Prostaglandina

De Viquipèdia
Dreceres ràpides: navegació, cerca

Les prostaglandines són un conjunt de molècules senyal de caràcter lipídic de tipus icosanoide, el precursor de les quals es l’àcid araquidònic. Estan formades per 20 àtoms de carboni, un grup d’àcid carboxílic i un anell de cinc carbonis (ciclopentà).

Aquestes molècules estan presents en gairebé tots els teixits, inclòs en el líquid cefaloraquidi, i actuen com a mediadors en un gran nombre de processos fisiològics, com la vasoconstricció, la inflamació, la coagulació de la sang, etc.

Existeixen diversos tipus de prostaglandines, amb cèl·lules diana i funcions diferents. Es classifiquen per la seva estructura química, utilitzant lletres de la "A" fins a la "I" (és a dir, des de PGA fins a PGI) per designar els substituents que posseeix l’anell carbònic, i subíndex numèrics (PGA3) per indicar el nombre d’enllaços no saturats.

Les prostaglandines, degut a la seva participació en processos inflamatoris que produeixen danys en l'ADN, tenen una important vinculació amb el càncer i les malalties neurodegeneratives.

Història[modifica | modifica el codi]

Les prostaglandines van ser descobertes al 1930 per dos ginecòlegs nord-americans (Kurgrok i Lieb), que van observar que secrecions de les glàndules genitals de mamífers induïen contracció i relaxació en preparacions de múscul llis aïllat, en concret d’úter humà.

Ulf Svante von Euler, al 1935, va aïllar el compost responsable a partir del líquid seminal i el va identificar com un àcid liposoluble, que va denominar prostaglandina (del grec prostates i el llatí glandula), ja que considerava que aquesta substància es trobava únicament a la pròstata. Més tard es va demostrar que les prostaglandines són secretades per molts altres teixits, on desenvolupen diverses funcions.

Degut a la Segona Guerra Mundial, no va haver més avanços en aquest camp fins el 1969, quan E. J. Corey va portar a terme les primeres síntesis totals de prostaglandines F2α i E2. Per aquest treball va guanyar el Premi Japó al 1989. Des de llavors, l’interès científic per aquestes molècules ha anat en augment i s’ha trobat relació amb moltes funcions de l’organisme.

Poc després, al 1970, Sultan Karim va ser el primer en utilitzar les prostaglandines per la inducció satisfactòria del part. Des de llavors, nombrosos informes han confirmat l'èxit dels resultats en la inducció del part en pacients amb cèrvix immadur.

Al 1971, es va determinar que els fàrmacs similars a l’aspirina poden inhibir la síntesi de prostaglandina.

El Premi Nobel de Fisiologia o Medicina del 1982 va ser concedit als bioquímics Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson i John R. Vane, pels seus descobriments sobre les prostaglandines i substàncies actives biològiques relacionades

Estructura[modifica | modifica el codi]

Les prostaglandines pertanyen a la família dels icosanoides, és a dir, són molècules lipídiques originades a causa de l’oxigenació de l’àcid araquidònic (àcid gras poliinsaturat de 20 àtoms de carboni que forma part dels fosfolípids de membrana) i estan caracteritzades per presentar un anell de cinc carbonis i un grup carboxílic.

Exemple de l'estructura d'una prostaglandina (PGH2)

Síntesi[modifica | modifica el codi]

Les prostaglandines, juntament amb altres eicosanoides com les prostaciclines, els tromboxans i els leucotriens, provenen de l'àcid araquidònic (AA), un àcid gras poliinsaturat 20:4 present a les membranes cel·lulars i derivat del linoleat, un àcid gras essencial per als mamífers. Les dues principals rutes oxidatives enzimàtiques de l'àcid araquidònic són:

  • Via de la lipoxigenasa (LOX), la qual té com a productes principals els leucotriens, els HETE (àcids hidroxieicosatretaenoics)i les lipoxines.
  • Via de la ciclooxigenasa (COX), la qual té com a productes principals les prostaglandines, les prostaciclines i els tromboxans.

Aquests dos enzims no actuen sobre l'AA esterificat, pel qual primer ha de ser alliberat en forma d'àcid gras lliure dels fosfolípids (en el segon carboni de la fosfatidilcolina i la fosftidiletanolamina) de membrana per fosfolipases.

L’hidrolització de l’àcid araquidònic d’aquests lípids de membrana depèn de l’activació de les fosfolipases cel·lulars (A2 i/o C) a partir de l’acció d’estímuls externs com l’adrenalina, la trombina o la bradicina que causen l’activació d'una proteïna G. Un cop obtingut, l’àcid araquidònic és metabolitzat en forma ràpida fins a obtenir productes oxigenats per acció de diferents sistemes enzimàtics com la ciclooxigenasa, lipooxigenases o famílies del citocrom P-450. La prostaglandina H2 sintasa-1 catalitza la formació de prostaglandina H2 a partir de l’àcid araquidònic en dos passos: una reacció catalitzada per la ciclooxigenasa i l’altra per la peroxidasa. Aquest enzim és un homodímer amb una estructura complicada constituïda fonamentalment per hèlix α i es troba unit a la membrana del reticle endoplasmàtic de forma que no es troba inserit dins, sinó que es col·loca al llarg de la superfície externa de la membrana anclat a través d’un grup d'hèlixs α amb superfície hidrofòbica.

La prostaglandina consta de 20 carbonis que conté un anell de 5 carbonis. Les diferents classes de prostaglandines es formen per l’acció de reductases i isomerases sobre l’estructura bàsica.

La prostaglandina H2 sintasa-1 es troba ancorada a la membrana del reticle endoplasmàtic

Existeixen dues isoformes d’aquest enzim: COX-1 (s’expressa en forma constitutiva en totes les cèl·lules) i COX-2 (no es mostra de forma constituiva però pot ser induïda per citocines, factors de creixement i endotoxines). Les ciclooxigenases actuen sobre l’àcid araquidònic i provoquen dues accions diferents: oxigena i produeix una estructura d’anell formant l’endoperòxid cíclic PGG2 i una activitat de peroxidasa que transforma PGG2 a PGH2.

Els endoperòxids obtinguts (G i H) són químicament inestables, però per acció enzimàtica es transformen en diversos productes que inclouen les prostaglandines (PGE2, PGD2, PGF2 PGI2 y tromboxans(TXA2)).

Totes les cèl·lules són capaces de sintetitzar endoperòxids cíclics a partir de l’àcid araquidònic un cop lliure (a excepció dels eritròcits) però la seva transformació varia en cada teixit ja que depèn dels enzims que estiguin presents. Per exemple, el pulmó pot sintetitzar tant prostaglandines com tromboxans, en canvi, les plaquetes no presenten els enzims necessaris per sintetitzar prostaglandines (però presenten TXA2, així que tenen la possibilitat de sintetitzar tromboxà).

Esquema de la formació dels diversos tipus de prostaglandines

Cinètica[modifica | modifica el codi]

Les prostaglandines, les prostaciclines, els tromboxans i els leucotriens i altres eicosanoides són hormones locals amb funció autocrina i paracrina, ja que són de vida breu. Com a tals alteren activitats de les cèl·lules on es sintetitzen i de les cèl·lules adjacents per unió a receptors 7TM. La natura d’aquests efectes varia d’un tipus de cèl·lula a un altre, a diferència de les accions més comunes de les hormones universals, tals com la insulina i el glucagó. Les prostaglandines estimulen la inflamació, regulen la contracció i dilatació de la musculatura llisa i la secreció d'àcids en el sistema gastrointestinal.

Inhibició de les prostaglandines[modifica | modifica el codi]

Els inhibidors de les prostaglandines s'empren per a diversos usos farmacològics, principalment com antiinflamatoris, analgèsics i antipirètics. Exemples d'antagonistes de les prostaglandines són els següents:

  • AINEs (antiinflamatoris no esteroideus), que inhibeixen la ciclooxigenasa.
  • Corticosteroides (inhibeixen la producció de la fosfolipasa A2).
  • Inhibidors selectius de la COX-2 o coxibs.

Tant els AINEs com els coxibs poden augmentar el risc d'infart de miocardi si es prenen durant més de 18 mesos. Una de les noves hipòtesis que poden expicar aquest efecte advers cardiovascular és que els coxibs creen un desequilibri en el TxA2 (tromboxà) i la PGI2 (prostaciclina) circulants. Un augment en la proporció de TxA2/PGI2 podria donar lloc a un increment de l'agregació trombocítica i una desregulació en l'homeòstasi dels trombòcits.

Aspirina

Mentre que els AINEs i els coxibs inhibeixen les prostaglandines de manera reversible, l'aspirina (àcid acetilsalicílic) ho fa de forma irreversible. La capacitat de l'aspirina per inhibir la producció de prostaglandines i tromboxans és deguda a la seva inactivació irreversible de l'enzim ciclooxigenasa (COX). La ciclooxigenasa és necessària per a la síntesi de prostaglandina i tromboxà. L'aspirina actua com un agent acetilant, on un grup acetil s'enllaça covalentment a un residu de serina en el lloc actiu de l'enzim COX.

Estructura de l'àcid acetilsalicílic

Tipus[modifica | modifica el codi]

Funcions[modifica | modifica el codi]

Les prostaglandines actuen com si fossin hormones ja que regulen molts dels processos fisiològics de l'organisme i tenen uns receptors específics. La seva funció està molt relacionada al tipus que són i per tant, a la seva estructura bioquímica. Tenen la capacitat d'induir la contracció i dilatació del múscul llis i per tant, estaran implicades en regulacions del teixit dels vasos sanguinis, els pulmons i l'úter. Les seves principals funcions són:

Vasodilatació i vasoconstricció

Actuen com a agents humorals que ajuden a regular la pressió sanguínia ja sigui per incrementar-la, com per evitar la hipertensió. Ho fan mitjançant la contracció i la relaxació de la musculatura de les parets dels vasos sanguinis que és de tipus llis. Les PGA i PGE són els 2 tipus de prostaglandines més importants pel que fa a la funció de dilatació dels vasos sanguinis. En concret, la PGE1 és el vasodilatador més potent i això és degut al grup carbonil que es troba en el carboni 9 de la molècula. En canvi, la PGF2α i PGH2 incrementen la vasoconstricció.

Resposta inflamatòria

Durant un procés inflamatori, la biosíntesi de prostaglandines s'incrementa i aquestes actuen com a missatgers que regulen l'activitat de les cèl·lules del sistema immunitari. La PGE2 és responsable de tots els processos que conformen una resposta inflamatòria (la vermellor, el dolor i la inflamació). Interacciona amb les citocines interleucines 1 i el factor de necrosis tissular (IL-I i FNT) per produir la febre que forma part de les respostes inflamatòries degudes a una infecció. També s'encarrega de la iniciació i la finalització d'aquest procés tal com fa la PGD2. Aquest dos tipus de prostaglandina participen en la regulació de la resposta inflamatòria amb l'estimulació del trencament de mastòcits i els basòfils tissulars. Amb la desgranulació s'allibera histamina i cinina que són substàncies que produiran una resposta de dolor i un augment de la temperatura de l'organisme. A més a més, les prostaglandines PGI2 augmenten la sensibilitat de les terminacions nociceptives, les fan més sensibles al dolor.

Broncodilatació i broncoconstricció

Tal com passa amb els vasos sanguinis, les prostaglandines influeixen en la regulació dels conductes respiratoris. Les PGE2 són alliberades en el teixit pulmonar després de l'estimulació antigènica o l'exposició a la histamina i produeixen una dilatació del teixit mitjançant l'activació del receptor EP3. Aquest tipus també és molt important en els fetus perquè manté obert el conducte aeri abans del naixement. La funció contrària la duen a terme les PGD2 PGF2α.

Regulació del sistema reproductor

En dones, les PGE2, degut al control que tenen sobre la musculatura llisa, poden relaxar la del cèrvix i la del miometri. En canvi, la PGE1 produeix l'efecte contrari que és la contracció de l'úter. El procés comença amb el bloqueig de l'ATPasa del calci que provoca l'augment del calci en el citosol. Això col·labora en la fosforilació de la linasa i la miosina. Aquesta última interacciona amb l'actina i activa els receptors d'oxitocina. Per altra banda, en els homes, s'ha trobat que l'esperma té una molt alta concentració de prostaglandines que induirien la dilatació i la contracció de l'úter en el moment del coit.

Regulació de l'agregació plaquetària

Hi ha prostaglandines com la PGI2 que són producte de cèl·lules endotelials dels vasos sanguinis i que fan que les plaquetes no es puguin unir a les parets. En aquesta funció col·labora la PGE1 inhibint l'adhesió i l'agregació de trombòcits i alliberant les anteriors acumulacions. Per altra banda, la PGE2 i PGH2 contribueixen en el procés de coagulació.

Protecció del sistema gastrointestinal

PGI2 i PGE2 protegeixen la mucosa del sistema gastrointestinal inhibint la formació de AMP cíclica en les cèl·lules que el formen. Això redueix la secreció d'àcid, estimula la secreció de mucosa i bicarbonat. Finalment, també augmenta el flux sanguini de la mucosa i estimula la síntesi de fosfolípids de membrana.

Implicacions i problemes[modifica | modifica el codi]