s’autoadministra amb una injecció subcutània a l’abdomen o a la cuixa, 45 minuts abans de mantenir relacions sexuals. Tot i que té alguns efectes secundaris, com per exemple nàusees i mal de cap, ha demostrat incrementar el desig sexuals en dones premenopàsiques i menopàusiques.[10]
Referències
- ↑ 1,0 1,1 Raffin-Sanson, Ml; de Keyzer, Y; Bertagna, X «Proopiomelanocortin, a polypeptide precursor with multiple functions: from physiology to pathological conditions». European Journal of Endocrinology, 149, 2, 01-08-2003, pàg. 79–90. DOI: 10.1530/eje.0.1490079. ISSN: 0804-4643.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Millington, George WM «The role of proopiomelanocortin (POMC) neurones in feeding behaviour». Nutrition & Metabolism, 4, 1, 2007, pàg. 18. DOI: 10.1186/1743-7075-4-18. PMC: PMC2018708. PMID: 17764572.
- ↑ «Proopiomelanocortina». [Consulta: 31 octubre 2020].
- ↑ Luger, Thomas; Grabbe, Stephan; Scholzen, Thomas «The Role of -Melanocyte-Stimulating Hormone in Cutaneous Biology». Journal of Investigative Dermatology Symposium Proceedings, 1997, pàg. 87-93 [Consulta: 31 octubre 2020].
- ↑ Raffin-Sanson, ML; Keyzer, Y; Bertagna, X «Proopiomelanocortin, a polypeptide precursor with multiple functions: from physiology to pathological conditions». European Journal of Endocrinology, 2003, pàg. 79-90 [Consulta: 31 octubre 2020].
- ↑ Alberts, Bruce, et altera. «13». A: Molecular Biology of THE CELL. 6th Edition. Garland Science, 2015, p. 744.
- ↑ Li, Qing; Jia, Yang; Burris, Walter R; Bridges, Phillip J; Matthews, James C «Forms of selenium in vitamin–mineral mixes differentially affect the expression of genes responsible for prolactin, ACTH, and α-MSH synthesis and mitochondrial dysfunction in pituitaries of steers grazing endophyte-infected tall fescue1» (en anglès). Journal of Animal Science, 97, 2, 01-02-2019, pàg. 631–643. DOI: 10.1093/jas/sky438. ISSN: 0021-8812.
- ↑ D’Agostino, Giuseppe; Diano, Sabrina «alpha-Melanocyte stimulating hormone: production and degradation» (en anglès). Journal of Molecular Medicine, 88, 12, 2010-12, pàg. 1195–1201. DOI: 10.1007/s00109-010-0651-0. ISSN: 0946-2716. PMC: PMC3936413. PMID: 20617297.
- ↑ Videira, IF; Moura, DF; Magina, S «Mechanisms regulating melanogenesis.». Anais brasileiros de dermatologia, 88, 1, gener 2013, pàg. 76-83. DOI: 10.1590. PMID: 23539007.
- ↑ Kingsberg, Sheryl A.; Clayton, Anita H.; Portman, David; Williams, Laura A.; Krop, Julie «Bremelanotide for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder: Two Randomized Phase 3 Trials» (en anglès). Obstetrics & Gynecology, 134, 5, 2019-11, pàg. 899–908. DOI: 10.1097/AOG.0000000000003500. ISSN: 0029-7844.