Transferrina

De Viquipèdia
Dreceres ràpides: navegació, cerca

El Ferro és un element metàl·lic molt abundant a la Terra. A efectes d'això, moltes cèl·lules d'éssers vius duen a terme diverses i abundants funcions gràcies als ions de Ferro. Poden ser usats, mitjançant un anclatge en zones concretes, en petites molècules tals com l'oxígen, facilitant que aquest pugui ser captat per a realitzar determinades funcions, que sense aquests seria més complicada o, quan un ió Ferro es cicla de la forma ferrosa a la fèrrica, constitueix una forma pràctica per a captar electrons. Tot i així, en contacte amb l'aigua intracel·lular o amb l'oxígen del medi, els ions de Ferro es poden convertir en ions en estat fèrric, fet que provocaria que fossin altament insolubles i que passéssin a ser Òxid de Ferro. Consegüentment, la cèl·lula haurà de proporcionar un lloc a aquests que els garanteixi no només la no-insolubilització, sinó també un espai on poder ésser emmagatzemats i alliberats, en les quantitats necesssàries, al seu destí, i que hi hagin plenes garanties de que arribi al seu destí. Aquesta són, en efecte, les funcions de la Ferritina -a dins de la cèl·lula-, i de la Transferrina -al plasma sanguini.[1]

Transferrina
Identificadors
Símbol TF PRO1557, PRO2086
HUGO 11740
Entrez 7018
OMIM 190000
RefSeq NM_001063
UniProt P02787
Altres dades

La transferrina, serotransferrina, Beta-1 metal-binding globuline o siderofilina, és la proteïna específica encarregada de transportar pel plasma sanguini els ions de ferro, un element que, tot i representar un baix percentatge respecte la composició dels organismes vius, és indispensable per a l'existència de la vida. La transferrina té una estructura globular formada per dos lòbuls, anomenats lòbul-N i lòbul-C. Es pot trobar en forma d'Apotransferrina, és a dir, sense ions de ferro, o com a transferrina, quan hi té unit un àtom de ferro.

Des que la transferrina va ser descoberta fa més de mig segle, un nombre considerable d'estudis han estat realitzats per tal d'aprofundir sobre la captació de ferro mitjançant aquesta proteïna. Recentment, però, s'ha avançat dràsticament en el coneixement sobre el funcionament dels mecanismes implicats en l'homeostasi del ferro gràcies a la identificació i caracterització de nous gens, així com la proteïna responsable de l'hemocromatosi HFE i el transportador de ferro DMT1.

Un dels camins principals per la captació del ferro cel·lular és per mitjà de la internalització del complex de transferrina unida al ferro i el receptor de la transferrina, un procés que pot ser modulat negativament per la proteïna HFE, relacionada amb la hemocromatosi hereditària.

El seu pes mol·lecular és de 79,550 kDa.

Funcions[modifica | modifica el codi]

La funció principal de la transferrina és el transport del ferro a través de la seva unió. La transferrina és sintetitzada en el sistema reticuloendotelial (SRE), però principalment en el fetge. Té una vida mitjana de 8 a 10 dies i es troba al plasma sanguini saturat amb ferro en una tercera part normalment.

També té altres funcions secundàries com el fet d'actuar com un biomarcador nutricional, ja que en funció de la concentració de la proteïna (a continuació s'explicarà com la transferrina s'ajusta segons les necessitats del ferro) ens indicarà un estat nutricional o un altre.[2]

Mecanisme de regulació del ferro al plasma sanguini per mitjà de la transferrina[modifica | modifica el codi]

Per entendre quan es produeix el transport de ferro mitjançant la transferrina és necessari tenir en compte els elements de resposta del ferro (IREs), que són zones específiques de l' ARN missatger (del receptor de la transferrina, per exemple) que no es troben traduÏdes i segons la seva unió amb proteïnes determinades indueix a la seva síntesi o bloqueig. Les proteïnes encarregades d'unir-se als IREs són l'IRP1 I l'IRP2, ambdues encarregades de l'Homeòstasi cel·lular del ferro. L'IRP1 és una proteÏna bifuncional que en absència de ferro en el seu centre ferrosulfurós deixa de fer la seva funció d'isomerització fruit de ser una isoforma de la aconitasa i s'uneixen a aquests elements de reposta del ferro. El receptor de la transferrina en té concretament cinc en la zona 3' del seu RNAm, de forma que quan es produeix la unió IRP-1-IRE el missatger s'estabilitza, fet que facilita la síntesi de transferrina. Per altra banda, l'IRP2 té com a única funció la regulació del metabolisme cel·lular del ferro i té el mateix mecanisme d'unió que l'IRP1. L'IRP també es pot trobar als IREs de la ferritina, encara que en aquest cas, enlloc d'estimular la seva síntesi, es bloqueja i en sintetitza menys, ja que la ferritina té com a funció el magatzem de ferro.

Estructura[modifica | modifica el codi]

PubMed enllaç

Formada per 679 aminoàcids, la transferrina presenta una estructura bilobular. A part dels 679 aminoàcids presenta una cadena peptídica de 19 aminoàcids que actua com a senyal.

Quan la transferrina no està unida a cap ió fèrric, presenta una disposició més oberta anomenada Apotransferrina (Apo hTf), que consta d'un N-lóbul i un C-lóbul. A cada lòbul hi ha un punt d'enllaç amb la capacitat d'unir-se a un ió ferro, permetent així la regulació de la concentració de ferro lliure en el corrent sanguini.

Apotransferrina + Fe3+ → Transferrina

Els lòbuls N i C són homòlegs i, per tant, contenen exactament la mateixa seqüència d'aminoàcids en els punts d'unió. Cada lòbul consta d'un domini dins el qual s'hi troben dos subdominis anomenats "N-I", "N-II", "C-1" i "C-II", respectivament. Els dominis són anomenats "Transferrin-like 1" i "Transferrin-like 2" i es troben de l'aminoàcid 25 al 347 i del 361 al 683 respectivament. En captar els ions fèrrics, cada grup de subdominis forma una obertura per permetre la seva adhesió a la proteïna.[3]

Aminoàcids encarregats de l'unió al ferro. Imatge extreta de la PDB posteriorment modificada.

La seqüència d’aminoàcids responsable de la unió del N-lòbul amb els ions de ferro és Asp63, Tyr188, Tyr95, His249 i Arg124. Per altra banda, la del C-lóbul és Asp392, Tyr426, His585, Arg426 i Arg456.

Imatge de nova creació.
Pèptid que va permetre la unió dels dos lòbuls que actualment formen la transferrina. Imatge de nova creació.
Seqüència del pèptid de 7 aa que va enllaçar Cys331 amb Cys339.

Un altre compost que pren importància en els lòbuls, a part d'aquests aminoàcids, és el grup carbonat. A pH bàsic, l'ió de ferro és alliberat des del lòbul N mitjançant la protonització de les lisines 206 i 296 i de la lisina 534 i Arg632 del C-lòbul. Després de la unió amb el ferro hi ha un canvi conformacional: l'Apo-transferrina, que presentava una estructura oberta, adopta una conformació tancada quan s'hi uneix amb el ferro. Aquest tancament està caracteritzat per un canvi rotacional del subdomini NII per una desviació angular de 63º. La seqüència completa dels aminoàcids de la transferrina humana està determinada per l'alineament de les estructures de la "cyanogen bromide" (CNBr). L'ordre d'aquests fragments es dedueix per mitjà de la superposició d'estructures peptídiques de metionina i altres elements. Els dominis de la transferrina, com s'ha mencionat anteriorment, són de caràcter homòleg i, per tant, les cadenes peptídiques es complementen des de l'aminoàcid 1 i al 336 i del 336 al 678, de manera que en comparar la seqüència dels aminoàcids de l'1 al 336, amb la dels aminoàcids del 337 al 678 s'observa que 143 aminoàcids són idèntics a les dues seqüències, que correspon al 40% de la seqüència completa. Una gran part del 60% restant conté aminoàcids no idèntics però amb una naturalesa química molt similar. La hipòtesi més raonable que justifica aquest fet és que la transferrina tingui el seu origen en una proteïna d'uns 340 aminoàcids que només constés d'un únic lloc d'unió per als ions de ferro, de manera que dues d'aquestes proteïnes es van unir a través d'un pèptid de 7 aminoàcids que va reaccionar amb la Cys331 i amb la Cys339. Aquests dos aminoàcids han estat estudiats i s'ha determinat que la Cys331 té la capacitat d'enllaçar-se a un grup NH2 terminal, i la Cys339 a un grup COOH- terminal, permetent la unió de les dues proteïnes primitives a través del pèptid de 7 aminoàcids, que tindria la següent seqüència: "Pro-Glu-Ala-Pro-Thr-Asn-Glu".[4]

Conté un elevat nombre de ponts disulfur entre els aminoàcids, exactament se'n coneixen 19 enllaços disulfur entre Cistines en les següents posicions:Cis28-Cis67, Cis38-Cis58, Cis137-Cis213, Cis156-Cis350, Cis177-Cis193, Cis180-Cis196, Cis190-Cis198, Cis246-Cis260, Cis358-Cis615, Cis364-Cis396, Cis374-Cis387, Cis421-Cis693, Cis437-Cis656, Cis469-Cis542, Cis493-Cis684, Cis503-Cis517, Cis514-Cis525, Cis582-Cis596 i Cis634-Cis639.

A través d'un estudi realitzat per entendre la proteòmica de la bilis, per identificar de manera precoç el càncer de vesícula biliar, s'ha determinat a través de mètodes de marcatge, electroforesi i cromatografia, que la bilis conté transferrina, i que aquesta té capacitat de glicosilació en dues zones: Asn432 i Asn630.[5] Altres estudis han determinat que hi ha una tercera zona de glicosilació a Asn491.[6]

Mecanisme de transport[modifica | modifica el codi]

Per distribuir el ferro a les cèl·lules, la transferrina s'uneix amb una elevada afinitat als receptors de transferrina que es troben a la membrana de les cèl·lules. El nombre de receptors de transferrina és regulat pel ferro a través d'un IRE ("iron-responsive element") trobat a la regió no codificada del mRNA del receptor de transferrina[7][8][9].

Durant el cicle cel·lular de la transferrina, en entrar en contacte amb la glicoproteïna el receptor de transferrina és introduït a l'interior de la cèl·lula mitjançant un procés endocític que té lloc als recobriments de clatrina de la membrana plasmàtica. El receptor té la capacitat de discriminar entre la Transferrina i l'Apotransferrina, degut al gran canvi conformacional que pateix l'Apotransferrina a l'enllaçar el Ferro. Per explicar aquesta selecció per part del receptor es pensa que en el contacte hi participen els dos dominis de la glicoproteïna i que els dos lòbuls N i C es trobin involucrats en el procés. Una vegada ha tingut lloc l'endocitosi, es produeix un canvi de pH vesicular gràcies a la intervenció dels diferents compartiments dels endosomes, que amb l'aparent ajut del receptor permet l'alliberació del Ferro a l'interior de la cèl·lula.

Un cop produïda l'alliberació del Ferro, el receptor és transportat a la membrana plasmàtica a l'interior dels endosomes de reciclatge amb l'Apotransferrina enllaçada, que és alliberada al plasma sanguini en arribar a la membrana plasmàtica, on el receptor queda atrapat.

Un cop els ions de Ferro ja són fora la cèl·lula i es troben a dins la Transferrina -les quals poden transportar dos ions cada una-, juntament amb un ió carbonat, i una cadena d'aminoàcids, que hi fixen el Ferro. Un cop el Ferro ja està fixat, la Transferrina es dirigeix cap a les cèl·lules que tenen un receptor homòleg i el procés es reprèn.

Patologies[modifica | modifica el codi]

Atransferrinèmia[modifica | modifica el codi]

L'atransferrinèmia és una estranya malaltia hereditària caracteritzada per un excés de ferro al plasma sanguini i per la anèmia hipocròmica. Estudis sobre aquesta patologia han permès localitzar les mutacions genòmiques en una pacient nord-americana. Les mutacions són les següents:

  • La primera mutació localitzada es troba a l'exó 5, on s'observen 10 parells de bases eliminades (cDNA 562-571del) seguides de 9 parells de bases duplicades (cDNA 572-580).
  • La segona mutació va ser trobada a l'exó 12, es tracta d'un canvi de base nitrogenada que enlloc de guanina hi ha una citosina (cDNA 1429) originant un canvi de seqüènciació en la traducció: a l'aminoàcid 477 enlloc d'un alanina hi ha prolina (Ala 477 Pro). Tanmateix el gen que codifica per la transferrina és molt polifòrmic, de tal manera que a l'estudi s'especifica que la mutació a la posició 1429 origina una malformació d'aquesta perquè en un control de 704 al·lels es va observar que cap d'ells presentava una seqüència anormal en aquesta posició.[10]

Càlcul de la saturació[modifica | modifica el codi]

La saturació de transferrina es pot mesurar a través d’un càlcul simple.

S =[Fe]/[TIBC]

TIBC: "Total Iron Binding Capacity" (Capacitat de captació de ferro de la Transferrina)

Els valors del TIBC normals es troben entre 250 i 460 µg/dl.[11]

Per determinar la concentració de ferro de l'organisme un mètode molt efectiu és obtenir la concentració de ferro del fetge, ja que és el principal lloc d'emmagatzematge del ferro, i conté aproximadament el 90% de les reserves de ferro de l'organisme. Aquesta concentració s'anomena LIC ("Liver Iron Concentration"). Per obtenir la LIC podem recórrer a tres mètodes:[12]

  • Biòpsia hepàtica.[13]
  • SQUID: Dispositiu superconductor d'interferència quàntica.[14]
  • Ressonància magnètica (RM). [15]

La saturació de transferrina és útil per tenir un índex de bon funcionament del ronyó. Per una bon funcionament la concentració de transferrina hauria d’estar entre 20% i 50% de saturació, aquells que tenen problemes renals es troben fora dels percentatges anteriors.

  • Els nivells normals de transferrina són:
  • Nens: De 200 a 350 mg/dl
  • Nens menors d'un any: De 125 a 270 mg/dl
  • Dones adules: De 245 a 370 mg/dl
  • Homes adults: De 215 a 360 mg/dl

Els nivells normals de la saturació de transferrina són:

  • Homes: Del 20 al 50%
  • Dones: del 15 al 50%

Referències[modifica | modifica el codi]

  1. «PDB» (en anglès), 20 octubre 2014. [Consulta: 20 octubre 2014].
  2. «Scored Patient-Generated Subjective Global Assessment, albumin and transferrin for nutritional assessment of gastrostomy fed head or neck cancer patients.» (en anglès), 2014 Feb 1. [Consulta: 21/10/2014].
  3. «Proteopedia» (en anglès). [Consulta: 15/10/2014].
  4. T.A.MacGrillivray, Ross. «The complete amino acid sequence of human serum transferrin». Proc.Natl.Acad.Sci.USA.Vol79, pp. 2504-2058, April 1982, Biochemistry.
  5. Kristiansen, TZ. «A proteomic analysis of human bile.». Mol Cell Proteomics. 2004 Jul;3(7):715-28. Epub 2004 Apr 14..
  6. Yoshinori, Satomi. «Site-specific carbohydrate profiling of human transferrin by nano-flow liquid chromatography/electrospray ionization mass spectrometry». Rapid Communications in Mass Spectrometry Volume 18, Issue 24, pages 2983–2988, 30 December 2004.
  7. «Excess capacity of the iron regulatory protein system.» (en anglès). Department of Cancer Biology, Public Health Sciences, Wake Forest University Health Sciences, Winston-Salem, North Carolina 27157, USA, 2007 Jun 28. [Consulta: 20/10/2014].
  8. «Mammalian iron metabolism and its control by iron regulatory proteins.» (en anglès). Department of Oncological Sciences, University of Utah, 2012 May 17. [Consulta: 20/10/2014].
  9. «The IRP/IRE system in vivo: insights from mouse models.» (en anglès). Lady Davis Institute for Medical Research, Jewish General Hospital, and Department of Medicine, McGill University Montreal, QC, Canada, 2014 Jul 28. [Consulta: 20/10/2014].
  10. Beutler, Ernest. «Molecular characterization of a case of atransferrinemia». 15 desembre 2000; Blood: 96 (13), 21 octubre 2014.
  11. «Tu otro médico». [Consulta: 22/10/2014].
  12. «Iron Health Alliance». [Consulta: 22/10/2014].
  13. «Iron Health Alliance». [Consulta: 22//10/2014].
  14. «Iron Health Alliance».
  15. «Iron Health Alliance». [Consulta: 22/10/2014].