Doxiciclina

De Viquipèdia
Salta a la navegació Salta a la cerca
Infotaula de fàrmacDoxiciclina
Doxycycline.svg
Doxycycline structure.svg
Malaltia objecte clamidiosi, carboncle, rickettsiosi, pneumònia bacteriana, infecció bacteriana per gramnegatius, pesta bubònica, Febre Q, brucel·losi, sinusitis, infecció per estafilococs, cel·lulitis, pneumònia, urinary tract infection Tradueix, malaltia de Lyme, dermatitis, rosàcia, Febre recurrent i acne
Dades clíniques
Risc per l'embaràs categoria D per a l'embaràs a Austràlia i categoria D per a l'embaràs als EUA
Grup farmacològic bactericida, profilaxi del paludisme i antibiòtic tetraciclínic
Codi ATC A01AB22 i J01AA02
Dades químiques i físiques
Fórmula C₂₂H₂₄N₂O₈
Massa molecular 444,1533 uma
Identificadors
Número CAS 564-25-0
PubChem (SID) 54671203
DrugBank 00254
ChemSpider 10469369
UNII 334895S862
KEGG D07876
ChEBI 50845
ChEMBL CHEMBL1433
AEPQ 100.008.429
Modifica les dades a Wikidata

La doxiciclina és un antibiòtic que es fa servir per al tractament de diferents infeccions causades per bacteris i protozous. És útil contra la pneumònia, l'acne, les infeccions de clamídia, les etapes primerenques de la malaltia de Lyme, el còlera i la sífilis. És també útil pel tractament de la malària (quan es fa servir juntament amb la quinina) i per a la prevenció de la malària. Pot ser administrada per via oral o intravenosament.[1]

Els efectes secundaris comuns inclouen diarrea, nàusea, vòmits, irritació de la pell, i un risc augmentat d'insolació. Si es fa servir durant l'embaràs o en els nens de poca edat pot resultar en problemes permanents a les dents, incloent canvis en el seu color. El seu ús durant la lactància és probablement segur.[1] La doxiciclina és un antibiòtic d'espectre ample de la classe de la tetraciclina.[1] Com altres agents d'aquesta classe mata els bacteris i protozous mitjançant la inhibició de la síntesi de proteïnes.[1][2]

La doxiciclina es va començar a fer servir l'any 1967.[3] Es troba en la llista model de Medicaments essencials de l'Organització Mundial de la Salut, que conté la majoria de medicaments importants que es necessiten en un sistema sanitari bàsic.[4] La doxiciclina està disponible com a medicament genèric i és generalment econòmica.[1][5] El cost majorista en la major part del món és entre 0,01 i 0,04 USD per píndola.[6] En els Estats Units 10 dies de tractament costen aproximadament 14 USD, tanmateix l'any 2014 alguns la venien per més de 3 a 10 USD per píndola.[1][7]

Ús mèdic[modifica]

Càpsules de genèric de 100 mg de doxiciclina 

A més de les indicacions generals per tots els antibiòtics membres del grup de la tetraciclina, la doxiciclina es fa servir freqüentment per tractar la malaltia de Lyme, la prostatitis crònica, la sinusitis, la malaltia inflamatoria pelviana, l'acne, la rosàcia, i les infeccions de rickèttsia.[8]

Acció antiprotozooària[modifica]

Es fa servir per la profilaxi contra la malària. No hauria de ser utilitzada sola pel tractament inicial de la malària, fins i tot quan el paràsit és sensible a la doxiciclina, perquè l'efecte antimalàric de la doxiciclina és retardat. Aquest retard està relacionat amb el seu mecanisme d'acció, el qual concretament perjudica la progènical dels gens dels apicoplasts, resultant en la seva divisió cel·lular anormal.[9]

Pot ser utilitzada pel tractament en combinació amb altres agents, com quinina.[10]

Acció antibacteriana[modifica]

Moraxella catarrhalis, Brucella melitensis, Chlamydia pneumoniae, i Micoplasma pneumoniae són generalment susceptibles a la doxiciclina, mentre algunes Haemophilus spp., Micoplasma hominis, i Pseudomonas aeruginosa han desenvolupat resistència en diferents graus.[11]

Es fa servir per al tractament i profilaxi del carboncle (causat pel Bacil anthracis) i la leptospirosi.[12] És també eficaç contra Yersinia pestis (l'agent contagiós de la pesta bubònic), i és prescrit pel tractament de la malaltia de Lyme,[13][14][15][16] l'ehrlichiosis[17][18] i la febre maculosa de les Muntanyes Rocalloses. De fet, com què la doxiciclina és un dels pocs medicaments eficaços per tractar la febre maculosa de les Muntanyes Rocalloses (sent la millor alternativa al cloramfenicol), la doxiciclina està indicada fins i tot per ús en nens per tractar aquesta malaltia. Altrament, el seu ús no és indicat per nens menors de vuit anys.

La doxiciclina està indicada pel tractament de:[19][20]

  • Febre maculosa de les Muntanyes Rocalloses, tifus, febre Q,[21] rickettsiosi exantemàtica, i febres causades per paparres Rickettsia
  • Infeccions del tracte respiratori causades per Micoplasma pneumoniae[22]
  • Limfogranuloma veneri , tracoma, conjunctivitis d'inclusió, i infeccions uretrals, endocervicasl, o rectals sense complicacions en adults causades per Chlamydia trachomatis
  • Psitacosi causada per Chlamydia psittaci
  • Febre recurrent causada per Borrelia recurrentis
  • Xancroide causat Haemophilus ducreyi
  • Pesta causada per Yersinia pestis
  • Tularèmia causada per Francisella tularensis
  • Còlera causat per Vibrio cholerae
  • Infeccions de Campylobacter fetus
  • Brucel·losi causada per espècies de Brucella (juntament amb estreptomicina)
  • Bartonel·losi causada per Bartonella bacilliformis
  • Granuloma inguinal causat per Calymmatobacterium granulomatis

Quan els tests bacteriològics indiquen susceptibilitat apropiada al fàrmac, la doxiciclina es pot fer servir per tractar aquestes infeccions causades per bacteris gramnegatius:[19][20]

Alguns bacteris grampositius han desenvolupat resistència a la doxiciclina. Fins al 44% de Streptococcus pyogenes i fins al 74% de S. faecalis espècimens han desenvolupat resistència grup d'antibiòtics de la tetraciclina. Quan els tests bacteriològics indiquen susceptibilitat apropiada al fàrmac, la doxiciclina es pot fer servir per tractar aquestes infeccions causades per bacteris grampositius:[19][20]

  • Les infeccions del tracte respiratori superior causades per Streptococcus pneumoniae (anteriorment Diplococcus pneumoniae)
  • Les infeccions de la pell i teixits tous causades per Staphylococcus aureus, incloent infeccions de Staphylococcus aureus resistent a la meticil·lina 
  • Carboncle causat per Bacillus anthracis 

Quan la penicil·lina és contraindicada, la doxiciclina pot ser utilitzada per tractar:[19][20]

  • Sífilis causada per Treponema pallidum
  • Pian causat per Treponema pertenue
  • Listeriosi causada per Listeria monocytogenes
  • La infecció de Vincent causada per Fusobacterium fusiforme
  • Actinomicosi causada per Actinomyces israelii
  • Les infeccions causades per espècies de Clostridium.

La doxiciclina també es pot fer servir com teràpia per l'acne sever.[19][20]

El tractament d'elecció contra la brucel·losi és la combinació de doxiciclina i estreptomicina i, sinó, és la combinació de doxiciclina i rifampicina.[23]

Acció antihelmíntica[modifica]

La doxiciclina mata els bacteris simbiòtics Wolbachia en el tractes reproductius dels nematodes filarials paràsits, esteril·litzant els nematodes, i per això redueix la transmissió de malalties com ara l'oncocercosi i l'elefantiasi.[24] Estudis de l'any 2005 van demostrar que en el curs de vuit setmanes de tractament amb doxiciclina gairebé s'elimina completament l'alliberament de microfilària.[25]

Espectre de susceptibilitat[modifica]

La doxiciclina s'ha fet servir amb èxit per tractar infeccions respiratòries, oftàlmiques i de transmissió sexual. Els gèneres representatius tractats inclouen Chlamydia, Streptococcus, Ureaplasma, Micoplasma, i d'altres. Les dades següents representen dades de susceptibilitat a la concentració inhibitòria mínima per a uns quants microorganismes.

  • Chlamydia psittaci: 0.03 μg/ml
  • Micoplasma pneumoniae: 0.016 μg/ml – 2 μg/ml
  • Streptococcus pneumoniae: 0.06 μg/ml – 32 μg/ml[26]

Efectes adversos[modifica]

Les precaucions i els efectes adversos són similars als d'altres membres de la classe de la tetraciclina.

Una erupció eritematosa en les parts exposades al sol ha estat diagnosticada a un 7.3–21.2% de les persones que prenen doxiciclina per a la profilaxi de la malària. Un estudi de tolerabilitat va examinar diversos tractaments de profilaxi de la malària i va concloure que la doxiciclina no causa un percentatge significativament més alt d'episodis d'afectes secundaris a la pell en comparació amb altre antimalàrics. L'erupció es cura quan es deixa de prendre el fàrmac.[27]

A diferència d'alguns altres membres del grup de la tetraciclina, la doxiciclina es pot fer servir en pacients amb deficiències renals.[28] La doxiciclina és contraindicada en el tractament de la rinosinusitis bacteriana aguda.

Interaccions amb altres substàncies[modifica]

La combinació de doxiciclina amb làctics, antàcids, suplements de calci, productes de ferro i laxants que contenguin magnesi no és inherentment perillosa, però qualsevol d'aquests menjars o suplements poden disminuir-ne l'efectivitat.[29]

Anteriorment, es va creure que la doxiciclina reduïa l'efectivitat de molts tipus d'anticonceptius hormonals a causa de la inducció del CYP450. La recerca recent no ha mostrat cap pèrdua significativa d'efectivitat en contraceptius orals durant l'ús antibiòtics de la classe de la tetraciclina (incloent-hi la doxiciclina), tot i que molts metges encara recomanen l'ús de contracepció de barrera per les persones que prenen el fàrmac per tal d' impedir un embaràs no desitjat.[30][31][32]

Embaràs i alletament[modifica]

Doxiciclinae és considerada per la FDA com un fàrmac de la classe D durant l'embaràs. Com els altres antibiòtics del grup de la tetraciclina, és contraindicada durant l'embaràs i la infantesa fins als vuit anys, degut al seu potencial per minvar el desenvolupament ossi i dental.[33] Per tant, la doxiciclina no hauria de ser administrada a nens menors de vuit anys amb l'excepció del tractament del carboncle, o quan altres medicaments són contraindicats o ineficaços.[19]

La doxiciclina passa a la llet materna. Els efectes adversos en dents i ossos llargs de nens als quals se'ls ha administrat directament antibiòtics del grup de la tetraciclina han estat documentats, però aquests efectes no han estat enregistrats en els infants exposats al fàrmac través de la llet materna. Tot i que la dosi que un infant rebria a través de l'alletament seria probablement mínima, un risc teòric existeix.[34]

Farmacocinètica[modifica]

Els complexos de doxiciclina amb ions metàl·lics són inestables a pH àcid, per tant més doxicIclina entra al duodè per a l'absorció en comparació amb compostos de tetraciclina previs {CC}. >>A més a més, el menjar té menys efecte sobre l'absorció de doxiciclina en comparació amb compostos de tetraciclina previs. La concentració en el sèrum de la doxiciclina és reduïda aproximadament un 20% en comparació amb la reducció del 50% per a la tetraciclina.[35]

Propietats físiques i químiques[modifica]

Els compostos amb tetraciclina que han caducat o han estat guardats a pH inferior a 2 són nefrotòxics a causa de la formació d'un producte de degradació, la anidro-4-epitetraciclina que causa Síndrome de Falconi.[36][37][38] En el cas de la doxiciclina, l'absència d'un grup hidroxil en el carboni C-6 impedeix la formació del compost nefrotòxic.[37] Tanmateix, les tetraciclines i també la doxiciclina s'han de prendre amb precaució en pacients amb lesió de ronyó, perquè poden empitjorar l'azotèmia.[38]

Història[modifica]

Després que la penicil·lina revolucionàs el tractament de les infeccions bacterianes durant la Segona Guerra Mundial, moltes empreses químiques van començar a descobrir antibiòtics mitjançant la bioprospecció. American Cyanamid era una d'aquestes, i en la darreria de la dècada de 1940 els seus químics van descobrir la clortetraciclina, el primer antibiòtic membre del grup de la tetraciclina.[39] Poc després, científics a Pfizer van descobrir l'oxitetraciclina i la van comercialitzar. Ambdós compostos, com la penicil·lina, eren productes naturals i generalment es creia que la natura els havia perfeccionat al llarg de l'evolució de la vida, i que els canvis químics addicionals només podien minvarla seva efectivitat. Científics a Pfizer dirigits per Lloyd Conover van modificar aquests compostos, fet que va esdevenir en la invenció de la mateixa tetraciclina, el primer semi-antibiòtic sintètic. Charlie Stephens a Pfizer va treballar en més analègs i va crear un amb una estabilitat i una eficàcia farmacològica molt més millorades: la doxiciclina; la qual va ser desenvolupada en el primeria dels anys seixanta i va ser aprovada per la FDA l'any 1967.[39]

Com que la seva patent estava a prop d'expirar en la primeria dels anys setanta, la patent va esdevenir tema de plet entre Pfizer i Internacional Rectifier[40] que no va ser resolt fins a l'any 1983; en aquell moment va ser el cas de patent més disputat en la història dels EUA.[41] En comptes d'un pagament en efectiu per infracció, Pfizer va adquirir els negocis veterinari i d'additius alimentaris de la filial d'Internacional Rectifier, Rachelle Laboratories.[41]

El gener del 2013, la FDA va informar d'escassetats d'algunes, però no totes, formes de doxicilina "causades per l'augment de la demanda i per problemes de fabricació".[42] Les empreses implicaden incloïen un fabricant important de medicaments genèrics que va aturar la producció el febrer del 2013, Teva (que va aturar la producció el maig del 2013), Mylan, Actavis, i Hikma Pharmaceuticals.[43][44] L'escassetat es va produir en un moment particularment dolent, perquè al mateix temps també hi havia escassetat d'un altre antibiòtic alternatiu, la tetraciclina.[45] Aleshores, el preu de mercat de la doxiciclina va augmentar dramàticament als Estats Units durant el 2013 i la primeria del 2014 (de 20 USD a 1800 USD per una ampolla de 500 píndoles), abans de disminuir un altre cop.[46][47]

Recerca[modifica]

Sistema de producció de shRNA activat per la presència de doxiciclina, la qual allibera el promotor de la repressió causada quan la proteïna TetR s'uneix a l'ADN.

A dosis subantimicrobials, la doxiciclina és un inhibdor de les metal·loproteases metal·loproteases de matriu, i ha estat utilitzada en diversos sistemes experimentals per aquest propòsit, com per exemple en el tractament de erosions corneals recalcitrants recurrents.[48] S'ha demostrat que la doxiciclina redueix el creixement in vitro de les cèl·lules de càncer de pròstata i pit dels humans, possiblement a través de l'aturada de la fase G1 de cicle cel·lular.[49][50] La doxiciclina i altres tetraciclines són també molt osteotròpiques, i en models animals de metàstasis d'os de càncer de pit, els tractaments amb doxiciclina han reduït el creixement de tumors de càncer de pit en l'os.[51] La doxiciclina ha estat utilitzat amb èxit en el tractament d'un pacient amb limfangioleiomiomatosi, una malaltia altrament progressiva i fatal.[52] També s'ha demostrat el seu efecte atenuant de la hipertrofia cardíaca en ratolins, una conseqüència mortífera de la hipertensió prolongada.[53] En la malaltia pulmonar obstructiva crònica, s'ha demostrat que la doxiciclina millora les funcions pulmonar en pacients amb símptomes estables.[54] La doxiciclina també es va servir l'activació de la transcripció dels sistemes "tet-on" i "tet-off" controlats per la presència de tetraciclina per regular l'expressió de transgens en organismes i cultuis cel·lulars.

Altres aplicacions experimentals inclouen el tractament de:

Referències[modifica]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 «Doxycycline calcium». The American Society of Health-System Pharmacists. [Consulta: Aug 18, 2015].
  2. Nelson, ML; Levy, SB «The history of the tetracyclines.». Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1241, December 2011, pàg. 17–32. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2011.06354.x. PMID: 22191524.
  3. Corey, E.J.. Drug discovery practices, processes, and perspectives. Hoboken, N.J.: John Wiley & Sons, 2013, p. 406. ISBN 9781118354469. 
  4. «WHO Model List of Essential Medicines» (PDF). World Health Organization, April 2015. [Consulta: 2 juny 2015].
  5. Hamilton, Richard J. Tarascon pharmacopoeia. 2011 library ed., 2011 ed., 12th. Sudbury, MA: Jones & Bartlett Learning, 2011, p. 79. ISBN 9781449600679. 
  6. «Doxycycline». [Consulta: 18 agost 2015].
  7. «Officials Question the Rising Costs of Generic Drugs». New York Times, Oct 7, 2014 [Consulta: 22 setembre 2015].
  8. Walker DH, Paddock CD, Dumler JS «Emerging and re-emerging tick-transmitted rickettsial and ehrlichial infections». Med. Clin. North Am., vol. 92, 6, November 2008, pàg. 1345–61, x. DOI: 10.1016/j.mcna.2008.06.002. PMID: 19061755.
  9. Dahl EL, Shock JL, Shenai BR, Gut J, DeRisi JL, Rosenthal PJ «Tetracyclines specifically target the apicoplast of the malaria parasite Plasmodium falciparum». Antimicrob. Agents Chemother., vol. 50, 9, 2006, pàg. 3124–31. DOI: 10.1128/AAC.00394-06. PMC: 1563505. PMID: 16940111.
  10. Lalloo DG; Chiodini, Peter L. «UK malaria treatment guidelines». J. Infect., vol. 54, 2, February 2007, pàg. 111–21. DOI: 10.1016/j.jinf.2006.12.003. PMID: 17215045.
  11. «Doxycycline spectrum of bacterial susceptibility and Resistance». [Consulta: 4 maig 2012].
  12. http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/leptospirosis.htm
  13. Nadelman RB, Luger SW, Frank E, Wisniewski M, Collins JJ, Wormser GP «Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in the treatment of early Lyme disease». Annals of Internal Medicine, vol. 117, 4, 1992, pàg. 273–80. DOI: 10.7326/0003-4819-117-4-273. PMID: 1637021.
  14. Luger SW; Nadelman, RB «Comparison of cefuroxime axetil and doxycycline in treatment of patients with early Lyme disease associated with erythema migrans». Antimicrob. Agents Chemother., vol. 39, 3, March 1995, pàg. 661–7. DOI: 10.1128/AAC.39.3.661. PMC: 162601. PMID: 7793869.
  15. Nadelman RB; Falco, Richard C. «Prophylaxis with single-dose doxycycline for the prevention of Lyme disease after an Ixodes scapularis tick bite». N. Engl. J. Med., vol. 345, 2, 2001, pàg. 79–84. DOI: 10.1056/NEJM200107123450201. PMID: 11450675.
  16. Karlsson M, Hammers-Berggren S, Lindquist L, Stiernstedt G, Svenungsson B «Comparison of intravenous penicillin G and oral doxycycline for treatment of Lyme neuroborreliosis». Neurologe, vol. 44, 7, 1994, pàg. 1203–7. DOI: 10.1212/WNL.44.7.1203. PMID: 8035916.
  17. Weinstein RS «Human ehrlichiosis». Am Fam Physician, vol. 54, 6, 1996, pàg. 1971–6. PMID: 8900357.
  18. Karlsson U, Bjöersdorff A, Massung RF, Christensson B «Human granulocytic ehrlichiosis—a clinical case in Scandinavia». Scand. J. Infect. Dis., vol. 33, 1, 2001, pàg. 73–4. DOI: 10.1080/003655401750064130. PMID: 11234985.
  19. 19,0 19,1 19,2 19,3 19,4 19,5 U.S. Food and Drug Administration. 14 December 2012.
  20. 20,0 20,1 20,2 20,3 20,4 U.S. Food and Drug Administration. 16 July 2008.
  21. Anderson A, Bijlmer H, Fournier PE, Graves S, Hartzell J, Kersh GJ, Limonard G, Marrie TJ, Massung RF, McQuiston JH, Nicholson WL, Paddock CD, Sexton DJ «Diagnosis and management of Q fever—United States, 2013: recommendations from CDC and the Q Fever Working Group». MMWR Recomm Rep., vol. 62, 2013, pàg. 1–30. PMID: 23535757.
  22. Okada T, Morozumi M, Tajima T, Hasegawa M, Sakata H, Ohnari S, Chiba N, Iwata S, Ubukata K «Rapid effectiveness of minocycline or doxycycline against macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae infection in a 2011 outbreak among Japanese children». Clin Infect Dis., vol. 55, 12, 2012, pàg. 1642–9. DOI: 10.1093/cid/cis784. PMID: 22972867.
  23. William Cameron. «Comparison of doxycycline–streptomycin, doxycycline–rifampin, and ofloxacin–rifampin in the treatment of brucellosis: a randomized clinical trial». [Consulta: 23 agost 2014].
  24. Hoerauf A; Kruppa, Thomas «Doxycycline as a novel strategy against bancroftian filariasis-depletion of Wolbachia endosymbionts from Wuchereria bancrofti and stop of microfilaria production». Med. Microbiol. Immunol., vol. 192, 4, 2003, pàg. 211–6. DOI: 10.1007/s00430-002-0174-6. PMID: 12684759.
  25. Taylor MJ, Makunde WH, McGarry HF, Turner JD, Mand S, Hoerauf A «Macrofilaricidal activity after doxycycline treatment of Wuchereria bancrofti: a double-blind, randomised placebo-controlled trial». Lancet, vol. 365, 9477, 2005, pàg. 2116–21. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)66591-9. PMID: 15964448.
  26. http://www.toku-e.com/Assets/MIC/Doxycycline%20hyclate.pdf
  27. Center for Global Health, Centers for Disease Control and Prevention. «Doxycycline for Malaria Chemoprophylaxis and Treatment: Report from the CDC Expert Meeting on Malaria Chemoprophylaxis». The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2011. [Consulta: 17 maig 2012].
  28. Center for Drug Evaluation and Research. «European recommendations on the use of oral antibiotics for acne». Food and Drug Administration, November–December 2004. [Consulta: 31 gener 2008].
  29. National Center for Biotechnology Information. «AHFS Consumer Medication Information». U.S. National Library of Medicine, September 2010. [Consulta: 1r juliol 2012].
  30. Archer JS, Archer DF «Oral contraceptive efficacy and antibiotic interaction: a myth debunked». J. Am. Acad. Dermatol., vol. 46, 6, 2002, pàg. 917–23. DOI: 10.1067/mjd.2002.120448. PMID: 12063491.
  31. Dréno B, Bettoli V, Ochsendorf F, Layton A, Mobacken H, Degreef H «European recommendations on the use of oral antibiotics for acne». Eur J Dermatol, vol. 14, 6, November–December 2004, pàg. 391–9. PMID: 15564203.
  32. DeRossi SS, Hersh EV «Antibiotics and oral contraceptives». Dent. Clin. North Am., vol. 46, 4, 2002, pàg. 653–64. DOI: 10.1016/S0011-8532(02)00017-4. PMID: 12436822.
  33. Mylonas, I «Antibiotic chemotherapy during pregnancy and lactation period: aspects for consideration.». Archives of gynecology and obstetrics, vol. 283, 1, January 2011, pàg. 7–18. DOI: 10.1007/s00404-010-1646-3. PMID: 20814687.
  34. Chung, AM «Antibiotics and breast-feeding: a critical review of the literature.». Paediatric drugs, vol. 4, 12, 2002, pàg. 817–37. DOI: 10.2165/00128072-200204120-00006. PMID: 12431134.
  35. Agwuh, KN, MacGowan, A «Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the tetracyclines including glycylcyclines». J. Antimicrob. Chemother., vol. 58, 2, 2006, pàg. 256–265. DOI: 10.1093/jac/dkl224. PMID: 16816396.
  36. "Principles and methods for the assessment of nephrotoxicity associated with exposure to chemicals".
  37. 37,0 37,1 Foye's Principles of Medicinal Chemistry; David A. Williams; William O. Foye, Thomas L. Lemke
  38. 38,0 38,1 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed, Laurence L. Brunton, Bruce A. Chabner, Björn C. Knollmann
  39. 39,0 39,1 Nelson ML, Levy SB «The history of the tetracyclines». Ann N Y Acad Sci, vol. 1241, Dec 2011, pàg. 17–32. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2011.06354.x. PMID: 22191524.
  40. Pfizer, Inc. v.
  41. 41,0 41,1 The Associated Press, 6 July 1983 Pfizer to Get Rachelle Units The New York Times.
  42. CDC Health Alert Network 12 June 2013 Nationwide Shortage of Doxycycline: Resources for Providers and Recommendations for Patient Care
  43. American Society of Health-System Pharmacists. 12 December 2014 Doxycycline Capsules and Tablets
  44. American Society of Health-System Pharmacists. 12 November 2014 Doxycycline Hyclate Injection
  45. Consumer Reports News: 4 February 2013 FDA reports shortage of doxycycline antibiotic.
  46. «Costco Drug Information», n.d..
  47. «Doxycycline Hyclate Prices and Doxycycline Hyclate Coupons». GoodRx, n.d.. [Consulta: n.d].
  48. Dursun D, Kim MC, Solomon A, Pflugfelder SC «Treatment of recalcitrant recurrent corneal erosions with inhibitors of matrix metalloproteinase-9, doxycycline and corticosteroids». Am. J. Ophthalmol., vol. 132, 1, 2001, pàg. 8–13. DOI: 10.1016/S0002-9394(01)00913-8. PMID: 11438047.
  49. Duivenvoorden, W. C.; Hirte, H. W.; Singh, G. (1997).
  50. Fife, R. S.; Sledge Jr, G. W. (1995).
  51. Duivenvoorden, W. C.; Popović, S. V.; Lhoták, S.; Seidlitz, E.; Hirte, H. W.; Tozer, R. G.; Singh, G. (2002).
  52. Moses MA, Harper J, Folkman J «Doxycycline treatment for lymphangioleiomyomatosis with urinary monitoring for MMPs». N. Engl. J. Med., vol. 354, 24, 2006, pàg. 2621–2. DOI: 10.1056/NEJMc053410. PMID: 16775248.
  53. Errami M, Galindo CL, Tassa AT, Dimaio JM, Hill JA, Garner HR «Doxycycline attenuates isoproterenol- and transverse aortic banding- induced cardiac hypertrophy in mice». J Pharmacol Exp Ther, vol. 324, 3, 2007, pàg. 1196–203. DOI: 10.1124/jpet.107.133975. PMID: 18089841.
  54. Dalvi PS; Anil, Anil «Effect of doxycycline in patients of moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease with stable symptoms». Ann Thorac Med, vol. 6, 4, 2011, pàg. 221–6. DOI: 10.4103/1817-1737.84777. PMC: 3183640. PMID: 21977068.
  55. Saraiva IH, Jones RN, Erwin M, Sader HS «[Evaluation of antimicrobial sensitivity of 87 clinical isolates of vancomycin-resistant enterococci]» (en portuguese). Rev Assoc Med Bras, vol. 43, 3, 1997, pàg. 217–22. DOI: 10.1590/S0104-42301997000300009. PMID: 9497549.
  56. Dibb WL, Digranes A «Characteristics of 20 human Pasteurella isolates from animal bite wounds». Acta Pathol Microbiol Scand [B], vol. 89, 3, 1981, pàg. 137–41. PMID: 7315339.
  57. Greenwald RA «The road forward: the scientific basis for tetracycline treatment of arthritic disorders». Pharmacol. Res., vol. 64, 6, December 2011, pàg. 610–3. DOI: 10.1016/j.phrs.2011.06.010. PMID: 21723947.
  58. Raza M, Ballering JG, Hayden JM, Robbins RA, Hoyt JC «Doxycycline decreases monocyte chemoattractant protein-1 in human lung epithelial cells». Exp. Lung Res., vol. 32, 1–2, 2006, pàg. 15–26. DOI: 10.1080/01902140600691399. PMID: 16809218.
  59. Chodosh S, Tuck J, Pizzuto D «Comparative trials of doxycycline versus amoxicillin, cephalexin and enoxacin in bacterial infections in chronic bronchitis and asthma». Scand J Infect Dis Suppl, vol. 53, 1988, pàg. 22–8. PMID: 3047855.
  60. Joks R, Durkin HG «Non-antibiotic properties of tetracyclines as anti-allergy and asthma drugs». Pharmacol. Res., vol. 64, 6, December 2011, pàg. 602–9. DOI: 10.1016/j.phrs.2011.04.001. PMID: 21501686.
  61. Bachelez H, Senet P, Cadranel J, Kaoukhov A, Dubertret L «The use of tetracyclines for the treatment of sarcoidosis». Arch Dermatol, vol. 137, 1, 2001, pàg. 69–73. DOI: 10.1001/archderm.137.1.69. PMID: 11176663.
  62. El Sayed F, Dhaybi R, Ammoury A «Subcutaneous nodular sarcoidosis and systemic involvement successfully treated with doxycycline». J Med Liban, vol. 54, 1, 2006, pàg. 42–4. PMID: 17044634.
  63. Briest W, Cooper TK, Tae HJ, Krawczyk M, McDonnell NB, Talan MI «Doxycycline ameliorates the susceptibility to aortic lesions in a mouse model for the vascular type of ehlers-danlos syndrome». J Pharmacol Exp Ther, vol. 337, 3, 2011, pàg. 621–27. DOI: 10.1124/jpet.110.177782. PMC: 3101011. PMID: 21363928.
  64. «Antibiotics 'could help slow MS'». BBC News, 11 December 2007 [Consulta: 31 gener 2008].
  65. Minagar, A.; Alexander, J. S.; Schwendimann, R. N.; Kelley, R. E.; Gonzalez-Toledo, E.; Jimenez, J. J.; Mauro, L.; Jy, W.; Smith, S. J. (2008).
  66. Mishra GP, Mulani JD.