Vés al contingut

Proteïna fosfatasa 1D: diferència entre les revisions

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
Exploració interactiva de l'historial
← Edició anteriorEdició següent →
Contingut suprimit Contingut afegit
VisualWikitext
Nova imatge amb descripció i referència
Adició d'una imatge original i altres modificacions
Línia 1: Línia 1:
{{Infotaula gen}}
{{Infobox_gene}}{{Proteïna}}
La '''proteïna fosfatasa 1D''' (sovint presentada també com JDVS, WIP1, IDDGIP o PP2C-DELTA) és un [[enzim]] codificat en humans pel [[gen]] ''PPM1D''.<ref>{{Ref-publicació|article=Wip1, a novel human protein phosphatase that is induced in response to ionizing radiation in a p53-dependent manner|nom=M.|nom5=S.|cognom4=Sakaguchi|nom4=K. |cognom3=Fan|nom3=S.|cognom2=Zhang|nom2=H. |cognom=Fiscella |doi=10.1073/pnas.94.12.6048|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov 9177166|exemplar=12|volum=94|pàgines=6048–6053 |pmid=9177166|pmc=PMC20998 |issn=0027-8424 |data=1997-06-10 |publicació=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|cognom5=Shen}}</ref><ref name=:0>{{Ref-publicació|article=PPM1D (protein phosphatase 1D magnesium-dependent, delta isoform)|url=http://dx.doi.org/10.4267/2042/15936|publicació=Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology|data=2008-03|issn=1768-3262|exemplar=4|doi=10.4267/2042/15936|nom=Dmitry|cognom=Bulavin|nom2=Oleg|cognom2=Demidov}}</ref>
La '''proteïna fosfatasa 1D''' (sovint presentada també com JDVS, WIP1, IDDGIP o PP2C-DELTA) és un [[enzim]] codificat en humans pel [[gen]] ''PPM1D''.<ref>{{Ref-publicació|article=Wip1, a novel human protein phosphatase that is induced in response to ionizing radiation in a p53-dependent manner|nom=M.|nom5=S.|cognom4=Sakaguchi|nom4=K. |cognom3=Fan|nom3=S.|cognom2=Zhang|nom2=H. |cognom=Fiscella |doi=10.1073/pnas.94.12.6048|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov 9177166|exemplar=12|volum=94|pàgines=6048–6053 |pmid=9177166|pmc=PMC20998 |issn=0027-8424 |data=1997-06-10 |publicació=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|cognom5=Shen}}</ref><ref name=:0>{{Ref-publicació|article=PPM1D (protein phosphatase 1D magnesium-dependent, delta isoform)|url=http://dx.doi.org/10.4267/2042/15936|publicació=Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology|data=2008-03|issn=1768-3262|exemplar=4|doi=10.4267/2042/15936|nom=Dmitry|cognom=Bulavin|nom2=Oleg|cognom2=Demidov}}</ref>


Línia 42: Línia 42:
# β9: Asp295 a Thr300
# β9: Asp295 a Thr300
# β10: His306 a Ser313
# β10: His306 a Ser313
# β11: Tre368 a Cys 374
# β11: Thr368 a Cys 374


Però, no tot és idèntic entre les fosfatases d'aquesta família. S'han identificat un gir ric en prolina entre la Glu30 i la Phe100 i un llaç β entre la Val245 i la Phe268 característics de la PPM1D.<ref name=":3" />
Però, no tot és idèntic entre les fosfatases d'aquesta família. S'han identificat un gir ric en prolina entre la Glu30 i la Phe100 i un llaç β entre la Val245 i la Phe268 característics de la PPM1D.<ref name=":3" />
Línia 48: Línia 48:
==== Estructura quaternària ====
==== Estructura quaternària ====
No consta cap registre a les bases de dades públiques de l'estructura de la PPM1D. Tot i així, degut a la seva alta homologia amb altres fosfatases de la mateixa família, es poden utilitzar les estructures d'aquestes per hipotetitzar sobre la de la PPM1D.<ref>{{Ref-publicació|article=Allosteric Wip1 phosphatase inhibition through flap-subdomain interaction|cognom=Gilmartin|nom5=Mark A.|cognom4=Groy|nom4=Arthur|cognom3=Richter|nom3=Mark|cognom2=Faitg|nom2=Thomas H.|nom=Aidan G.|url=https://www.nature.com/articles/nchembio.1427|llengua=en|doi=10.1038/nchembio.1427|exemplar=3|volum=10|pàgines=181–187|issn=1552-4469|data=2014-03|publicació=Nature Chemical Biology|cognom5=Seefeld}}</ref> La PPM1A, que sí que ha sigut caracteritzada, presenta una única cadena polipeptídica. Així doncs, es pot afirmar amb certesa que la PPM1D no té estructura quaternària.<ref>{{Ref-web|títol=RCSB PDB - 3FXO: Crystal Structure of Human Protein phosphatase 1A (PPM1A) Bound with Phosphate at 1 mM of Mn2+|url=https://www.rcsb.org/structure/3FXO|consulta=2021-11-04|llengua=en-US|nom=RCSB Protein Data|cognom=Bank}}</ref>
No consta cap registre a les bases de dades públiques de l'estructura de la PPM1D. Tot i així, degut a la seva alta homologia amb altres fosfatases de la mateixa família, es poden utilitzar les estructures d'aquestes per hipotetitzar sobre la de la PPM1D.<ref>{{Ref-publicació|article=Allosteric Wip1 phosphatase inhibition through flap-subdomain interaction|cognom=Gilmartin|nom5=Mark A.|cognom4=Groy|nom4=Arthur|cognom3=Richter|nom3=Mark|cognom2=Faitg|nom2=Thomas H.|nom=Aidan G.|url=https://www.nature.com/articles/nchembio.1427|llengua=en|doi=10.1038/nchembio.1427|exemplar=3|volum=10|pàgines=181–187|issn=1552-4469|data=2014-03|publicació=Nature Chemical Biology|cognom5=Seefeld}}</ref> La PPM1A, que sí que ha sigut caracteritzada, presenta una única cadena polipeptídica. Així doncs, es pot afirmar amb certesa que la PPM1D no té estructura quaternària.<ref>{{Ref-web|títol=RCSB PDB - 3FXO: Crystal Structure of Human Protein phosphatase 1A (PPM1A) Bound with Phosphate at 1 mM of Mn2+|url=https://www.rcsb.org/structure/3FXO|consulta=2021-11-04|llengua=en-US|nom=RCSB Protein Data|cognom=Bank}}</ref>

=== Interaccions ===
S'ha observat que la PPM1D interacciona amb la CDC5L.


=== Mecanismes de modificació post-traduccional ===
=== Mecanismes de modificació post-traduccional ===
Les proteïnes del grup de les fosfatases i quinases controlen múltiples esdeveniments cel·lulars, com la proliferació, diferenciació i resposta a l'estrès, mitjançant la '''regulació de la [[fosforilació]]''' reversible de proteïnes, la modificació postraduccional més important.
Les proteïnes dels grups de les fosfatases i quinases controlen múltiples esdeveniments cel·lulars, com la proliferació, diferenciació i resposta a l'estrès, mitjançant la '''regulació de la [[fosforilació]]''' reversible de proteïnes, la modificació postraduccional més important.


Els membres de la família de les proteïnes fosfatases dependents de metalls (PPM), també conegudes com fosfatases PP2C, són les fosfatases Ser/Thr que s'uneixen als ions manganès/magnesi (Mn2+/Mg2+) al seu centre actiu i funcionen com a enzims d'una sola subunitat.<ref>{{Ref-publicació|article=Metal-dependent Ser/Thr protein phosphatase PPM family: Evolution, structures, diseases and inhibitors|cognom=Kamada|nom5=Jose Isagani B.|cognom4=Tani|nom4=Itsumi|cognom3=Ito|nom3=Shogo|cognom2=Kudoh|nom2=Fuki|nom=Rui|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32650009/|doi=10.1016/j.pharmthera.2020.107622|volum=215|pàgines=107622|pmid=32650009|issn=1879-016X|data=2020-11|publicació=Pharmacology & Therapeutics|cognom5=Janairo}}</ref>
Els membres de la família de les proteïnes fosfatases dependents de metalls (PPM), també conegudes com fosfatases PP2C, són les fosfatases Ser/Thr que uneixen ions manganès/magnesi (Mn2+/Mg2+) al seu centre actiu i funcionen com enzims d'una sola subunitat.<ref>{{Ref-publicació|article=Metal-dependent Ser/Thr protein phosphatase PPM family: Evolution, structures, diseases and inhibitors|cognom=Kamada|nom5=Jose Isagani B.|cognom4=Tani|nom4=Itsumi|cognom3=Ito|nom3=Shogo|cognom2=Kudoh|nom2=Fuki|nom=Rui|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32650009/|doi=10.1016/j.pharmthera.2020.107622|volum=215|pàgines=107622|pmid=32650009|issn=1879-016X|data=2020-11|publicació=Pharmacology & Therapeutics|cognom5=Janairo}}</ref>
⚫
=== Procés biològic d'ontologia genètica ===
[[Fitxer:Mecanismes de la PPM1D per la regulació de la p53.jpg|miniatura|622x622px|Mecanismes de regulació de la p53 per la PPM1D <ref>{{Ref-publicació|article=Inhibition of WIP1 phosphatase sensitizes breast cancer cells to genotoxic stress and to MDM2 antagonist nutlin-3|cognom=Pechackova|nom5=Gabriela|cognom4=Kleiblova|nom4=Petra|cognom3=Benada|nom3=Jan|cognom2=Burdova|nom2=Kamila|nom=Sona|url=http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.7363|doi=10.18632/oncotarget.7363|exemplar=12|volum=7|pàgines=14458–14475|issn=1949-2553|data=2016-02-13|publicació=Oncotarget|cognom5=Jenikova}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=p53-inducible Wip1 phosphatase mediates a negative feedback regulation of p38 MAPK-p53 signaling in response to UV radiation|url=http://dx.doi.org/10.1093/emboj/19.23.6517|publicació=The EMBO Journal|data=2000-12-01|issn=1460-2075|pàgines=6517–6526|volum=19|exemplar=23|doi=10.1093/emboj/19.23.6517|nom=M.|cognom=Takekawa}}</ref><ref>{{Ref-llibre|títol=Cooperation between MDM2 and MDMX in the Regulation of p53|url=http://dx.doi.org/10.1007/978-1-4419-8231-5_6|editorial=Springer US|data=2010|lloc=Boston, MA|pàgines=85–99|nom=Jeremy|cognom=Blaydes}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=PPM1D dephosphorylates Chk1 and p53 and abrogates cell cycle checkpoints|url=http://dx.doi.org/10.1101/gad.1291305|publicació=Genes & Development|data=2005-05-15|issn=0890-9369|pàgines=1162–1174|volum=19|exemplar=10|doi=10.1101/gad.1291305|nom=X.|cognom=Lu}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=The Wip1 Phosphatase Acts as a Gatekeeper in the p53-Mdm2 Autoregulatory Loop|cognom=Lu|nom5=Moshe|cognom4=Jones|nom4=Stephen N.|cognom3=Nguyen|nom3=Thuy-Ai|cognom2=Ma|nom2=Ou|nom=Xiongbin|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2007.08.033|doi=10.1016/j.ccr.2007.08.033|exemplar=4|volum=12|pàgines=342–354|issn=1535-6108|data=2007-10|publicació=Cancer Cell|cognom5=Oren}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=WIP1 phosphatase as pharmacological target in cancer therapy|url=http://dx.doi.org/10.1007/s00109-017-1536-2|publicació=Journal of Molecular Medicine|data=2017-04-24|issn=0946-2716|pàgines=589–599|volum=95|exemplar=6|doi=10.1007/s00109-017-1536-2|nom=Soňa|cognom=Pecháčková|nom2=Kamila|cognom2=Burdová|nom3=Libor|cognom3=Macurek}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=Phosphorylation and Degradation of MdmX Is Inhibited by Wip1 Phosphatase in the DNA Damage Response|cognom=Zhang|nom5=Stephen N.|cognom4=Yang|nom4=Jianhua|cognom3=Guo|nom3=Huarong|cognom2=Lin|nom2=Lin|nom=Xinna|url=http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.can-09-0634|doi=10.1158/0008-5472.can-09-0634|exemplar=20|volum=69|pàgines=7960–7968|issn=0008-5472|data=2009-10-06|publicació=Cancer Research|cognom5=Jones}}</ref>]]
⚫
Gràcies als seus mecanismes de desfosforilació, les fosfatases PPM de mamífers participen en la regulació de diverses funcions cel·lulars, com ara el control del cicle cel·lular, la diferenciació cel·lular, les respostes immunitàries i el metabolisme cel·lular. La mutació, sobreexpressió o deleció del gen de fosfatasa PPM dona com a resultat respostes cel·lulars anormals que condueixen a diverses malalties humanes.


==== Activitat de proteïna serina/treonina fosfatasa ''IDA'' ====
=== Funcions ===
La inducció de l'expressió del gen ''PPM1D'' és dependent de la activació de la proteïna [[p53]]. com a resposta a diversos factors d'estrès al medi. Tot i ser induïda per la [[P53|proteïna supressora de tumors TP53/p53]], aquesta fosfatasa regula negativament l'activitat de la [[P38 MAPK|p38 MAP quinasa]] (MAPK/p38), reduïnt la fosforilació de la p53, així, i al seu torn suprimint els processos de transcripció i [[apoptosi]] regulats per la p53.

Per tant, aquesta fosfatasa representa un sistema de retroalimentació negativa en la senyalització entre p38-p53 que ajuda a inhibir el creixement cel·lular i parar l'apoptosi induïda per estrès cel·lular. Aquest gen està localitzat en una regió del cromosoma que es troba amplificada en el càncer de mama. Aquesta ampliació s'ha detectat tant en les línies cel·lulars de càncer de mama com en tumors de mama principals, el que suggereix un rol d'aquest gen en el desenvolupament del càncer.<ref name=:0/>

⚫
==== Procés biològic d'ontologia genètica ====
⚫
Les fosfatases PPM de mamífers participen en la regulació de diverses funcions cel·lulars, com ara el control del cicle cel·lular, la diferenciació cel·lular, les respostes immunitàries i el metabolisme cel·lular. La mutació, sobreexpressió o deleció del gen de fosfatasa PPM dona com a resultat respostes cel·lulars anormals que condueixen a diverses malalties humanes.

A continuació es tracten diferents processos que impliquen la participació de la PPM1D, les funcions biològiques i malalties associades. També es discutirà el desenvolupament d'inhibidors específics contra la família de fosfatasa PPM com a estratègia terapèutica.

===== Regulació negativa de proliferació cel.lular (TAS) =====
La PPM1D és un regulador negatiu del supressor de tumors [[p53]] que es troba sobreexpressat en diversos processos tumorals humans. Investigacions recents associen la desactivació genètica de PPM1D amb un creixement reduït de cèl·lules canceroses, augment de fenotips antitumorals, expressió de lligands coestimuladors dependents de p53 i proliferació de cèl·lules T citotòxics.
La PPM1D és un regulador negatiu del supressor de tumors [[p53]] que es troba sobreexpressat en diversos processos tumorals humans. Investigacions recents associen la desactivació genètica de PPM1D amb un creixement reduït de cèl·lules canceroses, augment de fenotips antitumorals, expressió de lligands coestimuladors dependents de p53 i proliferació de cèl·lules T citotòxics.


A continuació es tracten diferents processos que impliquen la participació de la PPM1D.
⚫
La conclusió que es pot extreure suggereix que la inhibició regulada de PPM1D millora les respostes immunitàries antitumorals.<ref>{{Ref-publicació|article=Inhibition of the DNA damage response phosphatase PPM1D reprograms neutrophils to enhance anti-tumor immune responses|cognom=Uyanik|nom5=Alexey V.|cognom4=Grigorash|nom4=Bogdan B.|cognom3=Akbarali|nom3=Aamir|cognom2=Goloudina|nom2=Anastasia R.|nom=Burhan|url=https://www.nature.com/articles/s41467-021-23330-6|llengua=en|doi=10.1038/s41467-021-23330-6|exemplar=1|volum=12|pàgines=3622|issn=2041-1723|data=2021-06-15|publicació=Nature Communications|cognom5=Petukhov}}</ref>


===== Desfosforilació peptidil-treonina (IDA) =====
===== Desfosforilació peptidil-treonina (IDA) =====
En casos de dany de l'ADN, l'ATM (atàxia telangiectàsia mutada) fosforila la quinasa supressora de tumors Chk2 en la treonina 68 (Thr68), cosa que permet la dimerització de la quinasa Chk2 i posterior activació per autofosforilacions en el bucle T.
En casos de dany de l'ADN, l'ATM (atàxia telangiectàsia mutada) fosforila la quinasa supressora de tumors Chk2 en la treonina 68 (Thr68), cosa que permet la dimerització de la quinasa Chk2 i posterior activació per autofosforilacions en el llaç T.


La proteïna oncogènica PPM1D, es pot unir a Chk2 i desfosforila la fosfo-Thr68. En conseqüència, la PPM1D s'oposa a l'activació de Chk2 suprimint-ne la contribució al punt de control de dany d'ADN, dificultant la reparació. Aquesta unió amb Chk2 es pot donar per exemple degut a la irradiació ionitzant sobre cèl·lules i demostra que PPM1D és una de les fosfatases que regulen l'activitat de Chk2 en resposta al dany de l'ADN.<ref>{{Ref-publicació|article=The Wip1 phosphatase (PPM1D) antagonizes activation of the Chk2 tumour suppressor kinase|cognom=Oliva-Trastoy|nom5=M.-C.|cognom4=Ducrot|nom4=C.|cognom3=Chevalier|nom3=A.|cognom2=Berthonaud|nom2=V.|nom=M.|url=https://www.nature.com/articles/1209927|llengua=en|doi=10.1038/sj.onc.1209927|exemplar=10|volum=26|pàgines=1449–1458|issn=1476-5594|data=2007-03|publicació=Oncogene|cognom5=Marsolier-Kergoat}}</ref>
La proteïna oncogènica PPM1D, es pot unir a Chk2 i desfosforila la fosfo-Thr68. En conseqüència, la PPM1D s'oposa a l'activació de Chk2 suprimint-ne la contribució al punt de control de dany d'ADN, dificultant la reparació. Aquesta unió amb Chk2 es pot donar per exemple degut a la irradiació ionitzant sobre cèl·lules i demostra que PPM1D és una de les fosfatases que regulen l'activitat de Chk2 en resposta al dany de l'ADN.<ref>{{Ref-publicació|article=The Wip1 phosphatase (PPM1D) antagonizes activation of the Chk2 tumour suppressor kinase|cognom=Oliva-Trastoy|nom5=M.-C.|cognom4=Ducrot|nom4=C.|cognom3=Chevalier|nom3=A.|cognom2=Berthonaud|nom2=V.|nom=M.|url=https://www.nature.com/articles/1209927|llengua=en|doi=10.1038/sj.onc.1209927|exemplar=10|volum=26|pàgines=1449–1458|issn=1476-5594|data=2007-03|publicació=Oncogene|cognom5=Marsolier-Kergoat}}</ref>


===== Desfosforilació proteica ( de p53) (TAS) =====
===== Desfosforilació proteica (de p53) (TAS) =====
L'expressió de Ras oncogènic en cèl·lules humanes primàries activa p53, protegint així les cèl·lules de la transformació.
L'expressió de Ras oncogènic en cèl·lules humanes primàries activa p53, protegint així les cèl·lules de la transformació.


La p53 es fosforila en Ser33 i Ser46 per la proteïna quinasa p38. L'activitat de p38 està regulada per la fosfatasa PPM1D, induïble també per la p53, generant un circuit de retroalimentació potencial.
La p53 es fosforila en Ser33 i Ser46 per la proteïna quinasa p38. L'activitat de p38 està regulada per la fosfatasa PPM1D, induïble també per la p53, generant un circuit de retroalimentació potencial.


La sobreexpressió de PPM1D redueix la fosforilació de p53 en aquests llocs (Ser33 i Ser46), anul·lant [[Apoptosi|l'apoptosi]] i reprenent el cicle cel·lular, de manera que s'accelera la formació de tumors.<ref>{{Ref-publicació|article=Amplification of PPM1D in human tumors abrogates p53 tumor-suppressor activity|cognom=Bulavin|nom5=Crissy|cognom4=Kauraniemi|nom4=Paivikki|cognom3=Saito|nom3=Shin'ichi|cognom2=Demidov|nom2=Oleg N.|nom=Dmitry V.|url=https://www.nature.com/articles/ng894z|llengua=en|doi=10.1038/ng894|exemplar=2|volum=31|pàgines=210–215|issn=1546-1718|data=2002-06|publicació=Nature Genetics|cognom5=Phillips}}</ref>
La sobreexpressió de PPM1D redueix la fosforilació de p53 en aquests llocs (Ser33 i Ser46), anul·lant [[Apoptosi|l'apoptosi]] i reprenent el cicle cel·lular, de manera que s'accelera la formació de tumors.<ref>{{Ref-publicació|article=Amplification of PPM1D in human tumors abrogates p53 tumor-suppressor activity|cognom=Bulavin|nom5=Crissy|cognom4=Kauraniemi|nom4=Paivikki|cognom3=Saito|nom3=Shin'ichi|cognom2=Demidov|nom2=Oleg N.|nom=Dmitry V.|url=https://www.nature.com/articles/ng894z|llengua=en|doi=10.1038/ng894|exemplar=2|volum=31|pàgines=210–215|issn=1546-1718|data=2002-06|publicació=Nature Genetics|cognom5=Phillips}}</ref>

=== Inhibidors de la PPM1D ===
⚫
La conclusió que es pot extreure de les funcions de la PPM1D és que la seva inhibició regulada millora les respostes antitumorals.<ref>{{Ref-publicació|article=Inhibition of the DNA damage response phosphatase PPM1D reprograms neutrophils to enhance anti-tumor immune responses|llengua=en|publicació=Nature Communications|data=2021-06-15|issn=2041-1723|pàgines=3622|volum=12|exemplar=1|doi=10.1038/s41467-021-23330-6|url=https://www.nature.com/articles/s41467-021-23330-6|cognom=Uyanik|nom=Burhan|nom2=Anastasia R.|cognom2=Goloudina|nom3=Aamir|cognom3=Akbarali|nom4=Bogdan B.|cognom4=Grigorash|nom5=Alexey V.|cognom5=Petukhov}}</ref>


=== <big>Patologies associades a PPM1D</big> ===
=== <big>Patologies associades a PPM1D</big> ===

Revisió del 13:45, 13 nov 2021

PPM1D
Identificadors
ÀliesPPM1D, PP2C-DELTA, WIP1, protein phosphatase, Mg2+/Mn2+ dependent 1D, IDDGIP, JDVS, WIP1 protein, human, PPM1D protein, human
IDs externesOMIM: 605100 MGI: 1858214 HomoloGene: 31185 GeneCards: PPM1D
Ortòlegs
EspèciesHumàRatolí
Entrez

8493

53892

Ensembl

ENSG00000170836

ENSMUSG00000020525

UniProt

O15297

Q9QZ67

SeqRef (ARNm)

NM_003620

NM_016910

SeqRef (proteïna)

NP_003611

NP_058606

Localització (UCSC)n/aChr 11: 85.2 – 85.24 Mb
Cerca a PubMed[2][3]
Wikidata
Veure/Editar HumàVeure/Editar Ratolí

La proteïna fosfatasa 1D (sovint presentada també com JDVS, WIP1, IDDGIP o PP2C-DELTA) és un enzim codificat en humans pel gen PPM1D.[4][5]

La proteïna codificada per aquest gen forma part de la família de les PPC2, fosfatases de Ser/Tyr. Les proteïnes de la família de les PP2C es coneixen per ser reguladors negatius en vies de senyalització que responen a l'estrès cel·lular.

La inducció de l'expressió del gen PPM1D és dependent de la activació de la proteïna p53.

Gen

La PPM1D està codificada en humans pel gen PPM1D. La seqüència de PPM1D de ratolí coincideix en un 83% amb la humana quant a les seves cadenes d’aminoàcids i, per tant, en recerca s’utilitza la proteïna de ratolí per facilitar els processos experimentals. El gen PPM1D de ratolí consta de 6 exons i abasta unes 36 kb (kilobases) de DNA. Les seqüències genètiques de PPM1D tenen regions funcionals en comú amb altres proteïnes de la família de fosfatases PP2C.[6] El gen que codifica la PPM1D en ratolins es troba en el cromosoma 11; en canvi, en humans es troba en el cromosoma 17 [61,129,038 -> 61,193,315] (72.52 centisomes).[7]

Estructura

Estructura primària

La PPM1D de ratolí té una seqüència té 598 aminoàcids, mentre que la humana en té 605, ambdues amb un mateix pes molecular aproximat de 66 kDa (kilodalton).[7]

Les següents regions de la cadena d'aminoàcids de la PPM1D han sigut identificades per alineació de seqüències com a altament conservades entre els membres de la família de les PPM1.

  1. Leu7 a Val28
  2. Arg95 a Gly109
  3. Gly172 a Ile199
  4. Val208 a Met236
  5. Leu269 a Ser285
  6. Pro294 a Cys329
  7. Lys348 a Ile375

Alguns d'aquests pertanyen al que, amb els estudis actuals, es suposa que és el centre actiu de la PPM1D. Les regions 21MED23 i 105DGH107, per exemple, han sigut reconegudes com a regions que formen un quelat amb ions metàl·lics. A més, els residus Arg18/Lys19 són identificats com els que s'enllacen al grup fosfat de la desfosforilació també pertanyen a aquestes regions altament conservades.

Això fa pensar en una gran semblança amb les altres PPM1 en no només l'estructura del centre actiu, sinó també la forma de catalitzar la desfosforilació.[8]

Estructura secundària

Sense deixar de tenir en compte que l'estructura de la PPM1D no ha sigut totalment descrita amb precisió, els models predictius indiquen una estructura d'hèlix alfa al llarg de la proteïna.[9]

Estructura terciària

Dintre de les regions conservades entre les PPM1 mencionades hi ha una sèrie de llaços β que també es conserven. A la PPM1D són:

  1. β3: Val24 a Val28
  2. β4: Arg95 a His107
  3. β5: Gly172 a Ile180
  4. β6: Lys184 a Val190
  5. β7: Gly194 a Ile199
  6. β8: Arg209 a Val214
  7. β9: Asp295 a Thr300
  8. β10: His306 a Ser313
  9. β11: Thr368 a Cys 374

Però, no tot és idèntic entre les fosfatases d'aquesta família. S'han identificat un gir ric en prolina entre la Glu30 i la Phe100 i un llaç β entre la Val245 i la Phe268 característics de la PPM1D.[8]

Estructura quaternària

No consta cap registre a les bases de dades públiques de l'estructura de la PPM1D. Tot i així, degut a la seva alta homologia amb altres fosfatases de la mateixa família, es poden utilitzar les estructures d'aquestes per hipotetitzar sobre la de la PPM1D.[10] La PPM1A, que sí que ha sigut caracteritzada, presenta una única cadena polipeptídica. Així doncs, es pot afirmar amb certesa que la PPM1D no té estructura quaternària.[11]

Mecanismes de modificació post-traduccional

Les proteïnes dels grups de les fosfatases i quinases controlen múltiples esdeveniments cel·lulars, com la proliferació, diferenciació i resposta a l'estrès, mitjançant la regulació de la fosforilació reversible de proteïnes, la modificació postraduccional més important.

Els membres de la família de les proteïnes fosfatases dependents de metalls (PPM), també conegudes com fosfatases PP2C, són les fosfatases Ser/Thr que uneixen ions manganès/magnesi (Mn2+/Mg2+) al seu centre actiu i funcionen com enzims d'una sola subunitat.[12]

Procés biològic d'ontologia genètica

Mecanismes de regulació de la p53 per la PPM1D [13][14][15][16][17][18][19]

Gràcies als seus mecanismes de desfosforilació, les fosfatases PPM de mamífers participen en la regulació de diverses funcions cel·lulars, com ara el control del cicle cel·lular, la diferenciació cel·lular, les respostes immunitàries i el metabolisme cel·lular. La mutació, sobreexpressió o deleció del gen de fosfatasa PPM dona com a resultat respostes cel·lulars anormals que condueixen a diverses malalties humanes.

La PPM1D és un regulador negatiu del supressor de tumors p53 que es troba sobreexpressat en diversos processos tumorals humans. Investigacions recents associen la desactivació genètica de PPM1D amb un creixement reduït de cèl·lules canceroses, augment de fenotips antitumorals, expressió de lligands coestimuladors dependents de p53 i proliferació de cèl·lules T citotòxics.

A continuació es tracten diferents processos que impliquen la participació de la PPM1D.

Desfosforilació peptidil-treonina (IDA)

En casos de dany de l'ADN, l'ATM (atàxia telangiectàsia mutada) fosforila la quinasa supressora de tumors Chk2 en la treonina 68 (Thr68), cosa que permet la dimerització de la quinasa Chk2 i posterior activació per autofosforilacions en el llaç T.

La proteïna oncogènica PPM1D, es pot unir a Chk2 i desfosforila la fosfo-Thr68. En conseqüència, la PPM1D s'oposa a l'activació de Chk2 suprimint-ne la contribució al punt de control de dany d'ADN, dificultant la reparació. Aquesta unió amb Chk2 es pot donar per exemple degut a la irradiació ionitzant sobre cèl·lules i demostra que PPM1D és una de les fosfatases que regulen l'activitat de Chk2 en resposta al dany de l'ADN.[20]

Desfosforilació proteica (de p53) (TAS)

L'expressió de Ras oncogènic en cèl·lules humanes primàries activa p53, protegint així les cèl·lules de la transformació.

La p53 es fosforila en Ser33 i Ser46 per la proteïna quinasa p38. L'activitat de p38 està regulada per la fosfatasa PPM1D, induïble també per la p53, generant un circuit de retroalimentació potencial.

La sobreexpressió de PPM1D redueix la fosforilació de p53 en aquests llocs (Ser33 i Ser46), anul·lant l'apoptosi i reprenent el cicle cel·lular, de manera que s'accelera la formació de tumors.[21]

Inhibidors de la PPM1D

La conclusió que es pot extreure de les funcions de la PPM1D és que la seva inhibició regulada millora les respostes antitumorals.[22]

Patologies associades a PPM1D

Càncer

Les funcions de la PPM1D de regulació negativa de gens de supressió tumoral, com per exemple, la inhibició de la p53, així com la de modular l’estat epigenetic del genoma, suggereixen que aquesta presenta potencial oncogènic i que possiblement tingui una relació directa amb el desenvolupament de noves mutacions durant la tumorigènesi.

L’amplificació i/o sobreexpressió del gen PPM1D ha sigut observada en nombrosos tumors, incloent càncer de mama, adenocarcinoma de cèl·lules clares d'ovari, neuroblastoma, medul·loblastoma, càncer de pàncrees, carcinoma gàstric, càncer papil·lar de tiroides, carcinoma hepatocel·lular, càncer colorectal, càncer de pròstata i carcinomes de cèl·lules transicionals de bufeta.

A més de l'amplificació i la sobreexpressió gènica, últimament s'han identificat mutacions potencialment cancerígenes al gen PPM1D. En els càncers humans, les mutacions al gen PPM1D van ser trobades amb més freqüència al carcinoma endometrioide de corpus uterí (4,4%), seguit de l'adenocarcinoma de pulmó (2,2%), el carcinoma renal (1,8%), l'adenocarcinoma de colon, recte (1,8%), l'adenocarcinoma d'estómac (1,7%)  i carcinoma de tiroides (1,5%). Les mutacions PPM1D també es van trobar amb una freqüència menor a l’un per cent en alguns altres tipus de càncer.  [23]

En general, la incidència de mutacions PPM1D en càncer de mama és extremadament baixa (al voltant del 0,5%). Malgrat aquesta petita incidència de mutacions en el gen PPM1D en tumors de mama, s’hi van trobar 18 variants truncades a l'ADN de limfòcits de 6912 pacients amb càncer de mama.  [24]

Totes les mutacions identificades van conduir a proteïnes que es van truncar al domini C-terminal de la proteïna codificada del gen PPM1D; aquestes proteïnes truncades, manquen d'un domini catalític de la fosfatasa. Dues de les mutacions identificades, Q462X i L395X, mostren una supressió millorada de p53 en resposta a la radiació ionitzant, la qual cosa suposa una proliferació de les cèl·lules tumorals.

Síndrome de Jansen-de Vries

La síndrome de Jansen-de Vries (JDVS: MIM#617450), coneguda també com  a ‘«trastorn del desenvolupament intel·lectual amb dificultats gastrointestinals i llindar de dolor alt (IDDGIP)»’ és una malaltia autosòmica dominant extremadament poc comuna, essent el primer cas diagnosticat a Espanya. Jansen i els seus col·laboradors van ser els primers en identificar mutacions de novo de tipus truncant (tall) o frameshift (mutació de desplaçament del marc de lectura) en els exons 5 i 6 del gen PPM1D. Aquestes mutacions són causants d’un síndrome que es caracteritza per presentar un fenotip atípic, discapacitat intel·lectual, afectació al llenguatge i de conducta, dificultats gastrointestinals amb períodes de vòmits, elevada sensibilitat per als sorolls i baixa per al dolor.

Els trets físics més freqüents causats per la JDVS son la hipotonia, edat òssia endarrerida, dificultats d’alimentació i problemes gastrointestinals i dismòrfies com anormalitats facials, microcefàlies, hiperlordosi, mans petites amb braquidactília i ungles amb lleu hipoplàsia.

Quant a les dificultats cognitives i comportamentals destaquen el retard en la parla, trastorn per dèficit d'atenció i hiperactivitat (TDAH), ansietat i hiperactivitat. També cal esmentar la hipersexualitat[25], és a dir, la presència d’una conducta sexual desinhibida sovint caracteritzada per un desig intens de relacions socials i obsessió per al contingut eròtic, associada a un onanisme compulsiu. Tanmateix, aquesta conducta també ha estat detectada prèviament en pacients amb discapacitat intel·lectual i amb trastorns de l’espectre autista, així que no es pot assegurar que formi part del fenotip específic d’aquesta síndrome.[26]

Pacient amb síndrome de Jansen-de Vries. Front ampli, pabellons auriculars d'implantació baixa, amplis i rotats posteriorment, lleu hipotelorisme, epicant bilateral de predomini esquerre, nas bulbós amb narius petites, filtre llis, llavi superior gruixut, inferior llis i boca gran.[26]

Localització

L'expressió del mRNA de Wip1 s'ha detectat ubiqüament en teixits embrionaris i adults. No obstant, predomina la seva expressió en testicles més que en cap altre teixit.[6]

Referències

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000020525 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ «Human PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ↑ «Mouse PubMed Reference:». National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ↑ Fiscella, M.; Zhang, H.; Fan, S.; Sakaguchi, K.; Shen, S. «9177166 Wip1, a novel human protein phosphatase that is induced in response to ionizing radiation in a p53-dependent manner». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 94, 12, 10-06-1997, pàg. 6048–6053. DOI: 10.1073/pnas.94.12.6048. ISSN: 0027-8424. PMC: PMC20998. PMID: 9177166.
  5. ↑ Bulavin, Dmitry; Demidov, Oleg «PPM1D (protein phosphatase 1D magnesium-dependent, delta isoform)». Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology, 4, 2008-03. DOI: 10.4267/2042/15936. ISSN: 1768-3262.
  6. ↑ 6,0 6,1 Choi, J.; Appella, E.; Donehower, L. A. «The structure and expression of the murine wildtype p53-induced phosphatase 1 (Wip1) gene». Genomics, 64, 3, 15-03-2000, pàg. 298–306. DOI: 10.1006/geno.2000.6134. ISSN: 0888-7543. PMID: 10756097.
  7. ↑ 7,0 7,1 «Humancyc: PPM1D» (en anglès). [Consulta: 2 octubre 2021].
  8. ↑ 8,0 8,1 Yoshiro, Chuman; Hiroaki, Yagi; Tomohiko, Fukuda; Takao, Nomura; Miho, Matsukizono «Characterization of the Active Site and a Unique Uncompetitive Inhibitor of the PPM1-Type Protein Phosphatase PPM1D» (en anglès). Protein & Peptide Letters, 15, 9, 31-08-2008, pàg. 938–948.
  9. ↑ «UniProtKB - O15297». [Consulta: 12 novembre 2021].
  10. ↑ Gilmartin, Aidan G.; Faitg, Thomas H.; Richter, Mark; Groy, Arthur; Seefeld, Mark A. «Allosteric Wip1 phosphatase inhibition through flap-subdomain interaction» (en anglès). Nature Chemical Biology, 10, 3, 2014-03, pàg. 181–187. DOI: 10.1038/nchembio.1427. ISSN: 1552-4469.
  11. ↑ Bank, RCSB Protein Data. «RCSB PDB - 3FXO: Crystal Structure of Human Protein phosphatase 1A (PPM1A) Bound with Phosphate at 1 mM of Mn2+» (en anglès americà). [Consulta: 4 novembre 2021].
  12. ↑ Kamada, Rui; Kudoh, Fuki; Ito, Shogo; Tani, Itsumi; Janairo, Jose Isagani B. «Metal-dependent Ser/Thr protein phosphatase PPM family: Evolution, structures, diseases and inhibitors». Pharmacology & Therapeutics, 215, 2020-11, pàg. 107622. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2020.107622. ISSN: 1879-016X. PMID: 32650009.
  13. ↑ Pechackova, Sona; Burdova, Kamila; Benada, Jan; Kleiblova, Petra; Jenikova, Gabriela «Inhibition of WIP1 phosphatase sensitizes breast cancer cells to genotoxic stress and to MDM2 antagonist nutlin-3». Oncotarget, 7, 12, 13-02-2016, pàg. 14458–14475. DOI: 10.18632/oncotarget.7363. ISSN: 1949-2553.
  14. ↑ Takekawa, M. «p53-inducible Wip1 phosphatase mediates a negative feedback regulation of p38 MAPK-p53 signaling in response to UV radiation». The EMBO Journal, 19, 23, 01-12-2000, pàg. 6517–6526. DOI: 10.1093/emboj/19.23.6517. ISSN: 1460-2075.
  15. ↑ Blaydes, Jeremy. Cooperation between MDM2 and MDMX in the Regulation of p53. Boston, MA: Springer US, 2010, p. 85–99. 
  16. ↑ Lu, X. «PPM1D dephosphorylates Chk1 and p53 and abrogates cell cycle checkpoints». Genes & Development, 19, 10, 15-05-2005, pàg. 1162–1174. DOI: 10.1101/gad.1291305. ISSN: 0890-9369.
  17. ↑ Lu, Xiongbin; Ma, Ou; Nguyen, Thuy-Ai; Jones, Stephen N.; Oren, Moshe «The Wip1 Phosphatase Acts as a Gatekeeper in the p53-Mdm2 Autoregulatory Loop». Cancer Cell, 12, 4, 2007-10, pàg. 342–354. DOI: 10.1016/j.ccr.2007.08.033. ISSN: 1535-6108.
  18. ↑ Pecháčková, Soňa; Burdová, Kamila; Macurek, Libor «WIP1 phosphatase as pharmacological target in cancer therapy». Journal of Molecular Medicine, 95, 6, 24-04-2017, pàg. 589–599. DOI: 10.1007/s00109-017-1536-2. ISSN: 0946-2716.
  19. ↑ Zhang, Xinna; Lin, Lin; Guo, Huarong; Yang, Jianhua; Jones, Stephen N. «Phosphorylation and Degradation of MdmX Is Inhibited by Wip1 Phosphatase in the DNA Damage Response». Cancer Research, 69, 20, 06-10-2009, pàg. 7960–7968. DOI: 10.1158/0008-5472.can-09-0634. ISSN: 0008-5472.
  20. ↑ Oliva-Trastoy, M.; Berthonaud, V.; Chevalier, A.; Ducrot, C.; Marsolier-Kergoat, M.-C. «The Wip1 phosphatase (PPM1D) antagonizes activation of the Chk2 tumour suppressor kinase» (en anglès). Oncogene, 26, 10, 2007-03, pàg. 1449–1458. DOI: 10.1038/sj.onc.1209927. ISSN: 1476-5594.
  21. ↑ Bulavin, Dmitry V.; Demidov, Oleg N.; Saito, Shin'ichi; Kauraniemi, Paivikki; Phillips, Crissy «Amplification of PPM1D in human tumors abrogates p53 tumor-suppressor activity» (en anglès). Nature Genetics, 31, 2, 2002-06, pàg. 210–215. DOI: 10.1038/ng894. ISSN: 1546-1718.
  22. ↑ Uyanik, Burhan; Goloudina, Anastasia R.; Akbarali, Aamir; Grigorash, Bogdan B.; Petukhov, Alexey V. «Inhibition of the DNA damage response phosphatase PPM1D reprograms neutrophils to enhance anti-tumor immune responses» (en anglès). Nature Communications, 12, 1, 15-06-2021, pàg. 3622. DOI: 10.1038/s41467-021-23330-6. ISSN: 2041-1723.
  23. ↑ Dudgeon, Crissy; Shreeram, Sathyavageeswaran; Tanoue, Kan; Mazur, Sharlyn J.; Sayadi, Ahmed «Genetic variants and mutations of PPM1D control the response to DNA damage». Cell Cycle (Georgetown, Tex.), 12, 16, 15-08-2013, pàg. 2656–2664. DOI: 10.4161/cc.25694. ISSN: 1551-4005. PMC: 3865055. PMID: 23907125.
  24. ↑ Ruark, Elise; Snape, Katie; Humburg, Peter; Loveday, Chey; Bajrami, Ilirjana «Mosaic PPM1D mutations are associated with predisposition to breast and ovarian cancer». Nature, 493, 7432, 17-01-2013, pàg. 406–410. DOI: 10.1038/nature11725. ISSN: 1476-4687. PMC: 3759028. PMID: 23242139.
  25. ↑ Adams, Julie; McClellan, Jon; Douglass, Donna; McCurry, Chris; Storck, Mick «Sexually inappropriate behaviors in seriously mentally ill children and adolescents» (en anglès). Child Abuse & Neglect, 19, 5, 01-05-1995, pàg. 555–568. DOI: 10.1016/0145-2134(95)00015-Z. ISSN: 0145-2134.
  26. ↑ 26,0 26,1 «Síndrome de Jansen-de Vries. Primer caso diagnosticado en España | Neurología» (en castellà). [Consulta: 4 novembre 2021].
Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteïna_fosfatasa_1D&oldid=28593580»