Catecolamina

De Viquipèdia
Dreceres ràpides: navegació, cerca

Les catecolamines són un grup de substàncies que inclouen l'adrenalina, la noradrenalina i la dopamina, les quals són sintetitzades a partir de l'aminoàcid tirosina. Contenen un grup de catecol i un grup amino.

Les catecolamines poden ésser produïdes en les glàndules suprarenals, exercint una funció hormonal, o en les terminacions nervioses, i per això es consideren neurotransmissors. El precursor de tots ells és la tirosina, que s'utilitza com a font en les neurones catecolaminèrgiques (productores de catecolamines).

Les catecolamines estan associades a l'estrès i a l'obesitat.

L'Estructura[modifica | modifica el codi]

Les catecolamines tenen l'estructura d'un anell de benzè, amb dos grups hidroxils, una cadena intermèdia i un grup amino terminal.

Estructura de les catecolamines i substàncies relacionades (en rojo, arriba a la izquierda)

L'estructura de les catecolamines i substàncies relacionades.

El Metabolisme[modifica | modifica el codi]

La Formació de catecolamines[modifica | modifica el codi]

Biosíntesi de les catecolamines

Les catecolamines es produeixen principalment en les cèl·lules cromafines de la medul·la adrenal i en les fibres postganglionaries del Sistema nerviós simpàtic. La tirosina hidroxilada (TH) es troba en totes les cèl·lules que sintetitzen catecolamines i és l'enzim de quantitat limitada en les seves rutes biosintètiques. La TH és una oxidasa d'acció combinada que utilitza l'oxigen molecular i la tirosina com a substrats, i la biopterina com a cofactor. Catalitza l'addició d'un grup hidroxil a la meta posició de la tirosina, formant d'aquesta manera 3,4-hidroxi-L-fenilalanina (L-dopa). Tot i que la disponibilitat de tirosina no limita ordinàriament la proporció de síntesi d'amines, el cofactor biopterina i l'oxigen podrien estar en concentracions subsaturades dins de les neurones que contenen catecolamines, i d'aquesta manera podrien representar un importantíssim paper en la regulació de la biosíntesi de l'adrenalina. La següent reacció està catalitzada per la DOPA descarboxilasa, que passa L-Dopa a dopamina. Necessita piridoxal fosfat. El pas de dopamina a noradrenalina el catalitza la dopamina β-hidroxilasa, a partir d'escorbat i oxigen. Per últim, per tal que la noradrenalina passi a l'adrenalina s'utilitza feniletanolamina N-metiltranferasa, que transfereix un grup metil d'un donador (S-adonosilmetionina) fins a l'adrenalina formant.

En condicions normals, la concentració de tirosina és suficient per mantenir saturada la tirosina hidroxilasa. La tirosina hidroxilasa és un tetràmer, i una particularitat és que també pot hidroxilar la fenilalanina. La hidroxilació de fenilalanina donaria tirosina. Això és útil amb pacients afectats per fenilcetonúria (que tenen deficiència de la fenilalanina hidroxilasa). La tirosina hidroxilasa podria ser un substituent. Cada subunitat pesa 60.000D.

La biosíntesi de catecolamines és un procés molt regulat. La regulació a llarg termini sol implicar una gran quantitat d'enzims reguladors. Aquesta biosíntesi regula la quantitat de tirosina hidroxilassa, i la quantitat de dopamina β-hidroxilassa. A vegades, es necessiten canvis a curt termini que es regulen per mecanismes diferents:

  • L'enzim que catalitza l'etapa limitant de velocitat -tirosina hidroxilassa- és inhibida per la Dopa i la dopamina, perquè competeixen amb la biopterina pels llocs d'unió.
  • La regulació de la tirosina hidroxilassa per fosforilació. En cada subunitat hi ha residus de serina (posicions 8, 19, 31, 40) que es fosforilen. Els residus 19 i 40 de serina causen un increment més important de l'activitat en ésser fosforilats. El residu 40 és fosforilat per la proteïna cinasa A, i el 10 per la CAM cinasa II. La despolarització del terminal augmenta l'activitat de la tirosina hidroxilassa, ja que entra calci que activa els enzims cinases. Una vegada les catecolamines s'han sintetitzat, es produeix l'emmagatzematge en l'interior de vesícules sinàptiques conegudes com a vesícules granulars o de nucli dens. En l'interior de les vesícules s'hi troben unes substàncies conegudes com a cromogramines, calci i ATP en alta concentració (1000mM). Les catecolaminas estan formant complexes amb les cromagramines. També hi ha la dopamina β-hidroxilassa, per la qual cosa la síntesi de noradrenalina té lloc en l'interior de la vesícula; almenys una part. El sistema pel qual entren les catecolamines en les vesícules és un sistema antiport amb protons. El gradient de protons necessari el realitza una proton-ATPasa bombant a l'interior protons, per la qual cosa el pH és de 5.5 aproximadament. Aquest sistema de captació té una àmplia especificitat de substrat, de manera que poden competir amb les catecolamines endògenes.

La Inactivació[modifica | modifica el codi]

Les catecolamines posseeixen una vida mitjana d'uns minuts quan circulen per la sang. El mecanisme d'inhibició de les catecolamines és de recaptació. Aquest mecanisme el tenen les neurones que l'alliberen i les cèl·lules glials circumdants. Existeixen diferents tipus de transport:

  • NET (noradrenalina i adrenalina).
  • DAT (dopamina).
  • VMAT-2 (transportador de vesícules per carregar-les de catecolamina).

Els dos primers són dependents del gradient de sodi, que està dirigit cap a dins. Una vegada han estat recaptats a la terminal, són catabolitzats per la monoamino oxidassa (MAO), i la catecol-o-metiltransferassa (COMT). La COMT està en tots els teixits. La MAO es troba a la membrana externa dels mitocondris, i provoca la desaminació oxidativa.

Les monoamines són substrat de la MAO i passen a aldehids, per després arribar a aminoàcids gràcies a altres enzims. Hi ha dos MAOs, la A i la B. La MAO-A dessamina preferentment noradrenalina i serotonina. La MAO-B té un espectre més ampli. La MAO és nombrosa en l'intestí i el fetge, i catabolitza les amines de la dieta, impedint que entrin en la circulació general. Les amfetamines no són substrat de la MAO. La COMT està inclús en els eritròcits, i es localitza a la membrana plasmàtica. Transfereix un grup metil des de la 5-adenosilmetionina fins a l'anell catecol, al grup 3 de l'anell. L'àcid homovanílic és el metabòlit més important del catabolisme de la dopamina. Del catabolisme és el 3-metoxi-4-hidroxifeniglicol si parlem de la noradrenalina, en el líquid cefaloraquidi. Per saber l'índex de recanvi de noradrenalina en el Sistema nerviós central no val mesurar l'orina, perquè els nivells no seran iguals (ja que existeix la contribució del Simpàtic en l'orina en ésser la noradrenalina un neurotransmissor en el simpàtic).

Els Receptors[modifica | modifica el codi]

Hi ha molts processos clau d'alliberació de catecolamines:

  • Els receptors adrenèrgics (noradrenalina i adrenalina): aquests dos neurotransmissors tenen una gran diversitat d'efectes, que s'explica per la presència de diferents receptors, que en cada tipus de cèl·lula estan acoblats en vies de transducció diferents. En el múscul llis pot produir contracció si s'activen els receptors α, i es relaxen si actuen sobre els receptors β2. En els vasos sanguinis produeixen vasoconstricció i vasorelaxació. En els bronquis produeixen broncodilatació -al revés que en els vasos-. En el tub digestiu provoca constricció i relaxació. En el cor augmenta la freqüència cardíaca i la seva intensitat; incrementant el cabal cardíac. Els receptors adrenèrgics estan estructuralment relacionats, però tenen diferents segons missatges. Es distingeixen receptors α i β; adrenalina i noradrenalina són agonistes i antagonistes. El receptor α pot ser α1 o α2. L'α1 pot ser A, B o D. Aquests tres es diferencien en: els antagonistes, la localització, l'estructura i el mecanisme efector (adenilat ciclasa). En aquest cas, l'important és que en cada lloc de l'organisme l'adenilat ciclassa causa un efecte diferent. Els β poder ser 1, 2 o 3. Difereixen en els antagonistes i les característiques. Tot i això, els 3 estimulen l'adenalit ciclassa.
  • Els receptors dopaminèrgics: són, igual que els anteriors, metabotròpics. Poden ésser D1, D2, D3, D4 i D5. Els D2 poden ésser S (short) o L (long). Els D1 i D5 estimulen l'adenilat ciclassa. Els altres tres la inhibeixen, però els D2 i D4 activen canals de potassi. Els D2 poden inhibir un canal de calci. A part de l'antagonista comú (dopamina), cada canal té els seus propis agonistes. Alguns, com el sulpiril i la clozapina tenen efectes anti-psicòtics. El AMPc activa la proteïna quinasa A, que pot provocar resposta a curt termini, o més llarga a través de factor de transcripció, de manera directa o indirecta. Aquesta última està mediada pel gen de resposta immediata (IEG). A curt termini és fosforilació, i a llarg termini és alternant l'expressió gènica. També hi ha receptors en la terminal presinàptica (autorreceptors), i també en altres terminals presinàptiques que no alliberen dopamina. Els D4 i D2 són els que tenen demostrada aquesta característica.

Les Funcions[modifica | modifica el codi]

Dues catecolamines, la noradrenalina i la dopamina, actuen com neurotransmissors en el Sistema Nerviós Central i com hormones en el torrent sanguini. Les catecolamines causen generalment canvis fisiològics que preparen el cos per a l'activitat física.

Les Disfuncions[modifica | modifica el codi]

Les disfuncions en les vies catecolaminèrgiques són trastorns bipolars i d'esquizofrènia. La primera evidència d'això es va obtenir amb els inhibidors de la MAO, que tenien efectes antidepressius. Els antidepressius tricíclics són inhibidors de sistemes de recaptació d'alta afinitat, principalment la noradrenalina. Això ha portat a formular la teoria catecolaminèrgica d'aquests desordres: "certs desordres de les vies catecolaminèrgiques en el Sistema Nerviós porten a la depressió". En canvi, un augment de l'activitat provocaria la fase maníaca. Això ho fan, per exemple, les amfetamines, ja que competeixen pels llocs de recaptació de la noradrenalina. De manera més recent, s'ha utilitzat també la serotonina. La fluoxetina és un fàrmac que bloqueja la recaptació de serotonina -es tracta la depressió-. Les malalties psicòtiques milloren amb fàrmacs del sistema dopaminèrgic. S'ha relacionat les vies dopaminèrgiques com a component de l'esquizofrènia, que són altes concentracions de dopamina. Es tracten amb els antagonistes de la via, o sigui, sulfiril i clozapina.

Les Funcions motrius[modifica | modifica el codi]

En les funcions motrius, la dopamina està implicada en la malaltia de Parkinson. Hi ha un degeneració de les neurones de la substància negra. Des de la substància negra hi ha dos vies que es dirigeixen als ganglis basals -destacant el nucli caudat-, que juga un paper en el control del moviment. El nucli caudat modula el tàlem, i des d'aquí hi ha una innervació que controla la "corteza motriz". Així doncs, es talla la modulació de la dopamina entre la substància negra i el nucli caudat. La dopamina no travessa la barrera hematoencefàlica, així que s'utilitza la L-Dopa, que sí que ho fa i, a partir d'ella es millora, encara que no es corregeix.

Les Catecolamines sobre el sistema immunitari[modifica | modifica el codi]

Les investigacions han revelat que amb estrès es disparen els nivells de catecolamines, i que els limfòcits tenen receptors adrenèrgics. Quan s'incuva norepinefrina o epinefrina, es veu la seva capacitat de proliferació davant de la fitohemaglutinina (PHA) o concavalina (ConA), i es comprova que a 10-4 M s'inhibeix la producció de limfòcits T, però que a concentracions de 10-8 M i en presència d'hidrocortisona s'estimula la proliferació d'aquests limfòcits T. Aquest efecte s'inhibeix si s'afegeix fentolamina -bloquejant de receptors α-. Es va veure que a concentracions molt baixes de epinefrina, que aparentment no exercien efectes sobre la proliferació, estimulaven aquesta proliferació quan s'hi afegia propranolol -bloquejant de receptors β-. En conclusió, les respostes a concentracions altes s'inhibeixen amb propanolol, així que es necessiten receptors β. Els receptors β i α són antagònics. Es sol dir que les vies de AMPc són inhibidores i les GMPc activadores. Tot això només funciona amb la proliferació dels limfòcits T. En altres casos això no tindria per què ésser cert.

L'Efecte "in vitro" de les catecolamines sobre els macròfags[modifica | modifica el codi]

Només concentracions de 10-12 M augmenten significativament la quimiotaxis de macròfags. Però els receptors α són més importants en aquest procés. Concentracions farmacològiques (altes) o fisiològiques de norepinefrina estimulen la capacitat fagocítica dels macròfags, llevat que un dels receptors estigui bloquejat. Quant a la capacitat microbicida, es necessita l'efecte de sumació conjunt de receptors α i β.

Se suposa que la quimiotaxis necessita menys concentració de norepinefrina que la fagocitosis perquè en els vasos no hi ha molta quantitat, però quan els macròfags són atrets al focus infecciós, l'epinefrina i la norepinefrina actuen autocrinament sobre les cèl·lules augmentant la concentració en un lloc localitzat. Concentracions de 10-5 a 10-12 M són a més a més quimioatraients pels fagocits.

La Quimiotaxis dels limfòcits en els òrgans immunocompetents[modifica | modifica el codi]

Quan estan confinats en un òrgan limfoide, amb molta concentració de norepinefrina, els limfòcits romanen allà acumulant-se per si es produeix una infecció quan acabin de madurar.

Els Efectes "in vitro" de les catecolamines en les cèl·lules NK[modifica | modifica el codi]

Concentracions majors o iguals a 10-7 M de norepinefrina inhibeixen la proliferació NK. Menors de 10-7 M l'estimulen sota unes determinades circumstàncies. S'ha vist que aquest efecte influeix directament sobre les cèl·lules NK i no sobre les cèl·lules tumorals.

El Model d'actuació de les catecolamines "in vivo" en resposta a limfòcits[modifica | modifica el codi]

L'actuació es divideix en tres fases temporals: la fase inductiva, la proliferativa i l'efectora.

  • La Fase inductiva: la noradrenalina alliberada per les terminacions nervioses estimula la fagocitosi i presentació antigènica així com la col·laboració cel·lular en general a través de receptors α i β adrenèrgics. S'afavoreix l'inici de la resposta immunitària. Les citoquines produïdes pels macròfags -fonamentalment la IL-1- inhibeixen l'acció de la noradrenalina disminuint la seva concentració.
  • La Fase proliferativa: són concentracions baixes de noradrenalina a través de receptors α que estimulen la proliferació dels limfòcits T. Segreguen IL-2 que també estimula la producció de la noradrenalina. Concentracions de la noradrenalina altes per receptors β inhibeixen la proliferació dels limfòcits, amb el que es para i regula la resposta proliferativa.
  • La Fase efectora: la noradrenalina, a través de receptors β, disminueix la producció d'anticossos o l'activitat de limfòcits citotòxics (CTL).

Bibliografia[modifica | modifica el codi]

  • "Hypoglycemia" by Ronald Hoffman, M.D., July 1999, The Holistic M.D.
  • Joh, T.H., Hwang, O. 1987. Dopamine beta-hydroxylase: biochemistry and molecular biology. Ann N Y Acad Sci. 493:342-50.

Enllaços externs[modifica | modifica el codi]

A Wikimedia Commons hi ha contingut multimèdia relatiu a: Catecolamina