- La combinació d'una aspiració de [[moll d'os]] o d'una biòpsia cilíndrica per punció contenint cèl·lules inequívocament tumorals (per exemple, [[sinciti]]s o grups cel·lulars immunocitològicament positius) i uns nivells aixecats de [[metabòlit]]s [[Catecolamina|catecolam]]ínics en orina.
- La combinació d'una aspiració de [[moll d'os]] o d'una biòpsia cilíndrica per punció contenint cèl·lules inequívocament tumorals (per exemple, [[sinciti]]s o grups cel·lulars immunocitològicament positius) i uns nivells aixecats de [[metabòlit]]s [[Catecolamina|catecolam]]ínics en orina.
* '''Feocromocitoma''' i '''Paraganglioma''': Són tumors secretors de [[catecolamines]] que també s'originen a partir de cèl·lules del sistema nerviós simpàtic (SNS).<ref>{{ref-publicació|cognom=NIH|títol=Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud|publicació=Instituto Nacional del Cáncer (EUA). Tipos de cáncer|pàgines=pàgs: 24|volum=2017, Març 31|pmid=|url=https://www.cancer.gov/espanol/tipos/feocromocitoma/pro/tratamiento-feocromocitoma-pdq#section/all|llengua=castellá|consulta= 8 juny 2017|}}</ref> Els feocromocitomes (FCCs) deriven de les cèl·lules cromafines del SNS. En un 80-85% dels casos aquests tumors es localitzen a la medul·la de les [[Glàndules suprarenals|suprarenals]]. Els altres casos es troben a teixits cromafins extraadrenals, generalment no són secretors, i s'anomenen paragangliomes (PGG). Els feocromocitomes representen un 6.5% dels tumors adrenals descoberts de forma incidental. De vegades, no són detectats i provoquen morts sobtades.<ref>{{ref-publicació|cognom=Myśliwiec J, Siewko K, Zukowski L, Myśliwiec P, ''et al''|títol=Pheochromocytoma--analysis of 15 consecutive cases from one centre|publicació=Endokrynol Pol|pàgines=pp: 192-196|volum=2013; 64 (3)|pmid=23873422|issn=0423–104X|url=https://journals.viamedica.pl/endokrynologia_polska/article/view/35328/25668|llengua=anglès|consulta= 8 juny 2017|}}</ref> Poden ser tumors esporàdics o aparèixer en el context de diverses [[malalties genètiques]] (un 30%): neoplàsia endocrina múltiple tipus 2, síndrome de von Hippel-Lindau, [[neurofibromatosi]] tipus 1 i paraganglioma familiar associat a mutacions en les subunitats de la succinat-[[deshidrogenasa]]. El diagnòstic es fonamenta en la determinació plasmàtica de les metanefrines lliures i de les metanefrines fraccionades en orina.<ref>{{ref-publicació|cognom=Sánchez-Turcios, FA|títol=Feocromocitoma: diagnóstico y tratamiento|publicació=Rev. Mex. Cardiol|pàgines=pp: 124-137|volum=2015 Jul-Sep; 21 (3)|url=http://www.medigraphic.com/pdfs/cardio/h-2010/h103e.pdf|issn= 0188-2198|doi=|llengua=castellà|consulta= 8 juny 2017|}}</ref> Avui en dia, malgrat els progressos tècnics, encara no hi ha un procediment d'elecció per diagnosticar amb seguretat aquests tumors en les primeres fases i es recomana combinar els mètodes bioquímics i els d'[[Imatge mèdica|imatge]], a més de proposar la pràctica de tests genòmics en els nens amb antecedents de risc tumoral familiar i proporcionar als seus pares una informació adequada a aquest efecte.<ref>{{ref-publicació|cognom=Lenders JWM, Eisenhofer G|títol=Update on Modern Management of Pheochromocytoma and Paraganglioma|publicació=Endocrinol Metab (Seoul)|pàgines=pp: 152-161|volum=2017 Jun; 32 (2)|pmid=28685506|pmc=5503859|doi=10.3803/EnM.2017.32.2.152|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5503859/|llengua=anglès|consulta= 30 setembre 2017|}}</ref> El símptoma més notori dels feocromocitomes és la [[Hipertensió arterial|crisi hipertensiva]]. La majoria d'ells són benignes, però un 12% tenen característiques malignes en els casos pediàtrics. En adults, el percentatge és d'un ~5%. Els paragangliomes malignes són rars.<ref>{{ref-publicació|cognom=Perel, C|títol=Feocromocitoma|publicació=Insuf Card|pàgines=pp: 120-133|volum=2014; 9 (3)|issn=1850-1044|doi=|url=http://www.scielo.org.ar/pdf/ic/v9n3/v9n3a04.pdf|llengua=castellà|consulta= 8 juny 2017|}}</ref> Habitualment, els PGGs no es comporten de forma agressiva i el seu índex de curació és alt. No obstant això, i segons sigui la seva conformació genètica, entre un 10 i un 30% dels PGGs metastatitzen. Si es produeix aquest fet, empitjora molt el pronòstic i -ara per ara- no hi ha un tractament prou eficaç. A diferència d'altres neoplàsies, és difícil aplicar els criteris clàssics de "malignitat" (p. ex: mida, nivell de vascularització, invasió de teixits propers o taxa de [[mitosi]]) als FCCs i PGGs.<ref>{{ref-publicació|cognom=Kim KY, Kim JH, Hong AR, Seong MW, ''et al''|títol=Disentangling of Malignancy from Benign Pheochromocytomas/Paragangliomas|publicació=PLoS One|pàgines=pp: e0168413|volum=2016 Des 16; 11 (12)|pmid=27992508|pmc=5161476|doi=10.1371/journal.pone.0168413|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5161476/|llengua=anglès|consulta= 30 setembre 2017|}}</ref> Avui dia, no s'ha identificat cap proteïna o gen que pugui ser un [[Marcador genètic|marcador]] únic amb valor predictiu de la seva capacitat metastatitzant. Val a dir que també existeixen PGGs [[Sistema parasimpàtic|parasimpàtics]], que es presenten sovint a cap i coll.<ref>{{ref-publicació|cognom=Fliedner SM, Lehnert H, Pacak K|títol=Metastatic paraganglioma|publicació=Semin Oncol|pàgines=pp: 627-637|volum=2010 Des; 37 (6)|pmid=21167381|pmc=3018803|doi=10.1053/j.seminoncol.2010.10.017|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3018803/|llengua=anglès|consulta= 9 juny 2017|}}</ref> Aquestes [[neoplàsies]] són encara un rebte especial des del punt de vista [[Anatomia patològica|anatomopatològic]] i quirúrgic.<ref>{{ref-publicació|cognom=Rodríguez, R; Igual, A; Pérez, M; García, B|títol=Paraganglioma aórtico|publicació=Rev Esp Cardiol|pàgines=pp: 1075-1077|volum=2009; 62 (09)|pmid=|issn=0300-8932|doi=10.1016/S0300-8932(09)72114-1|url=http://www.revespcardiol.org/es/paraganglioma-aortico/articulo/13140556/|llengua=castellà|consulta= 9 juny 2017|}}</ref> Tenen certa tendència a envair la base del [[crani]].<ref>{{ref-publicació|cognom=de Flines J, Jansen J, Elders R, Siemers M, ''et al''|títol=Normal life expectancy for paraganglioma patients: a 50-year-old cohort revisited|publicació=Skull Base|pàgines=pp: 385–388|volum=2011 Nov; 21 (6)|pmid=22547965|pmc=3312129|doi=10.1055/s-0031-1287681|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3312129/|llengua=anglès|consulta= 17 juny 2017|}}</ref> El seu creixement és lent, però infiltren estructures vasculars i nervioses importants. En determinats casos, si el tumor no s'estén intracranialment i no apareix una [[osteomielitis]], el [[Radioteràpia|tractament radioteràpic]] pot ser una bona opció.<ref>{{ref-publicació|cognom=Tran Ba Huy, P|títol=Radiotherapy for glomus jugulare paraganglioma|publicació=Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis|pàgines=pp: 223-226 |volum=2014 Set; 131 (4)|pmid=24908634|issn=1879-7296|doi=10.1016/j.anorl.2014.01.003|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1879729614000593|llengua=anglès|consulta= 28 setembre 2017|}}</ref> El disseny de fàrmacs que limitin l'expressió d'un [[receptor nuclear]] concret, el PPARα (en anglès: '''P'''eroxisome '''p'''roliferator-'''a'''ctivated '''r'''eceptor-alpha), podria representar una nova alternativa per tractar aquests tumors resistents a la quimioteràpia.<ref>{{ref-publicació|cognom=Florio R, De Lellis L, di Giacomo V, Di Marcantonio MC, ''et al''|títol=Effects of PPARα inhibition in head and neck paraganglioma cells|publicació=PLoS One|pàgines=pp: e0178995|volum=2017 Jun 8; 12 (6)|pmid=28594934|pmc=5464765|doi=10.1371/journal.pone.0178995|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5464765/|llengua=anglès|consulta= 6 juliol 2017|}}</ref> Una localització poc freqüent dels PGGs és la "cua de cavall" de la [[medul·la espinal]] lumbar.<ref>{{ref-publicació|cognom=Murrone D, Romanelli B, Vella G, Ierardi A|títol=Acute onset of paraganglioma of filum terminale: A case report and surgical treatment|publicació=Int J Surg Case Rep|pàgines=pp: 126-129|volum=2017 Maig 19; 36|pmid= 28570879 |pmc=|doi=10.1016/j.ijscr.2017.05.016|url=http://www.casereports.com/article/S2210-2612(17)30227-4/fulltext|llengua=anglès|consulta= 17 juny 2017|}}</ref> L'any 2014, un grup d'especialistes japonesos va proposar un sistema histopatològic per predir el potencial de metastatització dels feocromocitomes i els PGGs, basat en [[Immunohistoquímica|marcadors immunohistoquímics]].<ref>{{ref-publicació|cognom=Kimura N, Takayanagi R, Takizawa N, Itagaki E, ''et al''|títol=Pathological grading for predicting metastasis in phaeochromocytoma and paraganglioma|publicació=Endocr Relat Cancer|pàgines=pp: 405-414|volum=2014 Maig 6; 21 (3)|pmid=|pmc=|doi=10.1530/ERC-13-0494|url=http://erc.endocrinology-journals.org/content/21/3/405.long|llengua=anglès|consulta= 29 setembre 2017|}}</ref> En els casos de feocromocitoma o PGG de naturalesa familiar, s'han identificat recentment diverses mutacions en els gens que regulen la [[succinat deshidrogenasa]], en especial en el gen SDHB,<ref>{{ref-publicació|cognom=[[National Center for Biotechnology Information]]|títol=SDHB: succinate dehydrogenase complex iron sulfur subunit B [Homo sapiens (human)]|publicació=NCBI-Gene Database|pàgines=pàgs: 9|volum=2017; Set 24|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6390|llengua=anglès|consulta= 29 setembre 2017|}}</ref> que indiquen que la gènesi de dits tumors està relacionada amb disfuncions mitocondrials i que la presència d'aquestes mutacions implica un comportament tumoral agressiu (metàstasis i recurrències), també observable en els casos de tumors esporàdics, que no sempre es pot sospitar amb les troballes histopatològiques inicials.<ref>{{ref-publicació|cognom=Lefebvre M, Foulkes WD|títol=Pheochromocytoma and paraganglioma syndromes: genetics and management update|publicació=Curr Oncol|pàgines=pp: e8-e17|volum=2014 Feb; 21 (1)|pmid=24523625|pmc=3921052|doi=10.3747/co.21.1579|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3921052/|llengua=anglès|consulta= 29 setembre 2017|}}</ref> El gen VHL també presenta sovint mutacions, mentre que els gens MAX, TMEM127, MDH2, SDHAF2 i FH s'observen rares vegades mutats. Per això, alguns autors pediàtrics recomanen efectuar [[Biologia molecular|estudis biomoleculars]] específics en tots els nens que presenten aquests tipus de tumors neuroendocrins, per tal d'establir un seguiment acurat i aconsellar millor als pares.<ref>{{ref-publicació|cognom=Bholah R, Bunchman TE|títol=Review of Pediatric Pheochromocytoma and Paraganglioma|publicació=Front Pediatr|pàgines=pp: 155|volum=2017 Jul 13|pmid=28752085|pmc=5508015|doi=10.3389/fped.2017.00155|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5508015/|llengua=anglès|consulta= 29 setembre 2017|}}</ref>
* '''Feocromocitoma''' i '''Paraganglioma''': Són tumors secretors de [[catecolamines]] que també s'originen a partir de cèl·lules del sistema nerviós simpàtic (SNS).<ref>{{ref-publicació|cognom=NIH|títol=Tratamiento del feocromocitoma y paraganglioma (PDQ®)–Versión para profesionales de salud|publicació=Instituto Nacional del Cáncer (EUA). Tipos de cáncer|pàgines=pàgs: 24|volum=2017, Març 31|pmid=|url=https://www.cancer.gov/espanol/tipos/feocromocitoma/pro/tratamiento-feocromocitoma-pdq#section/all|llengua=castellá|consulta= 8 juny 2017|}}</ref> Els feocromocitomes (FCCs) deriven de les cèl·lules cromafines del SNS. En un 80-85% dels casos aquests tumors es localitzen a la medul·la de les [[Glàndules suprarenals|suprarenals]]. Els altres casos es troben a teixits cromafins extraadrenals, generalment no són secretors, i s'anomenen paragangliomes (PGG). Els feocromocitomes representen un 6.5% dels tumors adrenals descoberts de forma incidental. De vegades, no són detectats i provoquen morts sobtades.<ref>{{ref-publicació|cognom=Myśliwiec J, Siewko K, Zukowski L, Myśliwiec P, ''et al''|títol=Pheochromocytoma--analysis of 15 consecutive cases from one centre|publicació=Endokrynol Pol|pàgines=pp: 192-196|volum=2013; 64 (3)|pmid=23873422|issn=0423–104X|url=https://journals.viamedica.pl/endokrynologia_polska/article/view/35328/25668|llengua=anglès|consulta= 8 juny 2017|}}</ref> Poden ser tumors esporàdics o aparèixer en el context de diverses [[malalties genètiques]] (un 30%): neoplàsia endocrina múltiple tipus 2, síndrome de von Hippel-Lindau, [[neurofibromatosi]] tipus 1 i paraganglioma familiar associat a mutacions en les subunitats de la succinat-[[deshidrogenasa]]. El diagnòstic es fonamenta en la determinació plasmàtica de les metanefrines lliures i de les metanefrines fraccionades en orina.<ref>{{ref-publicació|cognom=Sánchez-Turcios, FA|títol=Feocromocitoma: diagnóstico y tratamiento|publicació=Rev. Mex. Cardiol|pàgines=pp: 124-137|volum=2015 Jul-Sep; 21 (3)|url=http://www.medigraphic.com/pdfs/cardio/h-2010/h103e.pdf|issn= 0188-2198|doi=|llengua=castellà|consulta= 8 juny 2017|}}</ref> Avui en dia, malgrat els progressos tècnics, encara no hi ha un procediment d'elecció per diagnosticar amb seguretat aquests tumors en les primeres fases i es recomana combinar els mètodes bioquímics i els d'[[Imatge mèdica|imatge]], a més de proposar la pràctica de tests genòmics en els nens amb antecedents de risc tumoral familiar i proporcionar als seus pares una informació adequada a aquest efecte.<ref>{{ref-publicació|cognom=Lenders JWM, Eisenhofer G|títol=Update on Modern Management of Pheochromocytoma and Paraganglioma|publicació=Endocrinol Metab (Seoul)|pàgines=pp: 152-161|volum=2017 Jun; 32 (2)|pmid=28685506|pmc=5503859|doi=10.3803/EnM.2017.32.2.152|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5503859/|llengua=anglès|consulta= 30 setembre 2017|}}</ref> El símptoma més notori dels feocromocitomes és la [[Hipertensió arterial|crisi hipertensiva]]. La majoria d'ells són benignes, però un 12% tenen característiques malignes en els casos pediàtrics. En adults, el percentatge és d'un ~5%. Els paragangliomes malignes són rars.<ref>{{ref-publicació|cognom=Perel, C|títol=Feocromocitoma|publicació=Insuf Card|pàgines=pp: 120-133|volum=2014; 9 (3)|issn=1850-1044|doi=|url=http://www.scielo.org.ar/pdf/ic/v9n3/v9n3a04.pdf|llengua=castellà|consulta= 8 juny 2017|}}</ref> Habitualment, els PGGs no es comporten de forma agressiva i el seu índex de curació és alt. No obstant això, i segons sigui la seva conformació genètica, entre un 10 i un 30% dels PGGs metastatitzen. Si es produeix aquest fet, empitjora molt el pronòstic i -ara per ara- no hi ha un tractament prou eficaç. A diferència d'altres neoplàsies, és difícil aplicar els criteris clàssics de "malignitat" (p. ex: mida, nivell de vascularització, invasió de teixits propers o taxa de [[mitosi]]) als FCCs i PGGs.<ref>{{ref-publicació|cognom=Kim KY, Kim JH, Hong AR, Seong MW, ''et al''|títol=Disentangling of Malignancy from Benign Pheochromocytomas/Paragangliomas|publicació=PLoS One|pàgines=pp: e0168413|volum=2016 Des 16; 11 (12)|pmid=27992508|pmc=5161476|doi=10.1371/journal.pone.0168413|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5161476/|llengua=anglès|consulta= 30 setembre 2017|}}</ref> Avui dia, no s'ha identificat cap proteïna o gen que pugui ser un [[Marcador genètic|marcador]] únic amb valor predictiu de la seva capacitat metastatitzant. Val a dir que també existeixen PGGs [[Sistema parasimpàtic|parasimpàtics]], que es presenten sovint a cap i coll.<ref>{{ref-publicació|cognom=Fliedner SM, Lehnert H, Pacak K|títol=Metastatic paraganglioma|publicació=Semin Oncol|pàgines=pp: 627-637|volum=2010 Des; 37 (6)|pmid=21167381|pmc=3018803|doi=10.1053/j.seminoncol.2010.10.017|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3018803/|llengua=anglès|consulta= 9 juny 2017|}}</ref> Aquestes [[neoplàsies]] són encara un rebte especial des del punt de vista [[Anatomia patològica|anatomopatològic]] i quirúrgic.<ref>{{ref-publicació|cognom=Rodríguez, R; Igual, A; Pérez, M; García, B|títol=Paraganglioma aórtico|publicació=Rev Esp Cardiol|pàgines=pp: 1075-1077|volum=2009; 62 (09)|pmid=|issn=0300-8932|doi=10.1016/S0300-8932(09)72114-1|url=http://www.revespcardiol.org/es/paraganglioma-aortico/articulo/13140556/|llengua=castellà|consulta= 9 juny 2017|}}</ref> Tenen certa tendència a envair la base del [[crani]].<ref>{{ref-publicació|cognom=de Flines J, Jansen J, Elders R, Siemers M, ''et al''|títol=Normal life expectancy for paraganglioma patients: a 50-year-old cohort revisited|publicació=Skull Base|pàgines=pp: 385–388|volum=2011 Nov; 21 (6)|pmid=22547965|pmc=3312129|doi=10.1055/s-0031-1287681|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3312129/|llengua=anglès|consulta= 17 juny 2017|}}</ref> El seu creixement és lent, però infiltren estructures vasculars i nervioses importants. En determinats casos, si el tumor no s'estén intracranialment i no apareix una [[osteomielitis]], el [[Radioteràpia|tractament radioteràpic]] pot ser una bona opció.<ref>{{ref-publicació|cognom=Tran Ba Huy, P|títol=Radiotherapy for glomus jugulare paraganglioma|publicació=Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis|pàgines=pp: 223-226 |volum=2014 Set; 131 (4)|pmid=24908634|issn=1879-7296|doi=10.1016/j.anorl.2014.01.003|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1879729614000593|llengua=anglès|consulta= 28 setembre 2017|}}</ref> El disseny de fàrmacs que limitin l'expressió d'un [[receptor nuclear]] concret, el PPARα (en anglès: '''P'''eroxisome '''p'''roliferator-'''a'''ctivated '''r'''eceptor-alpha), podria representar una nova alternativa per tractar aquests tumors resistents a la quimioteràpia.<ref>{{ref-publicació|cognom=Florio R, De Lellis L, di Giacomo V, Di Marcantonio MC, ''et al''|títol=Effects of PPARα inhibition in head and neck paraganglioma cells|publicació=PLoS One|pàgines=pp: e0178995|volum=2017 Jun 8; 12 (6)|pmid=28594934|pmc=5464765|doi=10.1371/journal.pone.0178995|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5464765/|llengua=anglès|consulta= 6 juliol 2017|}}</ref> Una localització poc freqüent dels PGGs és la "cua de cavall" de la [[medul·la espinal]] lumbar.<ref>{{ref-publicació|cognom=Murrone D, Romanelli B, Vella G, Ierardi A|títol=Acute onset of paraganglioma of filum terminale: A case report and surgical treatment|publicació=Int J Surg Case Rep|pàgines=pp: 126-129|volum=2017 Maig 19; 36|pmid= 28570879 |pmc=|doi=10.1016/j.ijscr.2017.05.016|url=http://www.casereports.com/article/S2210-2612(17)30227-4/fulltext|llengua=anglès|consulta= 17 juny 2017|}}</ref> L'any 2014, un grup d'especialistes japonesos va proposar un sistema histopatològic per predir el potencial de metastatització dels feocromocitomes i els PGGs, basat en [[Immunohistoquímica|marcadors immunohistoquímics]].<ref>{{ref-publicació|cognom=Kimura N, Takayanagi R, Takizawa N, Itagaki E, ''et al''|títol=Pathological grading for predicting metastasis in phaeochromocytoma and paraganglioma|publicació=Endocr Relat Cancer|pàgines=pp: 405-414|volum=2014 Maig 6; 21 (3)|pmid=|pmc=|doi=10.1530/ERC-13-0494|url=http://erc.endocrinology-journals.org/content/21/3/405.long|llengua=anglès|consulta= 29 setembre 2017|}}</ref> En els casos de feocromocitoma o PGG de naturalesa familiar, s'han identificat recentment diverses mutacions en els gens que regulen la [[succinat deshidrogenasa]], en especial en el gen SDHB,<ref>{{ref-publicació|cognom=[[National Center for Biotechnology Information]]|títol=SDHB: succinate dehydrogenase complex iron sulfur subunit B [Homo sapiens (human)]|publicació=NCBI-Gene Database|pàgines=pàgs: 9|volum=2017; Set 24|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/6390|llengua=anglès|consulta= 29 setembre 2017|}}</ref> que indiquen que la gènesi de dits tumors està relacionada amb disfuncions mitocondrials i que la presència d'aquestes mutacions implica un comportament tumoral agressiu (metàstasis i recurrències), també observable en els casos de tumors esporàdics, que no sempre es pot sospitar amb les troballes histopatològiques inicials.<ref>{{ref-publicació|cognom=Lefebvre M, Foulkes WD|títol=Pheochromocytoma and paraganglioma syndromes: genetics and management update|publicació=Curr Oncol|pàgines=pp: e8-e17|volum=2014 Feb; 21 (1)|pmid=24523625|pmc=3921052|doi=10.3747/co.21.1579|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3921052/|llengua=anglès|consulta= 29 setembre 2017|}}</ref> El gen VHL també presenta sovint mutacions, mentre que els gens MAX, TMEM127, MDH2, SDHAF2 i FH s'observen rares vegades mutats. Per això, alguns autors pediàtrics recomanen efectuar [[Biologia molecular|estudis biomoleculars]] específics en tots els nens que presenten aquests tipus de tumors neuroendocrins, per tal d'establir un seguiment acurat i aconsellar millor als pares.<ref>{{ref-publicació|cognom=Bholah R, Bunchman TE|títol=Review of Pediatric Pheochromocytoma and Paraganglioma|publicació=Front Pediatr|pàgines=pp: 155|volum=2017 Jul 13|pmid=28752085|pmc=5508015|doi=10.3389/fped.2017.00155|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5508015/|llengua=anglès|consulta= 29 setembre 2017|}}</ref> En persones que pateixen malalties congènites [[Cianosi|cianòtiques]] cardíaques s'ha registrat repetidament l'existència de FCCs i PGGs i [[Estudi epidemiològic|estudis epidemiològics]] transversals demostren que dits pacients tenen un major risc de desenvolupar aquests tumors que els afectats per altres malalties similars no cianòtiques. Es possible que la [[hipòxia]] crònica sigui un dels mecanismes implicats en l'associació entre els dos tipus de patologies, d'estirp molt diferent en aparença.<ref>{{ref-publicació|cognom=Zhao B, Zhou Y, Zhao Y, Zhao Y, ''et al''|títol=Co-Occurrence of Pheochromocytoma-Paraganglioma and Cyanotic Congenital Heart Disease: A Case Report and Literature Review|publicació=Front Endocrinol (Lausanne)|pàgines=pp: 165|volum=2018 Abr 17; 9|pmid= 29719528 |pmc= 5914282 |doi= 10.3389/fendo.2018.00165 |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5914282/|llengua=anglès| consulta= 29 maig 2018|}}</ref>
Un nervi és una estructura en forma de cordó constituïda principalment per axons i les cèl·lules glials associades, agrupats en fibres nervioses i reunits en fascicles per mitjà de teixit conjuntiu. Aquests són els feixos de les neurones units per teixit connectiu.
La glia perifèrica, composta fonamentalment per cèl·lules de Schwann[1][2] (amb una funció mielinitzant semblant a la dels oligodendròcits del sistema nerviós central) i cèl·lules satèl·lits o capsulars; és essencial per a la correcta protecció, nutrició i reparació dels axons dels nervis, sobre tot davant d’un procés de degeneració walleriana secundari al tall del nervi.[3]
Les xarxes de nervis formen plexes nerviosos.[4][5] El cos principal d'un nervi és el seu tronc nerviós. Els nervis es van ramificant a mesura que s'allunyen del cervell i arriben als teixits i òrgans en forma de fibres aïllades, els extrems de les quals són les terminacions nervioses.
L'etimologia de la paraula nervi prové de la llatina medievalnervus, metàtesi de la prellatina neuros (tendó, corda), encara que es creu que l'arrel deriva de la proto-indo-europea (s)neu- (tendó). Aquesta relació semàntica vendria donada per la similitud morfològica entre aquestes estructures.[8]
Formació dels nervis perifèrics a partir de la cresta neural
La histogènesi dels nervis, des del punt de vista de la biologia del desenvolupament, comença a una etapa molt primerenca de la diferenciació cel·lular. En els vertebrats, el primer vestigi del sistema nerviós és l’aparició d’una franja fina de cèl·lules al llarg del centre de l’esquena: la placa neural. Aquest fenomen està regulat per les proteïnes adaptadores Numb i NumbL.[9] La part interior de la placa neural (la que ressegueix la línia mitjana) es convertirà en el sistema nerviós central (SNC), la part externa formarà el sistema nerviós perifèric (SNP).
A mesura que progressa el desenvolupament, apareix un plegament seguint la línia mitjana, anomenat solc neural, cap als 20-22 dies després de la fusió zigòtica i una vegada finalitzada la gastrulació. El plegament guanya amplitud, els seus marges convergeixen, i acaba tancant-se per la seva zona superior.
En aquest moment, cap a les 4 setmanes, el futur SNC consisteix en una estructura cilíndrica i allargada: el tub neural; mentre que el futur SNP consta de dues franges de teixit ectodèrmic, la cresta neural, que discorren longitudinalment per sobre i lleugerament a cada banda del tub neural, just per sota de l'epidermis.
La seqüència dels diferents canvis de placa neural a tub neural, i d’aquest a cresta neural es coneix com a neurulació, i està controlada per molts reguladors moleculars.[10]
Les cèl·lules de la cresta neural són un grup cel·lular transitori, migratori i multipotent –propi dels vertebrats-, que dóna lloc (gràcies a processos controlats per determinades proteïnes bàsiques hèlix-bucle-hèlix)[11] a diferents línies cel·lulars: melanòcits, de cartílag i os de la regió craniofacial, musculars llises, neurones entèriques i perifèriques i glia.
És durant la marxa cap a la perifèria quan les cèl·lules de la cresta neural es diferencien en els esmentats tipus de cèl·lules funcionalment més especialitzades.[12]
Els mecanismes concrets de diferenciació estan determinats pels gens Hox.[13] Aquests gens, que existeixen a totes les espècies animals, tenen un paper essencial en la formació dels processos de connectivitat nerviosa.[14] L'estudi experimental de les lesions dels nervis perifèrics i de les seves relacions formatives embrionàries amb els melanòcits, és fonamental per la comprensió de la carcinogènesi de tumors com els de la neurofibromatosi.[15]
Descripció
Els nervis són manats de prolongacions nervioses de substància blanca en forma de cordons que comuniquen els centres nerviosos amb tots els òrgans del cos. Formen part del sistema nerviós perifèric.[16] Els nervis aferents transporten senyals sensorials al cervell, per exemple de la pell o altres òrgans, mentre que els nervis eferents condueixen senyals estimulants des del cervell cap als músculs i glàndules.
Aquests senyals, sovint anomenats «impulsos nerviosos», són també conegudes com a «potencials d'acció»: ones elèctriques que viatgen a grans velocitats, neixen habitualment al cos cel·lular d'una neurona i es propaguen ràpidament per l'axó cap al seu extrem, on per mitjà de la sinapsi, l'estímul és transmès a una altra neurona o un òrgan efector, com ara una fibra muscular o una glàndula.
La sinapsi és la comunicació i la relació un funcional que s'estableix entre les terminacions de les cèl·lules nervioses. És el punt en el qual l'impuls nerviós és transmès entre dues neurones o una neurona i una cèl·lula efectora.[17] Així doncs, s'envia l'impuls elèctric, les vesícules en les quals es localitzen els neurotransmissors els alliberen i tot seguit, s'activen les dendrites de l'altra neurona per rebre la informació i, posteriorment, passar-la a l'altra fibra nerviosa.[18] Aquesta sinapsi pot ser elèctrica o química.[19]
Estructura
Els nervis perifèrics consisteixen en diversos feixos de fibres nervioses. Les parts dels nervis són les següents:
Perineuri. Com una beina que té la funció d'envoltar els funicles nerviosos dins de cada nervi. És cadascuna de les capes concèntriques de teixit conjuntiu que embolica cada un dels fascicles més petits d'un nervi.[23]
Endoneuri. Són uns fins fascicles de fibres col·làgenes amb alguns fibroblasts situats en els espais interns que actua com a envà. És molt fi i està format per delicades fibres reticulars que envolten les fibres dels nervis i els sostenen.[24]
A mesura que el nervi es va ramificant, les beines de teixit conjuntiu es fan més fines.[27] En les branques més petites falta l'epineuri, i el perineuri no pot distingir-se de l'endoneuri. Els vasos sanguinis es localitzen a l'epineuri i al perineuri i rarament es troben en l'endoneuri. Entre les capes de cobertura es poden trobar macròfags, mastòcits i fibroblasts.[28]
Nervis sensitius: la seva funció és transportar les excitacions de l'exterior fins als centres nerviosos. Condueixen l'impuls nerviós cap al sistema nerviós central (SNC).
Nervis sensorials: els trobem dins dels nervis sensitius, s'encarreguen de transportar els estímuls dels òrgans dels sentits.
Nervis motors: transmeten els estímuls de moviment o secreció en músculs i glàndules respectivament.
Nervis mixtos: poden funcionar tant com a sensitius o com a motors. L'impúls nerviós es condueix en els dos sentits.
Nervis del sistema nerviós autònom o involuntaris: Controlen les funcions viscerals del cos.
Segons la direcció del seu estímul
Nervi aferent: el que porta els senyals sensorials, per exemple, de la pell cap al cervell, cap al sistema nerviós central; és a dir, la seva transmissió és centrípeta. Per exemplificar, quan es produeix una cremada les fibres tèrmiques envien l'estímul al cervell.[30][31]
Nervi eferent: el que porta els senyals del sistema nerviós central cap als músculs o les glàndules. Són nervis que transmeten l'estímul de la part central a la perifèrica de forma centrífuga.[32] Quan una persona aixeca la mà el sistema nerviós central envia un estímul a l'extremitat per dur a terme l'acció d'aixecar la mà.
Nervis (parells cranials) cranials: Aquests formen part del sistema nerviós perifèric. Parteixen de la base del cervell, concretament del tronc de l'encèfal i es dirigeixen cap a la base del crani. Els dotze parells cranials són els que s'observen a la taula següent.[33]
Nervis raquidis o espinals: També formen part del sistema nerviós perifèric i el comuniquen amb el sistema nerviós central a través de les arrels anteriors i posteriors i dels ganglis prevertebrals . En total són 31 nervis: 8 cervicals, 12 toràcics, 5 lumbars i 5 de sacres i 1 parell de nervis coccigeals.[34][35] Tots els nervis espinals o raquidis tenen una arrel ventral i una dorsal. La dorsal, composta pel gàngli raquidi o espinal, és sensitiva. La ventral transmet informació cap als òrgans i dermis. Té funció motora. Tots els nervis raquidis són de tipus mixt, és a dir, tenen les dues funcions, motora i sensitiva. Els de la regió sacra es coneixen amb el nom de "cua de cavall".
Segons la seva velocitat de conducció, el diàmetre i l'estat de mielinització dels axons
Aquesta classificació s'aplica a les fibres sensorials i motores per igual.
Grup A: de diàmetre gran, alta velocitat de conducció i amb un gruixut recobriment mielínic axonal. Aquest grup pot dividir-se en quatre subgrups, depenent dels teixits que inerven i la informació que transporten (A-alpha, A-beta, A-delta, i A-gamma).
Grup B: de petit diàmetre, baixa velocitat de conducció i poca mielina. El seu paper primordial és transmetre la informació autonòmica.
Grup C: de petit diàmetre, molt baixa velocitat de conducció i amielíniques. Es consideren polimodals, responen a diverses combinacions d'estímuls i transporten sensacions de dolor crònic.[36]
Grup
Velocitat (m/s)
Diàmetre (μm)
Beina mielina
A
20-15 m/s
1-22
Sí
B
<14 m/s
<3
Sí
C
3 m/s
<1,2
No
Nervis cutanis
Com que la pell és un dels principals punts d'interacció entre el cos i el medi que l'envolta, el sistema nerviós perifèric cutani rep i respon constantment a diversos tipus d'estímuls, que poden ser físics (tèrmics, mecànics, elèctrics i de llum ultraviolada), químics o indirectes, com ara els que produeixen els al·lergògens, els haptens, els microorganismes, els traumatismes i les inflamacions.
Els nervis cutanis també poden respondre a estímuls associats a la circulació de la sang i les emocions. A més a més, el sistema nerviós central pot modular una gran varietat de funcions de la pell, ja sigui directament mitjançant els nervis autònoms eferents o mediadors derivats del SNC, o indirectament mitjançant les cèl·lules immunitàries o les glàndules adrenals. Aquestes funcions modulables inclouen la vasomotricitat, la termoregulació, la piloerecció, la funció de barrera, les secrecions de les glàndules i les cèl·lules, el creixement i diferenciació dels teixits, la cicatrització, la resposta immunitària i la inflamació.[37]
Tipus de terminacions sensitives dels nervis cutanis (exteroreceptors)
Els nervis de la dermis tenen la funció d'enviar senyals sensorials de la perifèria a la part central de l'organisme per activar mecanismes d'actuació enfront de diferents estímuls externs.
Les lesions no tumorals dels nervis poden tenir orígens molt diferents: alteracions genètiques, infeccions, malalties autoimmunitàries, dèficits vitamínics (com l'escorbut),[38] malalties metabòliques/endocrines, traumatismes i compressions o toxicitat deguda a fàrmacs, metalls i altres substàncies. Les intoxicacions per insecticidesorganofosforats poden provocar polineuropaties retardades.[39][40] Entre les diverses neuropaties perifèriques (NP) derivades d'intoxicacions per toxines vegetals poc freqüents, es poden esmentar: la NP desmielinitzant sensitiva i motora ràpidament progressiva derivada de la ingesta de fruits de Karwinskia humboldtiana (semblant a la síndrome de Guillain-Barré); la poli-NP per consum de tubercles o arrels de Gloriosa superba;[41] o la NP per ingesta accidental o suïcida de resines fetes amb Podophyllum pelatum.[42] Pel que fa a les toxines d'un altre origen, cal destacar les NPs causades per la saxitoxina i la brevetoxina B secretades pels dinoflagel·latsplanctònics presents a les marees roges o les provocades per menjar inadvertidament mínimes quantitats de la tetrodotoxina del peix Takifugu.[43]
La neuropatia hereditària més comuna és la malaltia de Charcot-Marie-Tooth (en realitat un grup de set neuropaties genèticament heterogènies i amb una clínica bastant variable, anomenat també "neuropaties hereditàries motores i sensorials" o NHMS). Dit grup es caracteritza per presentar hiporeflèxia, atròfia i feblesa muscular distal, alteració de la sensibilitat a les extremitats, deformitat dels peus i signes de lesió motora i sensitiva al EMG.[44] Dintre d'aquest grup, cal esmentar la malaltia de Déjerine-Sottas (avui dia coneguda com malaltia de CMT tipus III i descrita per primera vegada l'any 1893), la qual ocasiona la ràpida formació des de la infància d'hipertròfies "en bulb de ceba" als nervis i arrels nervioses, identificables morfològicament per RM o mielografia.[45] També hereditària i destacable per la seva infreqüència i difícil diagnòstic és la neuropatia per hipersensibilitat a la pressió, patologia que alguns autors consideren una variant especial de la malaltia de CMT.[46]
Principals tipus de neuropaties hereditàries motores i sensorials, amb enllaç a l'OMIM i a la Diseases Database:[47]
Tipus hipertròfic desmielinitzant: els individus afectes presenten feblesa i atròfia a les cames durant l'adolescència i després desenvolupen feblesa a les mans. És el tipus més comú de CMT.
Tipus espinal: Atròfia i debilitat muscular semblants als dels altres tipus de CMT; però amb classificació pròpia ja que és d'herència autosòmica recessiva.
Tipus piramidal: Inici entre els 5–12 anys d'edat. Les cames presenten debilitat i atròfica primer i després s'afecten les extremitats superiors. Aquest tipus V no afecta directament els nervis perifèrics i presenta pèrdues auditives i visuals associades.
Inici tàrdà amb atròfia i feblesa muscular predominantment a les extremitats inferiors.
Algunes NHMSs no tenen una classificació clara, actualment. Per exemple, la síndrome de Roussy-Levy (o distàsia areflèxica hereditària, caracteritzada per una atàxia de la marxa, l'absència de certs reflexos i un tremolor especial) es considerada per alguns una entitat diferenciada per se i per altres una varietat de Charcot–Marie–Tooth tipus IA o IB.[48]
Un altre grup, més reduït, de neuropaties hereditàries és el de les "neuropaties hereditàries sensorials i autonòmiques" (NHSA). Format, ara per ara, per quatre malalties amb afectació sensorial i/o de nervis del SNA però no motora. Una d'elles és la insensibilitat congènita al dolor amb anhidrosi (manca de sudoració), o NHSA tipus IV, una patologia autosòmica recessiva en la qual les vies nervioses aferents no transmeten al SNC la informació corresponent al dolor i la temperatura. Això té conseqüències greus: cremades, ferides, automutilacions, infeccions de teixits tous, osteomielitis, etc. Existeix també una disfuncionalitat en la innervació de les glàndules sudorípares, un fet que pot ocasionar una hipertèrmia si la persona s'exposa a una calor intensa. La malaltia s'associa a retard mental[49] i està provocada per mutacions en el gen NTRK1.[50] És coneixen més de 80 mutacions del NTRK1 en aquesta NHSA, algunes d'elles sense sentit.[51]
L'hemofília ocasiona amb certa freqüència neuropaties perifèriques, ja que els hematomes poden envoltar i pressionar els nervis.[52] Algunes neuropaties tenen un origen iatrogènic. La casuística és molt diversa: presa de material per biòpsia, radiació, posició forçada durant el temps d'anestèsia, lesió quirúrgica directa o per tracció, torniquets, medicació anticoagulant, elements ortopèdics, etc.[53]
L'exposició a l'agent taronja fou la causa de neuropaties perifèriques de grau variable entre els vietnamites i els soldats dels EUA.[54]
Ganglió intraneural: És un tipus de quist que es considera una tumoració de l'epineuri rara i de naturalesa benigna. Apareix principalment als nervis ciàtics, peroneals, cubitals o tibials,[55] si bé poden trobar-se a llocs molt diversos. El seu tractament és quirúrgic i no sempre són fàcils de detectar amb proves radiològiques.[56] Provoquen mononeuropaties que són, moltes vegades, reversibles si es diagnostiquen precoçment i s'efectua la cirurgia adequada.[57] En certs casos de paràlisi del nervi peroneal relacionada amb aquests quists, les tècniques de transferència nerviosa han donat bons resultats.[58]
Schwannoma: També anomenat neurilemoma o neurinoma. És un tumor benigne de creixement lent (grau I de l'OMS) originat a partir de les cèl·lules de Schwann de la beina nerviosa. En ell s'observen algunes característiques histològiques particulars, les zones Antoni A i B i els anomenats cossos de Verocay.[59] Molt poques vegades aquest tumor es malignitza o recidiva després del tractament.[60] Gairebé el 90% d'ells són solitaris i esporàdics. Rarament (un 4%), i si són bilaterals, apareixen en el context d'una neurofibromatosi tipus 2. Acostumen a presentar-se entre els 30 i els 50 anys. El més freqüent és el schwannoma (o neurinoma) del nervi acústic. Els schwannomes espinals tenen predilecció per les arrels sensitives. Poden donar dolor radicular i signes de compressió radicular o medul·lar.[61] A banda del patró histològic convencional, el schwannoma pot presentar una variant plexiforme, una cel·lular (la qual es confon de vegades amb un MPNST) i una altra melanòtica.[62] Els schwannomes melanòtics tenen una evolució poc previsible, ja que alguns d'ells es comporten agressivament i poden recidivar o metastatitzar teixits de diferents òrgans.[63]
Neurotecoma (mixoma de la beina nerviosa): El neurotecoma mixoide és un tumor benigne rar, descrit per primera vegada l'any 1969, de naturalesa neuromesenquimal i amb un ampli espectre de manifestacions morfològiques derivades d'una desigual combinació entre cèl·lules de Schwann proliferades i un estroma mixoide. Apareix preferentment a la part superior del cos de nens i persones joves.[64] Té també una variant cel·lular, una cel·lular atípica i una mixta.[65] El neurotecoma és un tumor que té una notable diversitat histopatològica, des d'un punt de vista estructural i immunohistoquímic, de manera que el nombre de les seves variants pot ser major.[66][67] Quan sorgeix al nervi medià produeix una clínica que pot fer sospitar l'existència d'una síndrome del túnel carpià.[68] Creixen amb lentitud, i si es localitzen al cuir cabellut el seu únic símptoma important pot ser un mal de cap.[69] Molt ocasionalment, s'observa a la còrnia[70] o als llavis.[71]
Neurofibroma: Els neurofibromes són tumors originats a partir de les cèl·lules de Schwann, les cèl·lules perineurals (variant mixoide del tumor, molt poc habitual)[72] i els fibroblasts dels nervis perifèrics. Poden surgir a qualsevol edat, i ser solitaris o mùltiples. En aquest darrer cas, solen aparèixer en el context d'una neurofibromatosi tipus 1. El seu comportament biològic és -generalment- benigne (grau I de l'OMS), si bé poden malignitzar-se a vegades (cap a un MPNST). La malignització (2-4% de risc) és més freqüent en la variant plexiforme.[73] Bona part dels tumors d'aquesta variant apareixen en la regió craniofacial i es tracten quirúrgicament.[74] Els neurofibromes poden afectar ocasionalment les arrels nervioses espinals, però no els nervis cranials.
Perineuroma: També anomenat perineurioma. El perineuroma és un tumor derivat exclusivament de les cèl·lules perineurals que recobreixen els feixos fibril·lars del nervi. Es distingeixen dues grans variants: el perineuroma intraneural (graus OMS I i II) i el perineuroma de teixits tous (graus OMS I, II, o III). Les dues són infreqüents. Les formes esclerosant[75] i reticular encara ho són més. Els perineuromas intraneurals són benignes, es presenten habitualment en adolescents o adults joves i afecten per igual a ambdós sexes.[76] Tenen un creixement lent i acostumen a manifestar-se de forma insidiosa. Mostren un característic patró microscòpic bulbós, en "capes de ceba". Per la seva condició intraneural, quan afecten nervis grans les possibilitats quirúrgiques són molt limitades.[77] De forma excepcional, s'han descrit alguns casos malignes.[78] Els perineuromes de teixits tous s'observen en adults, i més sovint en dones. Són benignes, i els poquíssims casos malignes han estat difícils de diferenciar d'altres tipus de càncers.[79] Alguna variant especial de la forma esclerosant és morfològicament molt similar al sarcoma sinovial fibrós.[80] Si sorgeixen al tracte intestinal, tenen aspecte de pòlips. La majoria es localitzen al còlon sigmoide i són sèssils, encara que de vegades es troben a l'angle esplènic del còlon i són pedunculats.[81]
Tumor maligne de la beina nerviosa (o MPNST, Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumor, en anglès): El MPNST és un tumor maligne (graus II, III o IV de l'OMS) que deriva del teixit connectiu que envolta als nervis, i per això es considera un tumor de parts toves. Donat el seu origen i comportament se'l classifica com un sarcoma).[82]Microfotografia d'un MPNST, amb el característic patró histològic "en espiga". Tinció hematoxilina&eosinaAquesta neoplàsia és la responsable d'un 5% dels sarcomes de parts toves. També anomenada schwannoma maligne, neurofibrosarcoma i neurosarcoma. Aproximadament, el 50% dels tumors estan associats a una neurofibromatosi tipus 1[83] i a un neurofibroma plexiforme preexistent. Poden aparèixer també en llocs prèviament irradiats. Molt poques vegades han estat trobats juntament amb feocromocitomes.[84] Solen observar-se en adults d'entre 30 i 60 anys, però també es veuen en persones més joves, afectes de neurofibromatosi tipus 1. Tenen diferents particularitats, entre les quals destaquen la seva capacitat de recurrència locoregional i de metastatitzar a distància; a més d'una inusual diferenciació a components heteròlegs benignes o malignes, amb diferenciació divergent, com la glandular, rabdomiosarcomatosa, osteosarcomatosa, condrosarcomatosa i melànica. La diferenciació glandular és extremadament rara, menys de l'1% dels MPNSTs).[85] La seva localització de preferència és a les cuixes (sobretot al nervi ciàtic), braços, natges, plexe braquial i regions paraespinals. Són tumors agressius i de pronòstic dolent.[86] La variant amb diferenciació rabdomiosarcomatosa és coneguda amb el nom de "tumor tritó", ja que -d'alguna forma- recorda la capacitat de dits amfibis per regenerar algunes parts del cos gràcies a les proteïnes nAG (newt Anterior Gradient) de les seves cèl·lules de Schwann.[87] És un tipus poc comú de MPNST, sense zones d'aparició preferent o -en tot cas- molt similars a les que presenta la forma glandular i que de vegades es manifesta amb símptomes de difícil interpretació.[88] Existeix també una variant epitelioide (amb nuclis allargats), que representa un 5% de tots els MPNSTs.[89] El pronòstic vital dels MPNSTs és variable, si bé són tumors amb una clara tendència a recidivar. La mida del tumor i la concurrència o no de NF1 són factors importants a l'hora d'establir l'índex de supervivència general de les persones afectes d'un MPNST.[90] Molt rarament, s'han descrit MPNSTs al cèrvix uterí[91] i al maxil·lar superior.[92]
Neuroma de Pacini: Descrit amb el nom de "neurofibroma" per primera vegada l'any 1952, si bé la seva histologia és diferent a la de dit tipus de tumor.[93] És un tumor poc freqüent, hiperplàsic i benigne dels corpuscles de Pacini o lamel·lars (terminals mecanoreceptores dels nervis cutanis, encarregades de recollir les sensacionsvibratòries). Gairebé sempre, aquests tumors semblen macroscòpicament una petita massa de greix i a la seva histologia es veu una càpsula fibrosa i grups de corpuscles pacinians madurs de mida anormal, amb presència de canvis degeneratius i fibròtics en el nervi adjacent. Alguna vegada s'han apreciat defectes erosius a la falange.[94] És una patologia incapacitant i dolorosa, desencadenada per traumatismes locals i/o microtraumatismes repetitius i que es presenta preferentment a mans i peus, sovint relacionada amb determinades activitats laborals.[95] Ha estat descrit algun cas d'aparició intraoral.[96] Té un creixement lent i el seu tractament és quirúrgic.[97] No hi ha un consens definitiu sobre la seva etiologia. Excepcionalment, es presenta en forma d'una macrodactília congènita a la mà.[98]
Neuroma de Morton: Descrit l'any 1876 pel cirurgià Thomas George Morton (1835-1903) i també anomenat "metatarsàlgia de Morton". De fet, no és un veritable neuroma. Aquest tipus de lesió es defineix com una neuropatia dels nervis digitals comuns de la planta del peu derivats del nervi plantar medial, per sota i distalment al lligamentmetatarsià transversal i originada per compressió del nervi entre els caps dels metatarsians. Rares vegades s'originen múltiples neuromes en un mateix peu.[99] Histològicament, es veu un material eosinòfil amorf dintre del nervi, engruiximent fibrós del perineuri, disminució de la llum dels vasos endoneurals amb esclerosi hialina de la seva paret i canvis de degeneració axonal per desmielinització local. A banda dels signes clínics, l'ecografia i la RM són les proves diagnòstiques d'elecció.[100] L'ecografia mostra els neuromes com masses rodones més o menys homogènies, de marges nítids, hipoecoiques i paral·leles a l'eix longitudinal dels metatarsians. La RM aprecia una massa de parts toves entre els caps dels metatarsians, d'aspecte bulbós o en forma de llàgrima, que presenta una intensitat de senyal mitja-baixa en seqüències T1 i relativament baixa en T2, segons sigui el grau de fibrosi existent.[101] Els resultats del tractament quirúrgic són molt bons.[102] Alguns cirurgians prefereixen efectuar la neurectomia per via anterior per evitar molèsties a la planta del peu, en especial si hi ha més d'un neuroma. Si el neuroma és petit, les injeccions de corticoides o de productes neurolítics sota control ultrasonogràfic poden ser una bona solució a curt termini.[103] És una patologia que predomina en dones de mitjana edat, de vegades causada o agreujada per un calçat no adequat. La marxa és dolorosa i les molèsties es localitzen a l'espai intermetatarsià. Sovint, la palpació de la zona permet apreciar un nòdul tou. Sembla existir una relació entre aquest trastorn i una determinada configuració del turmell.[104]
Neuroma traumàtic: Anomenat també neuroma d'amputació o pseudoneuroma. És una proliferació reactiva-reparativa de teixit nerviós que sorgeix després un traumatisme, irritació o agressió sobre un nervi perifèric o de la seva secció total o parcial. No és una neoplàsia, malgrat el seu nom. Després de la lesió, la porció proximal del nervi intenta regenerar-se i restablir la inervació de la zona distal fent créixer axons a través de les cèl·lules de Schwann. Si durant la regeneració es troba amb àrees de teixit cicatricial, el procés no pot completar-se i apareix una formació exofítica en el lloc del traumatisme. Sovint, s'observen després d'un procediment quirúrgic o actuacions odontològiques.[105] Clínicament, acostumen a presentar-se com petits nòduls durs, cupuliformes i de sense coloracions anormals. Microscòpicament, es veu una massa no estructurada de feixos nerviososmielinitzats en un estroma de teixit connectiu, col·lagenòs o mixomatòs. El símptoma més comú és el dolor, que pot ser constant o intermitent, espontani o induït per la pressió o la palpació, d'una intensitat variable segons els casos i moltes vegades acompanyat de dèficit motor i/o sensorial en el territori corresponent al nervi afectat. El tractament d'elecció és l'extirpació quirúrgica del pseudoneuroma.[106] En certs casos, poden semblar metàstasis ganglionars[107] o causar la compressió d'estructures adjacents.[108]
Tumors metastàsics: Com altres estructures del cos, els nervis poden ser el lloc d'implantació de metastases, provinents de molts tipus de neoplàsies primàries.[109] Comparativament, la metastatització del SNC és més freqüent que la dels nervis perifèrics. Els limfomes són uns dels càncers amb tendència a fer-ho (neurolimfomatosi).[110] La neurolimfomatosi ha de ser considerada en el diagnòstic diferencial de qualsevol neuropatia dolorosa i d'evolució ràpida. Les cèl·lules limfomatoses malignes (predominantment de tipus B i amb menor freqüència T i NK) poden afectar els plexes, les arrels i els nervis cranials i perifèrics.[111] De vegades, es presenta de forma multifocal i té l'aparença d'un procés inflamatori.[112] Depenent de la seva localització, la tomografia per emissió de positrons amb traçador18Fluor-desoxi-glucosa és un bon procediment per diagnosticar aquest particular procés.[113] Sovint, és difícil identificar acuradament les metàstasis als nervis amb proves d'imatge.[114] Un exemple característic és la invasió del plexe braquial pels càncers mamàris.[115]
Dintre dels tumors dels nervis del sistema simpàtic cal esmentar:
Ganglioneuroma: És un tumor neuroectodèrmic benigne que no té elements neuroblàstics inmadurs. La seva incidència és de 1/1000000 persones. Acostuma a sorgir a punts del sistema simpàtic del mediastí posterior, el retroperitoni (entre un 0.72-1.6% dels casos)[116] i la glàndula adrenal; si bé apareix de vegades a la pell, la faringe, la regió paratesticular o el tracte gastrointestinal. Excepcionalment, ha estat descrit al conducte auditiu extern i a l'orella mitjana.[117] Els ganglioneuromes gastrointestinals poden estar associats a la síndrome de neoplàsies endocrines múltiples tipus 2b,[118] la neurofibromatosi 1, la síndrome de Cowden,[119] l' esclerosi tuberosa, els tumors carcinoides[120] o la poliposi adenomatosa familiar.[121] Aquests tumors són masses ben definides, que poden ser grans i envoltar estructures vasculars i que rarament presenten calcificacions.[122] Inicialment, donen pocs símptomes. Alguns malalts desenvolupen un quadre d'hipertensió i suor excessiva i en dones poden provocar signes de virilització.[123]
Neuroblastoma: És un tumor que s'origina en el SNA en desenvolupament. Representa un 8-10% de tots els càncers pediàtrics i la seva incidència s'estima en 10,2 casos per milió de nens per sota dels 15 anys d'edat. És el càncer més diagnosticat durant el primer any de vida[124] i la neoplàsia sòlida extracranial més freqüent en nens. Un 75% de tots els neuroblastomes sorgeix a l'abdomen (la majoria a les suprarenals), un 20% al tòrax[125] i un 5% al coll.[126] És un tipus de tumor que té moltes variacions en el seu comportament, des de la regressió espontània a un desenllaç fatal, malgrat els tractaments agressius.[127] Els neuroblastomes s'originen de neuroblasts malignes derivats de les cèl·lules de la cresta neural. Durant l'embriogènesi, la línia simpatoadrenal de les cèl·lules progenitores de la cresta migra per formar el sistema nerviós simpàtic perifèric del cos. La transformació anòmala de de les cèl·lules progenitores indiferenciades simpatoadrenals provoca la formació de tumors a la medul·la de les glàndules suprarenals i als ganglis de les cadenes nervioses simpàtiques paraespinals i/o periaòrtiques. En els casos avançats, les cèl·lules dels neuroblastomes formen metàstasis a moll d'os, ossos, ganglis limfàtics, pell, fetge, pulmó, SNC i zones intracranials i orbitals. La metastatització disseminada comporta un índex de supervivència a llarg termini de menys del 40%, inclús emprant els tractaments més intensius. Aquest comportament variable depèn del fenotip concret del tumor.[128] Els neuroblastomes en adults són extremadament rars i es caracteritzen pel seu inici insidiós i un curs gens previsible.[129] La cirurgia i la quimioteràpia amb ciclofosfamida-adriamicina o amb CDDP (cisplatí-VM/26-tenipòsid) han tingut bons resultats en neuroblastomes diagnosticats a nens molt petits.[130] Un anticòs monoclonal, el dinutuximab beta,[131] s'utilitza com a fàrmac immunoteràpic en el tractament dels neuroblastomes d'alt risc de nens de més d'un any d'edat, aconseguint millorar significativament la supervivència dels pacients a mig termini.[132] S'han identificat diferents oncogens implicats en la gènesi d'aquest tipus de tumors (per exemple: MYCN, ALK, PHOX2B i LIN28B)[133] i els mecanismes de la seva maduració i del dispar comportament que presenta són objecte de múltiples estudis.[134][135] A efectes de prognosi els neuroblastomes poden subdividir-se en dos grans tipus: els de baix risc i els d'alt risc. Els nens amb neuroblastomes de baix risc tenen unes considerables possibilitats de curació, mentre que només un 50% dels que pateixen neuroblastomes d'alt risc segueixen vius 5 anys després de la data de diagnòstic del tumor. El neuroblastoma de baix grau apareix sobretot en nens de menys de 18 mesos d'edat. El tumor presenta canvis en les característiques globals dels cromosomes de la cèl·lula neuroblastòmica i la seva extensió és limitada. Els tumors de baix risc mostren cèl·lules hiperdiploides al ser analitzats amb citometria de flux. Contràriament, el neuroblastoma d'alt grau es veu en nens de més de 18 mesos, s'acompanya amb freqüència de metàstasis òssies i acostuma a tenir anomalies cromosòmiques segmentàries. Els resultats de la citometria de flux mostra cèl·lules quasi diploides o quasi tetraploides. També presenten mutacions exòniques, si bé a molts neuroblastomes d'alt risc no es veuen mutacions en determinats gens proclius a tenir-les. Segons un consens acceptat internacionalment, els criteris mínims per diagnosticar un neuroblastoma són:[136]
- La combinació d'una aspiració de moll d'os o d'una biòpsia cilíndrica per punció contenint cèl·lules inequívocament tumorals (per exemple, sincitis o grups cel·lulars immunocitològicament positius) i uns nivells aixecats de metabòlitscatecolamínics en orina.
Feocromocitoma i Paraganglioma: Són tumors secretors de catecolamines que també s'originen a partir de cèl·lules del sistema nerviós simpàtic (SNS).[137] Els feocromocitomes (FCCs) deriven de les cèl·lules cromafines del SNS. En un 80-85% dels casos aquests tumors es localitzen a la medul·la de les suprarenals. Els altres casos es troben a teixits cromafins extraadrenals, generalment no són secretors, i s'anomenen paragangliomes (PGG). Els feocromocitomes representen un 6.5% dels tumors adrenals descoberts de forma incidental. De vegades, no són detectats i provoquen morts sobtades.[138] Poden ser tumors esporàdics o aparèixer en el context de diverses malalties genètiques (un 30%): neoplàsia endocrina múltiple tipus 2, síndrome de von Hippel-Lindau, neurofibromatosi tipus 1 i paraganglioma familiar associat a mutacions en les subunitats de la succinat-deshidrogenasa. El diagnòstic es fonamenta en la determinació plasmàtica de les metanefrines lliures i de les metanefrines fraccionades en orina.[139] Avui en dia, malgrat els progressos tècnics, encara no hi ha un procediment d'elecció per diagnosticar amb seguretat aquests tumors en les primeres fases i es recomana combinar els mètodes bioquímics i els d'imatge, a més de proposar la pràctica de tests genòmics en els nens amb antecedents de risc tumoral familiar i proporcionar als seus pares una informació adequada a aquest efecte.[140] El símptoma més notori dels feocromocitomes és la crisi hipertensiva. La majoria d'ells són benignes, però un 12% tenen característiques malignes en els casos pediàtrics. En adults, el percentatge és d'un ~5%. Els paragangliomes malignes són rars.[141] Habitualment, els PGGs no es comporten de forma agressiva i el seu índex de curació és alt. No obstant això, i segons sigui la seva conformació genètica, entre un 10 i un 30% dels PGGs metastatitzen. Si es produeix aquest fet, empitjora molt el pronòstic i -ara per ara- no hi ha un tractament prou eficaç. A diferència d'altres neoplàsies, és difícil aplicar els criteris clàssics de "malignitat" (p. ex: mida, nivell de vascularització, invasió de teixits propers o taxa de mitosi) als FCCs i PGGs.[142] Avui dia, no s'ha identificat cap proteïna o gen que pugui ser un marcador únic amb valor predictiu de la seva capacitat metastatitzant. Val a dir que també existeixen PGGs parasimpàtics, que es presenten sovint a cap i coll.[143] Aquestes neoplàsies són encara un rebte especial des del punt de vista anatomopatològic i quirúrgic.[144] Tenen certa tendència a envair la base del crani.[145] El seu creixement és lent, però infiltren estructures vasculars i nervioses importants. En determinats casos, si el tumor no s'estén intracranialment i no apareix una osteomielitis, el tractament radioteràpic pot ser una bona opció.[146] El disseny de fàrmacs que limitin l'expressió d'un receptor nuclear concret, el PPARα (en anglès: Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha), podria representar una nova alternativa per tractar aquests tumors resistents a la quimioteràpia.[147] Una localització poc freqüent dels PGGs és la "cua de cavall" de la medul·la espinal lumbar.[148] L'any 2014, un grup d'especialistes japonesos va proposar un sistema histopatològic per predir el potencial de metastatització dels feocromocitomes i els PGGs, basat en marcadors immunohistoquímics.[149] En els casos de feocromocitoma o PGG de naturalesa familiar, s'han identificat recentment diverses mutacions en els gens que regulen la succinat deshidrogenasa, en especial en el gen SDHB,[150] que indiquen que la gènesi de dits tumors està relacionada amb disfuncions mitocondrials i que la presència d'aquestes mutacions implica un comportament tumoral agressiu (metàstasis i recurrències), també observable en els casos de tumors esporàdics, que no sempre es pot sospitar amb les troballes histopatològiques inicials.[151] El gen VHL també presenta sovint mutacions, mentre que els gens MAX, TMEM127, MDH2, SDHAF2 i FH s'observen rares vegades mutats. Per això, alguns autors pediàtrics recomanen efectuar estudis biomoleculars específics en tots els nens que presenten aquests tipus de tumors neuroendocrins, per tal d'establir un seguiment acurat i aconsellar millor als pares.[152] En persones que pateixen malalties congènites cianòtiques cardíaques s'ha registrat repetidament l'existència de FCCs i PGGs i estudis epidemiològics transversals demostren que dits pacients tenen un major risc de desenvolupar aquests tumors que els afectats per altres malalties similars no cianòtiques. Es possible que la hipòxia crònica sigui un dels mecanismes implicats en l'associació entre els dos tipus de patologies, d'estirp molt diferent en aparença.[153]
↑Eroschenko, V. P. DiFiore's Atlas of Histology with Functional Correlations (en anglès). Edició il·lustrada. Lippincott Williams & Wilkins, 2008, p. 162. ISBN 9780781770576.
↑«Perineuri» (en català). enciclopèdia.cat. [Consulta: 9 juliol 2015].
↑«Endoneuri» (en català). diccionari.cat. [Consulta: 9 juliol 2015].
↑Toussaint-Caire, S; Aguilar Donis, A; Torres-Guerrero, E; Asz-Sigall,D; et al «[http://www.anmm.org.mx/GMM/2015/n3/GMM_151_2015_3_299-305.pdf Perineuroma esclerosante de piel acral:
estudio histopatológico de diez casos (ocho clásicos y dos con cambios xantomatosos)]» (en castellà). Gac Med Mex, 2015 Maig-Jun; 151 (3), pp. 299-305. ISSN: 0016-3813. PMID: 26089264 [Consulta: 17 setembre 2015].
↑Castel Sánchez V, Melero Moreno C, García-Miguel García-Rosados P, Navajas Gutiérrez A, et al «Neuroblastoma en niños menores de 1 año» (en castellà). An Esp Pediatr, 1997 Des; 47 (6), pp: 584-590. PMID: 9575117 [Consulta: 6 juny 2017].
↑EMA «Dinutuximab beta EUSA» (en anglès). EPAR summary for the public, 2017 Oct 20; EMA/537415/2017 (rev), pàgs: 4 [Consulta: 10 abril 2018].
↑Mahapatra, S; Challagundla, KB «Cancer, Neuroblastoma» (en anglès). StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing LLC, 2017 Oct 6; NBK448111, pàgs: 6. PMID: 28846355 [Consulta: 10 abril 2018].
Moore, Keith L. The Developing Human. Clinically Oriented Embriology. Chapter 18: The Nervous System (en anglès). Ed. W.B. Saunders Company (Highlighting edition), 1973. ISBN 0721664709 [Consulta: 6 setembre 2015].
Pansky, Ben. Review of Medical Embryology (en anglès). Ed. MacMillan Publishing Company, 1982. ISBN 0023906200 [Consulta: 9 setembre 2015].
Ross, Michael H.; Pawlina, Wojciech. Histología (en castellà). Ed. Médica Panamericana, 2007. ISBN 9789500604352 [Consulta: 5 setembre 2015].
Kierszenbaum, Abraham L.; Tres, Laura. Histology and Cell Biology: An Introduction to Pathology (en anglès). 3rd ed. Elsevier Saunders, 2011. ISBN 9780323078429 [Consulta: 5 setembre 2015].
Di Fiore, Mariano Severo Honorio. Atlas de histología normal (en castellà). Ed. Librería El Ateneo (7ª edición), 1986. ISBN 9500200368 [Consulta: 6 setembre 2015].
Junqueira, Luiz C.; Carneiro, José. Histología básica (en castellà). Ed. Elsevier Masson (6ª edición), 2005. ISBN 9788445814628 [Consulta: 6 setembre 2015].
Carpenter, Malcolm B. Fundamentos de neuroanatomía (en castellà). Ed. Librería El Ateneo (Spanish Edition), 1999. ISBN 9789500203258 [Consulta: 14 setembre 2015].
Rubin, Emanuel; Farber, John L. Patología. Cap. 28.2: El sistema nervioso periférico (en castellà). Ed. Médica Panamericana, 1990. ISBN 9687157402 [Consulta: 15 setembre 2015].
McGee, James O´D.; Isaacson, Peter G.; Wright, Nicholas A. Oxford Textbook of Pathology. Vol. 2b. Chapter 25.8: Tumours of the nervous system (en anglès). Oxford University Press, 1992. ISBN 9780192619761 [Consulta: 15 setembre 2015].
Louis, David N.; Ohgaki, Hiroko; et al.. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System (The International Agency for Research on Cancer. WHO Classification of Tumours. Vol. 1. 4th Edition) (en anglès). World Health Organization, 2007. ISBN 9283224302 [Consulta: 16 setembre 2015].
