Vés al contingut

TBR1: diferència entre les revisions

De la Viquipèdia, l'enciclopèdia lliure
Exploració interactiva de l'historial
← Edició anteriorEdició següent →
Contingut suprimit Contingut afegit
VisualWikitext
Cap resum de modificació
Referències
Línia 72: Línia 72:
Altrament, també s'han trobat persones afectades pel transtorn de l'espectre autista que mostren mutacions en el gen TBR1.<ref>{{Ref-publicació|cognom=McDermott JH, Study DDD, Clayton-Smith J, Briggs TA.|article=The TBR1-related autistic-spectrum-disorder phenotype and its clinical spectrum|publicació=Eur J Med Genet|data=2018 May|pàgines=253-256|volum=61|exemplar=5|doi=10.1016/j.ejmg.2017.12.009.|pmid=29288087.}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=Tbr1 haploinsufficiency impairs amygdalar axonal projections and results in cognitive abnormality.|publicació=Nat Neurosci|data=2014 Feb|pàgines=240-7|volum=17|exemplar=2|doi=10.1038/nn.3626|pmid=24441682|autor=|cognom=Huang TN, Chuang HC, Chou WH, Chen CY, Wang HF, Chou SJ, Hsueh YP. T}}</ref>Diverses variacions, delecions, addicions de un o varis nucleòtids, així com el truncament sobtat de la proteïna durant la seva traducció, estan lligades al desenvolupament del transtorn de l'espectre autista (en cas que la mutació fos patògena està acompanyat d'una discapacitat intel·lectual i/ o d'un impediment del llenguatge).
Altrament, també s'han trobat persones afectades pel transtorn de l'espectre autista que mostren mutacions en el gen TBR1.<ref>{{Ref-publicació|cognom=McDermott JH, Study DDD, Clayton-Smith J, Briggs TA.|article=The TBR1-related autistic-spectrum-disorder phenotype and its clinical spectrum|publicació=Eur J Med Genet|data=2018 May|pàgines=253-256|volum=61|exemplar=5|doi=10.1016/j.ejmg.2017.12.009.|pmid=29288087.}}</ref><ref>{{Ref-publicació|article=Tbr1 haploinsufficiency impairs amygdalar axonal projections and results in cognitive abnormality.|publicació=Nat Neurosci|data=2014 Feb|pàgines=240-7|volum=17|exemplar=2|doi=10.1038/nn.3626|pmid=24441682|autor=|cognom=Huang TN, Chuang HC, Chou WH, Chen CY, Wang HF, Chou SJ, Hsueh YP. T}}</ref>Diverses variacions, delecions, addicions de un o varis nucleòtids, així com el truncament sobtat de la proteïna durant la seva traducció, estan lligades al desenvolupament del transtorn de l'espectre autista (en cas que la mutació fos patògena està acompanyat d'una discapacitat intel·lectual i/ o d'un impediment del llenguatge).


Estudis fets amb ratolins han observat canvis en l'estructura cerebral; fent que els ratolins que presentin una mutació en el gen TBR1 tinguin caracterísitques diferents en zones cerebrals concretes. Aquestes observacions són coherents tenint en compte que la TBR1 s'encarrega de regular i controlar la distribució i la disposició de l'estructura cerebral. No obstant, encara falta molta informació sobre com aquesta proteïna pot afectar a aquest transtorn, ja que en la gran majoria de diagnòstics no es fa un estudi genètic que ens permeti establir una relació.<ref>Sapey-Triomphe, LA., Reversat, J., Lesca, G. ''et al.'' A de novo frameshift pathogenic variant in ''TBR1''identified in autism without intellectual disability. ''Hum Genomics'' 14, 32 (2020). [[doi:10.1186/s40246-020-00281-50|https://doi.org/10.1186/s40246-020-00281-5]]
Estudis fets amb ratolins han observat canvis en l'estructura cerebral; fent que els ratolins que presentin una mutació en el gen TBR1 tinguin caracterísitques diferents en zones cerebrals concretes. Aquestes observacions són coherents tenint en compte que la TBR1 s'encarrega de regular i controlar la distribució i la disposició de l'estructura cerebral. No obstant, encara falta molta informació sobre com aquesta proteïna pot afectar a aquest transtorn, ja que en la gran majoria de diagnòstics no es fa un estudi genètic que ens permeti establir una relació.<ref>{{Ref-publicació|cognom=Sapey-Triomphe, LA., Reversat, J., Lesca, G. et al.|article=A de novo frameshift pathogenic variant in TBR1identified in autism without intellectual disability|publicació=Hum Genomics|data=2020|pàgines=32|volum=14|doi=10.1186/s40246-020-00281-5|pmid=32948248}}

</ref><ref>Nambot, S., Faivre, L., Mirzaa, G. ''et al.'' De novo ''TBR1'' variants cause a neurocognitive phenotype with ID and autistic traits: report of 25 new individuals and review of the literature. ''Eur J Hum Genet''28, 770–782 (2020). https://doi.org/10.1038/s41431-020-0571-6
</ref><ref>Nambot, S., Faivre, L., Mirzaa, G. ''et al.'' De novo ''TBR1'' variants cause a neurocognitive phenotype with ID and autistic traits: report of 25 new individuals and review of the literature. ''Eur J Hum Genet''28, 770–782 (2020). https://doi.org/10.1038/s41431-020-0571-6


Revisió del 19:20, 28 oct 2022

Aquest article o secció no cita les fonts o necessita més referències per a la seva verificabilitat.
Infotaula de proteïnaProteïna TBR1
Substànciagen Modifica el valor a Wikidata
Massa molecular74053 Da
Descobridor o inventorThe Nina Ireland Laboratory Of Developmental Neurology
Data de descobriment1995
LocusCr. 2 qPositiva
Identificadors
SímbolTBR1 Modifica el valor a Wikidata
HUGO11590 Modifica el valor a Wikidata
Entrez10716
OMIM604616
RefSeqNM_006593.4
Aquesta estructura està basada en la seqüència de 192 aminoàcids que formen TBR1. Només es pot reconstruir el 28% de la proteïna amb un 100% de confiança
Estructura tridimensional de TBR1

La proteïna TBR1 és un factor de transcripció que forma part de la família de les proteïnes TBR. També és coneguda amb el nom de TES-56.

La proteïna TBR1 és determinant per a un correcte desenvolupament cel·lular i la diferenciació de diverses cèl·lules. Un mal funcionament d'aquesta proteïna pot resultar fatal ja que pot alterar el funcionament de diverses cèl·lules que es troben a l'escorça cerebral.[1]

Descobriment

La proteïna TBR1 va ser descoberta pel Nina Ireland Laboratory of Developmental Neurobiology de San Francisco, un centre d'investigació focalitzat en l'estudi de la neurociència, a l'any 1995. El descobriment de la proteïna es va produir en un estudi del centre enfocat a la recerca dels diversos mecanismes biològics encarregats de regular l'evolució de l'escorça cerebral i de controlar la seva especificitat.[2]

Gen TBR1 humà i proteïna codificada

Caracterísitiques generals

És una proteïna que duu a terme funcions molt específiques dins de la cèl·lula. Es calcula que està formada per uns 682 aminoàcids fet que provoca que tingui una massa molecular de 74053 Da. Es tracta d'una proteïna que trobem en estructura quaternària.[3]

Característiques genètiques

El gen que sintetitza la proteïna TBR1 humana es localitza al braç q de la cadena positiva del cromosoma 2 del genoma humà. Concretament, es troba en la localització: 2q24.2 Presenta les coordenades genòmiques següents: (GRCh38): 2:161,416,297-161,425,871.[4] Té 8.954 parells de bases nitrogenades i presenta 6 exons.

Representación del cromosoma humà número dos on hi apareix marca el locus del gen que codifica la proteïna TBR1 (2q24.2)
Representació de la localització del gen que codifica TBR1

Aquest gen és comú en diverses proteïnes del tipus T-box brain (o TBR), ja que totes elles formen part d'una mateixa família gènica. Això implica el fet que tots els gens de la família T-box presenten un mateix domini d'unió al DNA. La subfamília de gens T-box està formada per tres gens: TBR1 (conegut com T-Brain 1 i TES-56), TBR2 i TBX21.[2]

El gen que codifica la TBR1 està present en diversos animals vertebrats, fent que siguin gens ortòlegs. El gen de la proteïna humana TBR1 presenta un 99'9% de similituds amb el mateix gen dels ratolins.[5]

Funcions

La proteïna TBR1 és un homòleg del factor de transcripció T-box T (conegut com la proteïna Brachyury), de la família Brachyury, només es coneix que TBR1 s'expressi àmpliament al Sistema Nerviós Central dels vertebrats. TBR1 és un factor de transcripció essencial pel funcionament del cervell, intervé en la regulació de la transcripció de gens en l'ARNm, mitjançant la unió amb l'ADN, i es manifesta en les neurones de projecció post-mitòtica del prosencèfal.[6]

Les funcions de TBR1 són vàries: regula el desenvolupament cortical, participa en la guia de l’axó, en la diferenciació neuronal, en la modulació de NMDAR i en la regulació del gen Fezf2.

Guia de l’axó

El factor de transcripció TBR1 està implicat en la migració neuronal en el desenvolupament primerenc de l'escorça cerebral. TBR1 regula l’expressió del gen RELN el qual codifica per a la Reelina, una proteïna de la matriu extracel·lular. TBR1 regula, per tant, la generació de la matriu a través de la qual migren les neurones. L’absència de TBR1 té com a conseqüència que les neurones no migrin correctament.[7]

Diferenciació neuronal

La diferenciació de neurones de projecció glutamatèrgica es realitza gràcies a TBR1, conjuntament amb Pax6 i TBR2 (ambdós factors de transcripció). La producció i alliberació del neurotransmissor excitatori glutamat es deu a les neurones glutamatèrgiques. La transició de les cèl·lules glials radials a les neurones de projecció posmitòtiques succeeix en tres passos associats als factors de transcripció prèviament esmentats, TBR1 és indispensable per la realització del darrer pas, ja que assenyala la transició a una neurona de projecció postmitòtica.[8]

Modulació de NMDAR

TBR1 interacciona amb CINAP (proteïna d'acoblament del nucleosoma), en les neurones hipocampals cultivades, per tal d’executar l'expressió de la subunitat 2b del receptor de l'àcid N-metil-D -aspàrtic (NR2b), actuant sobre la seva regió promotora.[9] A més, TBR1 intervé en la regulació transcripcional d'una subunitat dels receptors NMDA.[10]

Regulació del gen Fezf2

Una de les funcions de TBR1 és actuar com a repressor transcripcional del gen Fezfr2, el que comporta que el tracte corticoespinal pugui tenir el seu origen laminar a la capa 5 (l'escorça cerebral està constituïda per sis capes).

El tracte corticoespinal és la via primària per les ordres motores implicades en el control de moviments discrets voluntaris dels mamífers i el seu desenvolupament està lligat al gen Fezf2. El factor de transcripció TBR1, que s’expressa a la capa 6, és capaç d’unir-se específicament al locus d’aquest gen i reprimir la seva expressió, de manera que l’origen del tracte queda restringit a les neurones de projecció de la capa 5 (on sí que es pot expressar lliurament el gen).[11][12]

Inhibició

La inhibició de TBR1 depèn de les concentracions de CTIP1, proteïna cooexpresada amb CTIP 2 (en neurones que es projecten a objectius subcerebrals), formant un dímer, i amb SATB2 (en neurones que es projecten a l’escorça contra lateral). D’aquesta manera CTIP1 és capaç d’inhibir l’acció de TBR1, és per això que es requereix una major concentració de CTIP a la capa 5 i, contràriament, una menor concentració a la 6 ja que de no ser axil hi hauria una malformación del tracto corticoespinal.

Via d'inhibició de TBR1 mediada per CTIP

Un altre mecanisme per a la inhibició de TBR1 és la regulada per la proteïna AF-9, la qual està implicada en la formació de l’escorça cerebral mitjançant la supressió de TBR1 a les capes superiors. La supressió està basada en la interacció que s’estableix entre AF-9 i DOT1L (proteïna que regula el control transcripcional). AF9 és capaç d’interferir amb l’activitat de l’ARN polimerasa en el lloc d’inici transcripcional de TBR1, gràcies a que s’associa a aquest lloc mitjançant la dimetilació de la histona H3 lisina 79 (H3K79) del gen TBR1, d’aquesta manera es redueix l’expressió de TBR1.[13]

Complex CASK- CINAP - TBR1

La proteïna CASK (serina proteïna quinasa dependent del calci) pot actuar com un coactivador del factor de transcripció TBR1 per a regular l’expressió d’alguns gens. Per fer-ho, CASK s’uneix a la proteïna nuclear CINAP, la qual s’uneix a histones i facilita l’assemblatge de nucleosomes.[14]

Gràcies a les interaccions amb la proteïna CASK, CINAP és capaç de formar un complex amb TBR1 permetent la regulació de gens diana de TBR1, com NR2b o RELN, aquest últim sintetitzarà la proteïna Reelina, decisiva en la regulació de processos de migració neuronal durant el desenvolupament del cervell en estat embrionari[15]

Localització cel·lular

Al ser un factor de transcripció actua en regions concretes del DNA per facilitar la transcripció de gens concrets. Per aquest motiu, dins la cèl·lula trobarem la proteïna TBR1 al nucli, on duu a terme la seva funció principal.

Localització al cos (Teixits)

[16]Trobem aquesta proteïna majoritàriament al nucli de les cèl·lules glutamatèrgiques del còrtex cerebral però no en les cèl·lules GABAèriques. La TBR1 es pot observar en cèl·lules glutamatèrgiques post-mitòtiques de la subplaca i la capa VI de l'escorça cerebral. No obstant, tenim constància de que aquesta proteïna també estigui present en altres zones com l'hipotàlem, la zona ventricular i les amígdales cerebrals. Fins i tot, es poden trobar a les cèl·lules del bulb olfactori.

Malalties lligades amb el gen i/o la proteïna Tbr1

La mala expressió del gen TBR1 (o per defecte, la seva mutació) és causant o està implicat en el desenvolupament de diverses malalties. A més, hi ha malalties causades per proteïnes TBR1 defectuoses, per la seva incorrecta traducció i plegament o per causes genètiques.

Una d'aquestes malalties és el transtorn lligat al gen TBR1, una malaltia minoritària que no arriba a la cinquantena d'afectats. Es tracta d'una malaltia sense cura que presenta greus transtorns cerebrals lligats al desenvolupament cerebral. La mutació, deleció o traducció errònia del gen provoquen aquesta malaltia en la qual els afectats poden presentar una discapacitat intelectual, transtorns en el comportament, dificultats en l'expressió verbal, etc.[17]

Altrament, també s'han trobat persones afectades pel transtorn de l'espectre autista que mostren mutacions en el gen TBR1.[18][19]Diverses variacions, delecions, addicions de un o varis nucleòtids, així com el truncament sobtat de la proteïna durant la seva traducció, estan lligades al desenvolupament del transtorn de l'espectre autista (en cas que la mutació fos patògena està acompanyat d'una discapacitat intel·lectual i/ o d'un impediment del llenguatge).

Estudis fets amb ratolins han observat canvis en l'estructura cerebral; fent que els ratolins que presentin una mutació en el gen TBR1 tinguin caracterísitques diferents en zones cerebrals concretes. Aquestes observacions són coherents tenint en compte que la TBR1 s'encarrega de regular i controlar la distribució i la disposició de l'estructura cerebral. No obstant, encara falta molta informació sobre com aquesta proteïna pot afectar a aquest transtorn, ja que en la gran majoria de diagnòstics no es fa un estudi genètic que ens permeti establir una relació.[20][21]

Finalment, s'ha observat com l'exposició i el consum de cocaïna en estadis embrionàris primerencs poden causar danys al fetus provocant un retard en l'expressió de TBR1, entre d'altres efectes.[22]

Referències

  1. ↑ Robert F Hevner, Limin Shi, Nick Justice, Yi-Ping Hsueh, Morgan Sheng, Susan Smiga, Alessandro Bulfone, André M Goffinet, Anthony T Campagnoni, John L.R Rubenstein. «Tbr1 Regulates Differentiation of the Preplate and Layer 6.». Neuron, 29, 2, 2001, pàg. 353-366. ISSN: 0896-6273.
  2. ↑ 2,0 2,1 Bulfone A, Smiga SM, Shimamura K, Peterson A, Puelles L, Rubenstein JL. «T-brain-1: a homolog of Brachyury whose expression defines molecularly distinct domains within the cerebral cortex.». Neuron, 15, 1, Jul 1995, pàg. 63–78. DOI: 10.1016/0896-6273(95)90065-9.. PMID: 7619531..
  3. ↑ «Genic Insights From Integrated Human Proteomics in GeneCards» (Database). HIPED- the database of protein abundance in human tissues, 2016. DOI: 10.1093/database/baw030..
  4. ↑ «TBR1 T-box brain transcription factor 1 [Homo sapiens]». National Library of Medicine. National Center for Biotechnology Information, 22-10-2002.
  5. ↑ «T-BOX, BRAIN, 1; TBR1» (en en anglès). OMMIM, 25-02-2000. [Consulta: Octubre 2022].
  6. ↑ Scholz CB, Technau U. «The ancestral role of Brachyury: expression of NemBra1 in the basal cnidarian Nematostella vectensis (Anthozoa).». Development Genes and Evolution., 212, 12, January 2003., pàg. 563–70.. DOI: 10.1007/s00427-002-0272-x.. PMID: 12536320. S2CID 25311702..
  7. ↑ Hevner RF, Shi L, Justice N, Hsueh Y, Sheng M, Smiga S, Bulfone A, Goffinet AM, Campagnoni AT, Rubenstein JL. «Tbr1 regulates differentiation of the preplate and layer 6.». Neuron, 29, 2, Feb 2001., pàg. 353–66. DOI: 10.1016/S0896-6273(01)00211-2.. PMID: 11239428..
  8. ↑ Englund C, Fink A, Lau C, Pham D, Daza RA, Bulfone A, Kowalczyk T, Hevner RF. «Pax6, Tbr2, and Tbr1 are expressed sequentially by radial glia, intermediate progenitor cells, and postmitotic neurons in developing neocortex». The Journal of Neuroscience, 25, 1, (Jan 2005), pàg. 247–51. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2899-04.2005.. PMC: 6725189.. PMID: 15634788..
  9. ↑ Chung WC, Huang TN, Hsueh YP «"Targeted deletion of CASK-interacting nucleosome assembly protein causes higher locomotor and exploratory activities".». Neuro-Signals. 19 (3):, (2011)., pàg. 128–41.. DOI: 10.1159/000327819. PMID 21576927.. PMID: 21576927..
  10. ↑ Wang TF, Ding CN, Wang GS, Luo SC, Lin YL, Ruan Y, Hevner R, Rubenstein JL, Hsueh YP «"Identification of Tbr-1/CASK complex target genes in neurons".». Journal of Neurochemistry. 91 (6), (Dec 2004)., pàg. 1483–92.. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2004.02845.x.. PMID: 15584924. S2CID 14671180..
  11. ↑ Han W, Kwan KY, Shim S, Lam MM, Shin Y, Xu X, Zhu Y, Li M, Sestan N «"TBR1 directly represses Fezf2 to control the laminar origin and development of the corticospinal tract".». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 108 (7):, (Feb 2011)., pàg. 3041–6.. Bibcode: 2011PNAS..108.3041H.. DOI: 10.1073/pnas.1016723108.. PMC: 3041103.. PMID: 21285371..
  12. ↑ William L McKenna , Jennifer Betancourt, Kathryn A Larkin, Benjamin Abrams, Chao Guo, John L R Rubenstein, Bin Chen. «“Tbr1 and Fezf2 regulate alternate corticofugal neuronal identities during neocortical development”.». The Journal Of Neuroscience 31(2):, (Jan 2011)., pàg. 549-64.. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.4131-10.2011.. PMID: 21228164.
  13. ↑ Nicole Büttner , Steven A Johnsen, Sebastian Kügler, Tanja Vogel. Büttner N, Johnsen SA, Kügler S, Vogel T «"Af9/Mllt3 interferes with Tbr1 expression through epigenetic modification of histone H3K79 during development of the cerebral cortex".». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 107 (15):, (Apr 2010)., pàg. 7042–7.. Bibcode: 2010PNAS..107.7042B.. DOI: 10.1073/pnas.0912041107.. PMC: 2872432.. PMID: 20348416.
  14. ↑ Wang GS, Hong CJ, Yen TY, Huang HY, Ou Y, Huang TN, Jung WG, Kuo TY, Sheng M, Wang TF, Hsueh YP «"Transcriptional modification by a CASK-interacting nucleosome assembly protein".». Neuron. 42 (1):, (Apr 2004)., pàg. 113–28.. DOI: 10.1016/S0896-6273(04)00139-4.. PMID: 15066269..
  15. ↑ Hsueh, Y. P., Wang, T. F., Yang, F. C., and Sheng, M. «"Nuclear translocation and transcription regulation by the membrane-associated guanylate kinase CASK/LIN-2."». Nature, 404, (2000)., pàg. 298–302.. DOI: 10.1038/35005118.
  16. ↑ Hevner RF, Shi L, Justice N, Hsueh Y, Sheng M, Smiga S, Bulfone A, Goffinet AM, Campagnoni AT, Rubenstein JL. «Tbr1 regulates differentiation of the preplate and layer 6.». Neuron, 29, 2, 2001 Feb, pàg. 353-66.. DOI: 10.1016/s0896-6273(01)00211-2.. PMID: 11239428..
  17. ↑ «TBR1-related disorder"». Unique: Understanding Chromosome & Gene Disorders.Version 1 [AP], Version 1.1 [AP]., 2020.
  18. ↑ McDermott JH, Study DDD, Clayton-Smith J, Briggs TA. «The TBR1-related autistic-spectrum-disorder phenotype and its clinical spectrum». Eur J Med Genet, 61, 5, 2018 May, pàg. 253-256. DOI: 10.1016/j.ejmg.2017.12.009.. PMID: 29288087..
  19. ↑ Huang TN, Chuang HC, Chou WH, Chen CY, Wang HF, Chou SJ, Hsueh YP. T «Tbr1 haploinsufficiency impairs amygdalar axonal projections and results in cognitive abnormality.». Nat Neurosci, 17, 2, 2014 Feb, pàg. 240-7. DOI: 10.1038/nn.3626. PMID: 24441682.
  20. ↑ Sapey-Triomphe, LA., Reversat, J., Lesca, G. et al. «A de novo frameshift pathogenic variant in TBR1identified in autism without intellectual disability». Hum Genomics, 14, 2020, pàg. 32. DOI: 10.1186/s40246-020-00281-5. PMID: 32948248.
  21. ↑ Nambot, S., Faivre, L., Mirzaa, G. et al. De novo TBR1 variants cause a neurocognitive phenotype with ID and autistic traits: report of 25 new individuals and review of the literature. Eur J Hum Genet28, 770–782 (2020). https://doi.org/10.1038/s41431-020-0571-6
  22. ↑ V. Gonzalez-Nunez, R.E. Rodríguez. Chapter 12 - Cocaine and Transcription Factors. Editor(s): Victor R. Preedy.The Neuroscience of Cocaine. Academic Press, 2017, Pages 107-124, ISBN 9780128037508, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-803750-8.00012-9.(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780128037508000129)


Obtingut de «https://ca.wikipedia.org/w/index.php?title=TBR1&oldid=30844764»