Eritropoetina

De Viquipèdia
Salta a la navegació Salta a la cerca
Infotaula de fàrmacEritropoetina
UNII 64FS3BFH5W
Modifica les dades a Wikidata

L'eritropoetina (del grec antic ἐρυθρός erythros 'vermell' i ποιεῖν, poiein ‘fer, crear’) és una citocina de naturalesa glicoproteica que estimula la producció d'eritròcits i és el principal agent estimuladors de l'eritropoesi natural. A més d'aquesta té altres funcions com la resposta del cervell al dany a les neurones i està implicada en el guariment de ferides.[1]

La producció d'eritropoetina s'estimula per la reducció de tensió d'oxigen als texits i és produïda en un 85-90% pel ronyó i en 10-15% per altres teixits com l'hepàtic i el nerviós.[2]

L'absència d'eritropoetina provoca debilitat muscular i disminueix notablement la resistència a l'exercici físic. Altres símptomes són hipertensió, cansament i aparició d'anèmia.

S'utilitza, principalment, com a tractament per a anèmies degudes a patologies al ronyó i al càncer, pacients amb sida i trasplantaments de medul·la òssia.[3]

És utilitzada també com a substància dopant, ja que estimula la producció de glòbuls vermells i permet incrementar la resistència a l'exercici físic dels esportistes augmentant la capacitat de transport d'oxigen.

Història[modifica]

A mitjan segle xix es comença a estudiar el paper de la sang en el transport d'oxigen. E1862, Hoppe-Seyler observa que l'oxigen s'uneix als eritròcits mitjançant l'hemoglobina. Primer Viandt (1890) i després Muntz (1891) van observar que el cos estimulava la producció de glòbuls vermells en poblacions situades a gran altitud amb baixa pressió parcial d'oxigen. Aquestes observacions van portar a l'acceptació de la relació entre glòbuls vermells i altura. El 1893 Meischer va formular la hipòtesi que la baixa pressió parcial de l'oxigen estimulava per si mateixa la formació de les cèl·lules de la sang.

El 1906 Carnot i Deflandre observen que el sèrum d'animals anèmics estimula l'hematopoesi en animals sans. Plantejaren la hipòtesi que un factor humoral era responsable de la formació dels components de la sang i posaren en dubte la hipòtesi sobre la pressió atmosfèrica. Per ser difícils de repetir, es va dubtar dels resultats.[4]

El 1948 els nefròlegs Bonsdorfl i Jalavisto són els primers a utilitzar el nom EPO per a anomenar l'hormona que es forma en mamífers en situacions d'hipòxia.[5] El 1950 Reissmann fa un pas endavant en la investigació i demostra la regulació humoral de l'eritropoesi, el que confirma les hipòtesis de Carnot i Deflandre. L'experiment consisteix a connectar els sistemes circulatoris de dos ratolins, i induir una situació d'hipòxia un d'ells, i mantenir l'altre normal. En aquest cas els dos ratolins augmenten els seus glòbuls vermells. Això demostra que l'estimulant es troba a la sang.[6]

El 1953 Erslev publica els primers articles científics on es prova sense dubte l'existència de l'eritropoetina i aprofundeix en la seva fisiologia. Va descobrir que actua sobre els precursors ertitroides.[7] El 1957 Leon Jacobson i el seu equip demostren que rates nefrotomizades no produeixen EPO en resposta a la hipòxia, i suggereixen que aquesta es produïa pels ronyons. El 1983 FU-Kuen Lin identifica el gen de l'EPO humana, i l'any següent (1984) Sylvia Lee-Huang informa de la clonació i expressió del gen de l'EPO humana recombinant (rhEPO) en bacteris i el 1985 en mamífers.[8]

Estructura química[modifica]

Images estructura EPO

L'eritropoetina (EPO) és una glicoproteïna formada per una cadena d'uns 165 monòmers d'aminoàcids no ramificats amb un pes d'uns 34kD. La proteïna té quatre punts de glicosilació que es distribueixen en tres asparagines (Asp) que formen enllaços N-glicosídics en els aminoàcids 24, 38 i 83, i una serina (Ser) que forma un enllaç O-glicosídic en l'aminoàcid número 126. El pes molecular dels hidrats de carboni representa els 40% de la glicoproteïna i el dels aminoàcids uns 60%. Les ramificacions glicídiques estan formades per manoses, galactoses, n-acetilglucosamina, n-acetilgalactosamina, àcid siàlic i fucosa. L'àcid siàlic és terminal i dificulta que la molècula sigui incorporada i catabolizada pel fetge. L'estructura dels sucres presenta una petita variabilitat.

La cadena presenta dos ponts disulfur entre quatre cisteïnes, un entre les 7-131 que li proporciona una forma circular, i un altre en les cisteïnes 29-33. Aquests ponts són imprescindibles per a l'activitat biològica de l'EPO.

La unió de molècules de eritropetina formen cadenes hèlix-α, amb una estructura terciària formada per quatre hèlix α antiparal·leles.[9][10]

Biosíntesi[modifica]

L'eritropoetina se sintetitza en primer terme en el fetge del fetus Immediatament després del naixement, la producció es desplaça als ronyons. Actualment amb proves moleculars del mRNA de l'EPO s'ha determinat que se sintetitza en l'endoteli dels capil·lars situats al voltant dels canals nefrítics.

La síntesi d'eritropoetina és regulada pel nivell de transcripció del gen exclusivament, ja que no s'emmagatzema sinó que és secretada directament. El gen de l'Epo (2.2kb, 5 exons i 4 introns) es troba al cromosoma 7 locus 7q21-7q22. Aquest gen codifica una proteïna precursora de l'EPO de 196 aminoàcids. El precursor patirà dues modificacions posttraduccionals abans de convertir-se en eritropoetina. Primer, el pèptid senyal de 26 aminoàcids del N-terminal se suprim i, després, l'arginina de l'extrem C-terminal és eliminada per una carboxipeptidasa la proteïna resultant serà l'eritropoetina.

La hipòxia és la causa més evident d'activació del gen de l'EPO. Aquesta activació depèn d'una seqüència potenciadora, «sensible a la hipòxia» que es troba a l'extrem 3’ del gen. Aquesta respon al factor induït per hipòxia-1 (HIF-1, per les inicials en anglès). L'HIF-1 és un heterodímer compost per subunitats α i β. El factor α, en situació d'hipòxia passa del citoplasma al nucli cel·lular, s'enllaça al factor β i junts formen el HIF-1. A una distància de 120 parells de bases en direcció 3’ del gen de l'EPO es troba una zona potenciadora que controla l'expressió del gen de l'EPO induït per hipòxia. Serà en aquesta zona on s'unirà l'heterodímer (HIF-1) amb altres proteïnes formant un complex regulador del promotor de transcripció.

Si no hi ha hipòxia, el sensor d'O2, una prolinhidroxilasa, hidrolitzarà el factor α que impedirà que s'uneixi formant HIF-1,i per tant, no es produirà l'efecte promotor sobre el gen de l'EPO.[11]

Mecanisme d'acció[modifica]

L'EPO regula el nombre d'eritròcits a la sang, en influir en la correcat maduració i proliferació dels progenitors hematopoètics, i no en enfluir en la formació d'aquests. En absència d'EPO les proteïnes BcL-XL mostren una expressió desregulada, que porta a l'apoptosi precoç dels precursors hematopoètics. En presència d'EPO la porteina BcL-XL s'expressarà de manera correcta eliminant el factors que inhibien la diferenciació cel·lular.

Per dur a terme aquesta funció la molècula d'EPO s'uneix a receptors específics (EPO-R) que es troben en grans densitats en cèl·lules immadures i que disminueixen durant la diferenciació cel·lular. L'EPO-R és una proteïna de 508 aminoàcids i 66-78 kDa de pes. Té diferents regions: una porció extracel·lular, una regió transmembrana i una regió intracel·lular. Quan l'EPO s'uneix al seu receptor el receptor és dimeritzat. La regió transmembrana està implicada en la formació de proteïnes constitutivament actives que depenen de la unió entre el receptor i el lligand. Per últim, la regió intracel·lular (236 aminoàcids), amb dos dominis funcionals diferenciats (box-1 i box-2), és necessària per iniciar la cascada de senyalitzacions intracel·lulars que portaran a la maduració de la cèl·lula.[8]

EPO recombinant[modifica]

Història[modifica]

El 1978, Miyake i Goldwasser van aïllar i purificar EPO humana a partir de l'orina de pacients amb anèmia aplàstica. Aquests van determinar que es tractava d’una glicoproteïna formada per 165 aminoàcids i un 40% d’hidrats de carboni.[12] La identificació de la seqüència d'aminoàcids i posteriorment del gen va portar Lin et alii el 1983 a fer-ne clons en cèl·lules d'ovari d'hàmster.

El 1985 ja es produïa massivament epoietina α, la primera eritropoietina recombinant humana (rHu-EPO), immunològicament i bioquímicament equivalent a l'EPO endògena. El 1989 es va sintetitzar l'epoietina β, amb idèntica seqüència d'aminoàcids que l'epoietina α i l'EPO endògena però amb diferent configuració de les cadenes de sucres que la conformen. Aquesta diferència li dóna unes característiques farmacocinètiques i d'eficàcia lleugerament diferents. És comú trobar-se amb la denominació rHu-EPO per identificar tant a l'epoietina α com l'epoietina β.

El 1995 es va sintetitzar la darbepoietina α. Aquesta és estructuralment diferent respecte a l'EPO endògena i la rHu-EPO. En concret varia en 5 dels 165 aminoàcids, a més d'importants diferències en el nombre i l'estructura de les cadenes de sucres. Encara que comparteixen el mateix mecanisme d'acció (estimulació de l'eritropoiesis mitjançant la unió al receptor de l'eritropoietina EPO-R) té una farmacocinètica i una efectivitat diferent.

Estructura química[modifica]

La rHu-EPO és una glicoproteïna de 34kDa, constituïda per una cadena de 165 aminoàcids i amb un 39% de la seva massa formada per hidrats de carboni. L'estructura química és idèntica a l'EPO endògena, només es diferencia per les cadenes de sucres que l'acompanyen. L'epoietina α i l'epoietina β (rHu-EPO les dues) es diferencien exclusivament per les cadenes de sucres que l'acompanyen.

La darbepoietina α és una glicoproteïna de 37,1kDa, constituïda també per 165 aminoàcids i amb un 52% de la massa formada per hidrats de carboni. Es diferencia de l'EPO endògena i de la rHu-EPO en 5 aminoàcids diferents, modificats per mutagènesi dirigida. A més, es diferencia també en les cadenes de sucres que l'acompanyen, amb una proporció major d'àcid siàlic.

Mecanisme d'acció[modifica]

La rHu-EPO actua principalment a les cèl·lules progenitors eritroides de la medul·la òssia, tant a les cèl·lules BFU-E (unitats formadores de brots eritroides), com a les CFU-E (unitats formadores de colònies eritroides). Igual que l'EPO endògena, actua en unir-se als receptors EPO-R d'aquestes, induint la seva dimerització.

La darbepoietina α també actua amb el mateix mecanisme que l'EPO endògena però s'ha observat en cultius in Vitro una afinitat menor pel EPO-R en les cèl·lules progenitores eritroides, degut principalment a la major càrrega negativa. Té la mateixa especificitat, però una semivida plasmàtica major, el que compensa la menor afinitat pels EPO-R, donant-li una activitat in vivo major. L'efecte tant de la rHu-EPO com de la darbepoietina α és el mateix de l'EPO endògena.

Farmacocinètica[modifica]

Absorció[modifica]

La rHu-EPO (en concret, l'epoietina α) s'absorbeix ràpida i completament per via intravenosa. Després d'administrar una dosi de 150 U/kg en pacients en hemodiàlisi s'ha observat una semivida de 8 a 10 hores. Per via subcutània presenta una absorció més lenta i no arriba a assolir la màxima concentració fins passades 5-18 hores. La biodisponibilitat va del 21% al 49%.[13]

La darbepoietina α s'administra tant per via intravenosa com subcutània. En pacients en hemodiàlisi s'acostuma a administrar per via intravenosa i per via subcutània normalment la resta. La dosi administrada en ambdues vies acostuma a ser similar encara que l'absorció subcutània és bastant més lenta, assolint la màxima concentració passades 24-72 hores.

La diferència entre els temps d'absorció de la rHu-EPO i la darbepoietina α és degut principalment al major contingut d'àcid siàlic d'aquesta última. Això fa que trigui entre 3 i 5 vegades més temps per assolir concentracions plasmàtiques eficaces però també permet que s'elimini més lentament del plasma i per tant tingui una semivida major.

Distribució[modifica]

Diversos estudis mostren que després de l'administració intravenosa d'epoietina α el volum de distribució en voluntaris sans és de 90 ml/kg, 41 ml/kg en pacients en prediàlisi i 33 ml/kg en pacients en hemodiàlisi. Aquests valors varien lleugerament en funció de l'estudi de referència. Estudis en voluntaris sans amb epoietina β donen resultats similars, amb un volum de distribució de 40 a 90 ml/kg. S'ha observat que les rHu-EPO es distribueixen especialment al plasma i òrgans molt irrigats, com la melsa, ronyons, fetge i medul·la òssia.

Estudis cinètics amb darbepoietina α mostren que aquesta es distribueix principalment al compartiment central, i el el seu volum de distribució és molt similar al del volum plasmàtic, al voltant dels 52ml/kg. Aquests resultats mostren que la distribució extravascular de la darbepoietina α és limitada, degut a les majors cadenes de sucres associades a la molècula.[13]

Eliminació[modifica]

Els grups d’hidrats de carboni que acompanyen tant les rHu-EPO com la darbepoietina α les protegeixen d’una ràpida eliminació. Estudis realitzats amb voluntaris sans mostren que l’epoietina α s’elimina del plasma seguint una cinètica biexponencial quan és administrada a dosis baixes. En canvi, mostra una cinètica monocompartimental (lineal) a dosis altes.

La rHu-EPO es metabolitza al fetge, per via de la desialització. Estudis realitzats amb voluntaris sans mostren que només els 10% de la dosi s’eliminen inalterats per l'orina. L’eliminació renal és d'uns 2%, pràcticament negligible.[14]

Usos terapèutics[modifica]

L'EPO es fa servir en el tractament de l'anèmia resultat de la malaltia crònica del ronyó i la mielodisplàsia resultat del tractament del càncer (quimioteràpia i radiació), en les transfusions al·logèniques en pacients quirúrgics, anèmia del prematur i pacients VIH positius amb eritropoesi deficient. S'utilitza també en el tractament d'anèmies ferropèniques greus en pacients amb intolerància als preparats amb ferro, dificultats per l'administració oral o IM i sagnats persistents d'abordatge complicat i difícil compensació.

També es mostra eficaç enfront d'altres malalties com l'atac de cor o inclús en el tractament de l'esquizofrènia.[15]

Formes disponibles en biomedicina[modifica]

EPO en dopatge[modifica]

En esport de resistència com el ciclisme, curses, triatló, etc. es va usar molt l'EPO en la dècada de 1990 fins que es va poder detectar en les anàlisis a partir de l'any 2000 pel laboratori nacional francès anti-doping (LNDD) i homologat per la World Anti-Doping Agency (WADA). Es va detectar també en els jocs olímpics d'hivern del 2002 a Salt Lake City[16] i en la xarxa de dopatge liderada pel doctor Eufemiano Fuentes desarticulada en l'Operació Port el 2006.[17]

Referències[modifica]

  1. Siren, A.-L.; Fratelli, M.; Brines, M.; Goemans, C.; Casagrande, S. «Erythropoietin prevents neuronal apoptosis after cerebral ischemia and metabolic stress» (en anglès). Proceedings of the National Academy of Sciences, 98, 7, 27-03-2001, pàg. 4044–4049. DOI: 10.1073/pnas.051606598. ISSN: 0027-8424. PMC: PMC31176. PMID: 11259643.
  2. Stryer, Lubert; Berg, Jeremy M.; Tymoczko, John L. Bioquímica con aplicaciones clínicas (en castellà, traduït de l'anglès). 7a ed. Barcelona: Reverté, 2013. ISBN 978-84-291-7602-5. 
  3. Hillman, Robert S.; Ault, A. Hematología en la práctica clínica : guía para el diagnóstico y tratamiento (en castellà). 1a ed. México: McGraw Hill, 2006, p. 50-52. ISBN 970-10-5703-1. 
  4. CARNOT,P.,DEFLANDRE, CL.,(1906) Sur l'activité hémopoetique du serum au cours de la régéneration du sang. C R Acad Sci Paris
  5. BONSDORFF, E., JALAVISTO, E., (1948) A humoral mechanism in anoxic erythrocytosis. Acta Physiol Scand
  6. REISSMAN, KR.,(1950) Studies on the mechanism of erythropoietic stimulation in parabiotics rats during hypoxia. Blood
  7. Erslev, A,.(1953) Humoral regulation of red cell production. Blood
  8. 8,0 8,1 ALEGRE, A., GARCÍA-SANZ, R., GIRALDO, P., REMACHA, A.F., DE LA RUBIA, J. I STEEGMANN, J.L. (2005). Eritropoyetina en Hematologia. Madrid. Médica Panamericana
  9. IOZZO, R., (1999) The biology of small leucine-rich proteoglycans: Funcional network of interactive proteins
  10. SYTKOWSKI, A.J.(2004). Erythropoietin. Weinheim. Wiley-vch verlag GmbH & Co. KGaA.
  11. MENDOZA, P., Farmacología mèdica p. 909-910
  12. Goldwasser, E. «Erythropoietin». Blut, 33, 1976, pàg. 135-140.
  13. 13,0 13,1 Bokemeyer, C.; Aapro, M. S.; Courdi, A.; Foubert, J.; Link, H. «EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anaemic patients with cancer: 2006 update». European Journal of Cancer (Oxford, England: 1990), 43, 2, 2007-01, pàg. 258–270. DOI: 10.1016/j.ejca.2006.10.014. ISSN: 0959-8049. PMID: 17182241.
  14. Cheung, W. K.; Goon, B. L.; Guilfoyle, M. C.; Wacholtz, M. C. «Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human erythropoietin after single and multiple subcutaneous doses to healthy subjects». Clinical Pharmacology and Therapeutics, 64, 4, 1998-10, pàg. 412–423. DOI: 10.1016/S0009-9236(98)90072-8. ISSN: 0009-9236. PMID: 9797798.
  15. Ehrenreich, H.; Degner, D.; Meller, J.; Brines, M.; Béhé, M. «Erythropoietin: a candidate compound for neuroprotection in schizophrenia» (en anglès). Molecular Psychiatry, 9, 1, 2004-01, pàg. 42–54. DOI: 10.1038/sj.mp.4001442. ISSN: 1359-4184.
  16. Steeg JL «Catlin has made a career out of busting juicers - USATODAY.com». , 28-02-2007 [Consulta: 31 març 2009].
  17. «Informe de la Guàrdia Civil (Capítol II)». Cadena SER, 12-07-2006. [Consulta: 12 març 2009].

Bibliografia[modifica]

  • Takeuchi M, Kobata A «Structures and functional roles of the sugar chains of human erythropoietins.». Glycobiology, 1, 4, 1992, pàg. 337–46. DOI: 10.1093/glycob/1.4.337. PMID: 1820196.
  • Semba RD, Juul SE «Erythropoietin in human milk: physiology and role in infant health.». Journal of human lactation : official journal of International Lactation Consultant Association, 18, 3, 2002, pàg. 252–61. PMID: 12192960.
  • Ratcliffe PJ «From erythropoietin to oxygen: hypoxia-inducible factor hydroxylases and the hypoxia signal pathway.». Blood Purif., 20, 5, 2003, pàg. 445–50. DOI: 10.1159/000065201. PMID: 12207089.
  • Westenfelder C «Unexpected renal actions of erythropoietin.». Exp. Nephrol., 10, 5-6, 2003, pàg. 294–8. DOI: 10.1159/000065304. PMID: 12381912.
  • Becerra SP, Amaral J «Erythropoietin--an endogenous retinal survival factor.». N. Engl. J. Med., 347, 24, 2002, pàg. 1968–70. DOI: 10.1056/NEJMcibr022629. PMID: 12477950.
  • Genc S, Koroglu TF, Genc K «Erythropoietin and the nervous system.». Brain Res., 1000, 1-2, 2004, pàg. 19–31. DOI: 10.1016/j.brainres.2003.12.037. PMID: 15053948.
  • Fandrey J «Oxygen-dependent and tissue-specific regulation of erythropoietin gene expression.». Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol., 286, 6, 2004, pàg. R977–88. DOI: 10.1152/ajpregu.00577.2003. PMID: 15142852.
  • Juul S «Recombinant erythropoietin as a neuroprotective treatment: in vitro and in vivo models.». Clinics in perinatology, 31, 1, 2004, pàg. 129–42. DOI: 10.1016/j.clp.2004.03.004. PMID: 15183662.
  • Buemi M, Caccamo C, Nostro L, et al. «Brain and cancer: the protective role of erythropoietin.». Med Res Rev, 25, 2, 2005, pàg. 245–59. DOI: 10.1002/med.20012. PMID: 15389732.
  • Sytkowski AJ «Does erythropoietin have a dark side? Epo signaling and cancer cells.». Sci. STKE, 2007, 395, 2007, pàg. e38. DOI: 10.1126/stke.3952007pe38. PMID: 17636183.
  • Robert S. Hillman, Kenneth A. Ault, Henry M. Rinder «Hematología en la práctica clínica». Lange, 2006, 2006.
  • Alegre A., García-Sanz R., Giraldo P., «Eritropoyetina en Hematología». Fundación Leucemia y linfoma, 2005.

Enllaços externs[modifica]

A Wikimedia Commons hi ha contingut multimèdia relatiu a: Eritropoetina Modifica l'enllaç a Wikidata