Síndrome X fràgil

De Viquipèdia
Dreceres ràpides: navegació, cerca
Síndrome X Gàrcia
Classificació i recursos externs

Localització del gen FMR1.
CIM-10 Q99.2
CIM-9 759.83
OMIM 309550
DiseasesDB 4973
eMedicine ped/800
MeSH D005600

La síndrome X fràgil (SXF), o més extensament síndrome del cromosoma X fràgil, també coneguda com a síndrome de Martin & Bell, és una malaltia genètica que provoca retard mental a causa d'una alteració del cromosoma X.[1] És la primera causa hereditària de retard mental i la segona associada a factors genètics després de la síndrome de Down, sent aquest últim d'origen congènit (no necessàriament heretat).

Aquest trastorn l'ocasiona una classe de mutació poc habitual: una seqüència reiterada de tres lletres del codi de l'ADN, anomenada repetició de triplet. Com més gran sigui el nombre d'aquestes seqüències repetides, més alta serà la probabilitat que l'afectat sofreixi alteracions greus.

El SXF resulta, en particular, d'un defecte en un gen anomenat FMR1. El defecte en aquest gen és una repetició del trinucleòtid CGGn (triplet Citosina-Guanina-Guanina), en una part del mateix que regula la seva expressió. Quan aquest grup de tres nucleòtids s'expandeix (es repeteix) més de 200 vegades, s'extingeix l'expressió del gen o, en altres paraules, es apaga el gen, produint-se així el que coneixem com síndrome del X fràgil.

Història[modifica | modifica el codi]

Ja en el segle XIX, dades epidemiològiques havien constatat un excedent proper al 25 per cent en el nombre pacients homes entre la població de retardats mentals ingressats en institucions. Això es deu en gran mesura a la incidència d'entitats patològiques lligades al cromosoma X que causen retard mental. La síndrome del cromosoma X fràgil és el trastorn d'aquest tipus més freqüent, justificant gairebé el 40 per cent del total de casos de retard mental lligat al cromosoma X.[2] Tradicionalment, no obstant això, el desconeixement d'aquesta malaltia ha conduït a la determinació de diagnòstics erronis. Encara avui, a pesar de ser una de les malalties genètiques més comunes en humans, la síndrome X fràgil no és correctament diagnosticada en un enorme percentatge de casos.

Investigació[modifica | modifica el codi]

Aquesta síndrome va ser descrita per primera vegada en 1943 per J. Purdon Martin i Julia Bell. El seu origen genètic no es va descobrir fins a l'any 1969, quan es va trobar que individus que mostraven certes característiques mentals i físiques, tenien en el seu cromosoma X un tros parcialment trencat. En 1991, els científics van descobrir el gen FMR11 (acrònim anglès de Fragile X linked Mental Retardation type 1), que causa la síndrome X fràgil, impulsant la investigació mèdica i psicopedagògica. Les aportacions més importants han estat la millora en el diagnòstic prenatal i la identificació de portadors i afectats mitjançant una anàlisi de sang efectuat amb equipament especial.

Origen del nom[modifica | modifica el codi]

El nom d'aquesta síndrome va provenir de la forma en la qual s'observa citogenèticament el cromosoma X en els pacients que tenen la malaltia quan s'estudien els cromosomes. Quan s'obtenen cèl·lules d'un pacient amb aquesta alteració i es cultiven sota condicions especials (en un mitjà deficient en àcid fòlic), l'expansió del triplet de nucleòtids produeix una particularitat en una regió dels cromosomes, prop de l'extrem del braç llarg. Aquesta es mostra descondensada i allargada, i es trenca fàcilment quan és examinada a través del microscopi. De fet, aquesta part del cromosoma no és particularment fràgil en el pacient. El fenomen de ruptura del cromosoma X en realitat apareix només in vitro quan s'observa la mostra en el microscopi.

Situació actual[modifica | modifica el codi]

En l'última dècada, la síndrome de X fràgil ha sorgit com una de les causes més importants de discapacitat. És responsable d'aproximadament el 30% de totes les formes de deterioració cognitiva, i es creu que 1 de cada 259 dones, porta el gen en aquestes condicions. També s'ha establert que aquesta síndrome, encara quan afecta més severament als barons, pot afectar tant a barons com a dones. El SXF impacta negativament sobre el desenvolupament i deriva en dificultats d'aprenentatge discapacitants, inclòs retard mental sever; també es manifesten problemes d'atenció, hiperactivitat i conductes autistes.

En l'actualitat, la síndrome de X fràgil és identificada clínicament per proves sanguínies d'ADN. Es tracta d'un mètode molt exacte, que pot informar tant sobre els afectats com sobre els portadors no afectats; a més, pot usar-se per al diagnòstic prenatal. No hi ha cap cura en l'actualitat per a la síndrome X fràgil, però hi ha tractaments i intervencions que han demostrat ser beneficiosos.

Genètica[modifica | modifica el codi]

Ubicació del gen FMR1 al cromosoma X, en la posició 27.3 del braç largo (q): el locus citogenètic és Xq27.3. Aquest gen ocupa els parells de bases 146.699.054 a 146.738.156 del cromosoma.

El descobriment del gen FMR1 va ser un esforç internacional que va involucrar als laboratoris de Stephen Warren a Atlanta, David Nelson a Baylor, i Ben Oostra a Holanda, i va ser descrit per Verkerk i els seus col·laboradors, en 1991. Hi ha una amplificació de la repetició del trinucleòtid, CGGn, que s'expandeix considerablement en individus amb una mutació completa. Els individus en la població general tenen de 6 a 50 repeticions, i els individus portadors de la premutació X fràgil tenen entre 54 i 200 repeticions, però són generalment considerats no afectats. Quan el nombre de repeticions s'incrementa a quantitats majors a 200, l'individu és usualment afectat per la síndrome de X fràgil i el gen FMR1 és metilat de tal manera que la producció de la proteïna no ocorre.[3][4] És l'absència, o deficiència de la proteïna que produeix el gen FMR1 (FMRP) el que causa la síndrome de X fràgil.[5]

Distribució d'exons al gen FMR1, i posició del triplet (CGG)n (assenyalat per la fletxa). La repetició sobreabundant d'aquest trinucleòtid, impedeix la codificació de la proteïna FMRP, el que ocasiona el SXF

També és possible tenir la síndrome per una supressió (deleció) del gen FMR1 o per una mutació puntual que produeix una FMRP no-funcional.[6] Els individus que són citogenèticament positius pel lloc fràgil en Xq27.3, però són negatius per l'expansió de CGG (la qual cosa està associat amb la mutació FRAXA), poden tenir una mutació més distal, incloent FRAXE o FRAXF.[7] El FMRP és una proteïna vinculada a l'ARN que sembla regular la traducció d'aproximadament el 4% dels missatges neuronals.[4] Hi ha una hipòtesi per la qual el FMRP és una proteïna clau en la regulació dels canvis estructurals neuronals i en la maduració mitjançant l'estimulació ambiental, particularment en la selecció de les connexions neuronals.[8]

Fenotip físic[modifica | modifica el codi]

Característiques físiques típiques de la SXF.

Les característiques físiques típiques de la SXF són: cara allargada, front prominent, mentó pronunciat, orelles grans.

  • Retard mental
  • Hiperactivitat
  • Problemes d'atenció
  • Aleteig amb els braços
  • Contacte visual escàs
  • Parlar repetitivament
  • Articulacions hiper-extensibles
  • Testicles grans
  • Orelles prominents

Les característiques físiques típiques de la síndrome X fràgil inclouen cara llarga, orelles prominents i testicles grans (macroorquidisme). No obstant això, sovint els nens petits tenen aquestes característiques. La cara allargada i el macroorquidisme usualment no són notables sinó fins a la pubertat. Almenys 25-30% dels nens petits poden no tenir les característiques típiques facials de la síndrome de X fràgil. Algunes vegades aquests nens són diagnosticats com afectats d'altres malalties, tals com autisme, síndrome de Sotos (gigantisme cerebral), síndrome de Tourette, síndrome de Prader Willi o síndrome de Pierre Robin (també anomenat complex o seqüència de Pierre Robin). El fenotip físic dels nens petits inclou usualment hiperextensibilitat dels dits, pell laxa, peu pla, presentant usualment retard en el llenguatge o símptomes de desatenció. Tots els nens que presenten retard mental o autisme d'etiologia desconeguda, són candidats a patir la síndrome X fràgil. També haurien de ser estudiats els individus amb significatives deficiències d'aprenentatge, amb característiques físiques o conductuals de la síndrome X fràgil.

El fenotip conductual de la síndrome X fràgil inclou pobre contacte visual, rebuig al tacte, aleteig, mossegar-se les mans, i timidesa o ansietat social. Aproximadament el 15 al 30% dels nens amb X fràgil tenen autisme i aproximadament el 6% dels barons autistes tenen la síndrome de X fràgil.[cal citació] Les nenes amb X fràgil usualment presenten timidesa, ansietat social, dificultats amb les matemàtiques a l'escola, i problemes d'atenció.

Les rabietes són comunes en la infantesa primerenca. Els comportaments explosius o d'agressió poden ser un problema en l'adolescència per a aproximadament un 30%. Els canvis neuroanatòmics en el cervell d'individus amb la síndrome de X fràgil inclouen un engrandiment del nucli caudat, de l'hipocamp, i ventricles laterals. El vermis cerebel·lós és més petit del normal. La grandària del cerebel està correlacionat amb el nivell cognitiu, incloent la funció executiva.[9] Certs diagnòstics psiquiàtrics, incloent la síndrome d'Asperger, trastorns evitatius de la infantesa, trastorn esquizoide de la personalitat i mutisme selectiu, també han de ser considerats per a proves d'ADN. El cost de la prova d'ADN és aproximadament de $200-$250. És més barat que la prova citogenètica que busca el lloc fràgil i que costa aproximadament $700.

Clínica[modifica | modifica el codi]

Diagrama d'herència lligada al cromosoma X dominant (mare afectada). La transmissió genètica del SXF, en particular, segueix aquestos patrons mendelians però es torna més complex, pel fet de la ingerència d'altres factors, como la seva penetrància incompleta, reduïda en dones.

Hi ha un ampli espectre de compromís en pacients X fràgil. Les dones amb mutació completa són usualment de millor funcionament que els barons amb mutació completa.

Aproximadament el 70% de les dones amb la mutació completa tenen un dèficit cognitiu en el límit o en el rang de retard mental,[10] mentre que aproximadament el 85% dels barons amb la mutació completa són retardats mentals.[11] Els barons que tenen un funcionament millor i fins i tot no retardats usualment tenen una variació molecular, per exemple un mosaic (algunes cèl·lules amb premutació i altres amb mutació completa) o una falta de metilació d'una mutació completa.

Algunes vegades un individu amb una variant del patró molecular pot ser citogenèticament negatiu en proves cromosòmiques, però positiu a la prova d'ADN. És important comprovar els membres d'una família que sofreixin risc de ser portadors o lleument afectats per la síndrome de X fràgil en l'arbre familiar després que el cas índex (afectat) ha estat diagnosticat. És en els familiars on es poden trobar aquestes variants dels patrons moleculars.

La variació del compromís en dones amb mutació completa es relaciona amb el rang d'activació o el percentatge de cèl·lules que tenen el X normal com X actiu. Aproximadament el 30-50% de les nenes amb mutació completa tenen un quocient intel·lectual (IQ) en el rang normal, però tenen problemes d'aprenentatge, particularment dèficit de funcions executives, trastorns de l'atenció, labilitat emocional, dificultats amb les matemàtiques en el col·legi, així com dèficits en el llenguatge. La timidesa i ansietat social poden a més ser un problema significatiu per a nenes amb mutació completa, requerint tractament específic.

Tractament[modifica | modifica el codi]

El tractament de nens amb SXF involucra en general a múltiples professionals, incloent mestres d'educació especial, logopedes, terapeutes ocupacionals, psicòlegs, consellers genètics i mèdics. L'assessorament genètic enfocat a les famílies implicades és essencial.

L'espectre de compromís, així com qui requeriria la prova d'ADN, solen ser assumptes analitzats en detall entre el metge i la família.[12] Tots els nens afectats pel SXF requereixen teràpia de la parla i llenguatge i teràpia ocupacional, podent brindar-se aquestes a través de l'escola. Els barons en particular tenen problemes significatius d'integració sensorial. Tècniques conductuals per a promoure un estat de calma, juntament amb teràpies de coordinació motora fina i gruixuda, són portades a terme pel terapeuta ocupacional.[13] Per a tractar problemes de comportament sever, el treball d'un psicòleg pot ensenyar a la família tècniques de reforçament i estructura del comportament positiu.

L'ús de medicació psicotròpica és una eina molt útil per a molts nens amb SXF. En la infantesa primerenca, les prioritats són: millorar l'atenció i concentració, i disminuir les rabietes i l'agressivitat (si està present). Entre els afectats per aquesta síndrome, i particularment en nens d'edat preescolar, les medicacions estimulants (com el metilfenidat) s'associen, sovint, amb un increment de la irritabilitat. La clonidina, que té una acció calmant, ajuda a controlar símptomes d'hiperactivitat i agressió en gairebé el 70% d'aquests nens. En general s'indica, en el curs de la farmacoteràpia, un curós seguiment amb electrocardiogrames (ECG) periòdics. En nens en edat escolar, de 5 anys i majors, els estimulants són eficaços en aproximadament el 60% dels casos, incloent metilfenidat, dextroamfetamina, i Adderall. Pel que fa als agents anticonvulsius, com carbamazepina o àcid valproic, són d'elecció davant quadres de significativa inestabilitat emocional o agressió, que no milloren amb estimulants o clonidina.[14] Quan en el SXF estan presents ansietat, desassossec o agressivitat, també s'utilitzen inhibidors selectius de la recaptació de serotonina. Antipsicòtics atípics (risperidona o olanzapina) poden mostrar-se eficaces per a tractar l'agressivitat o l'humor inestable.

Estudis preliminars destaquen el potencial terapèutic de nous anticonvulsius (per exemple, la gabapentina) sobre aquesta síndrome, llançant resultats encoratjadors. També estan posant-se a prova diferents molècules d'acció neurotònica, incloent agonistes dels receptors AMPA, i fàrmacs antagonistes selectius dels receptors glutamatèrgics.

Els nens amb SXF requereixen seguiment mèdic curós, no només per a ajustar la seva medicació, sinó per a desenvolupar un programa de teràpia integral, que inclogui teràpies i ajuda d'educació especial. D'acord amb l'evidència disponible, són precisament aquest tipus d'estratègies multidisciplinàries, les que s'associen amb majors índexs de resposta terapèutica favorable.

Vegeu també[modifica | modifica el codi]

Referències[modifica | modifica el codi]

  1. Genètica del comportament, de Sunsi Martí Carbonell i Sònia Darbra i Marges. Universitat Autònoma de Barcelona, 2006. ISBN 9788449024511 (català)
  2. Jorde, Lynn; Carey, John; White, Raymond. Genética médica. Madrid: Mosby, 1996. ISBN 84-8174-161-2
  3. Pieretti M, i cols. (1991). "Absence of expression of the FMR1 gene in fragile X syndrome." Cell, 66:817-22.
  4. 4,0 4,1 Imbert G, i cols. (1998). "FMR1 and mutations in fragile X syndrome: Molecular biology, biochemistry, and genetics." En Well RD, i cols. (ed): Genetic Instabilities and Hereditary Neurological Diseases. San Diego: Academic Press. p15-25.
  5. Oostra BA (1996). "FMR1 Protein Studies and Animal Models for Fragile X Syndrome." En Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment and Research
  6. De Boulle K, i cols. (1993). "A point mutation in the FMR1 gene associated with fragile X mental retardation." Nature Genetics, Vol. 3, pg 31-5.
  7. Flynn GA, i cols. (1993). "Identification of the FRAX-E fragile site in two families ascertained for X linked mental retardation." Journal of Medical Genetics, 30:97-100.
  8. Comery TA, i cols. (1997). Abnormal dendritic spines in fragile X knockout mice: maturation and pruning deficits Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:5401-4. PMID 9144249
  9. Mostofsky WH, i cols. (1998). "Decreased cerebellar posterior vermis size in fragile X syndrome." Am Acad Neurol. 50:121-30.
  10. deVries BBA, i cols. (1996). "Mental Status of females with an FMR1 gene full mutation." Am J Hum Genet, 58:1025-32.
  11. Hagerman RJ (1999). "Fragile X Syndrome." En Neurodevelopmental disorders: Diagnosis and Treatment. Nueva York: Oxford University Press.
  12. Cronister, A (1996). "Genetic Counseling." En Hagerman RJ, i cols. (ed): Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment and Research, segunda edición. Baltimore: Johns Hopkins University Press.
  13. Scharfenaker S, i cols. (1996). "An Integrated Approach to Intervention." En Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment and Research
  14. Hagerman RJ (1996). "Medical Follow-up and Pharmacotherapy." En Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment and Research, ya citat.

Bibliografia[modifica | modifica el codi]

  • Abitbol M i cols. (1993) Nucleus basalis magnocellularis and hippocampus are the major sites of FMR1 expression in the human fetal brain. Nature Genetics, 4:147-53. PMID 8348153
  • Ashley CT Jr. i cols. (1993) FMR1 Protein: Conserved RNP Family Domains and Selective RNA Binding. Science, Vol. 262:563-5. PMID 7692601
  • Bakker CE i cols. (1994) FMR1 Knockout mice: A model to study fragile X mental retardation The Dutch-Belgian Fragile X Consortium. Cell, 78, 23-33. PMID 8033209
  • Baumgardner TL i cols. (1995) Specification of the neurobehavioral phenotype in males with fragile X syndrome. Pediatrics, 95:744-52.
  • Hagerman RJ i cols. (1994) High Functioning Fragile X Males: Demonstration of an Unmethylated Fully Expanded FMR1 Mutation Associated with Protein Expression. Am J Med Genetics, 51:298-308.
  • Verkerk AJ i cols. (1991) Identification of a gene (FMR1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell, 65, 905-14.
  • Bakker CE i cols. Understanding fragile X syndrome: insights from animal models. Cytogenet Genome Res. 2003;100(1-4):111-23. Review. PMID 14526171
  • Koekkoek SK i cols. Deletion of FMR1 in Purkinje cells enhances parallel fiber LTD, enlarges spines, and attenuates cerebellar eyelid conditioning in Fragile X syndrome. Neuron. 2005 Aug 4;47(3):339-52. PMID 16055059

Enllaços externs[modifica | modifica el codi]