Cloroquina

De Viquipèdia
Jump to navigation Jump to search
Infotaula de fàrmacCloroquina
Chloroquine.svg
Malaltia objecte esclerodèrmia sistèmica, amebosi, artritis reumatoide, paludisme per Plasmodium falciparum, pèmfig i malària
Dades clíniques
Via oral
Grup farmacològic medicament antibacterià i profilaxi del paludisme
Codi ATC P01BA01
Dades químiques i físiques
Fórmula C₁₈H₂₆ClN₃
Massa molecular 319,182 uma
Identificadors
Número CAS 54-05-7
PubChem (SID) 2719
IUPHAR/BPS 5535
DrugBank 00608
ChemSpider 2618
UNII 886U3H6UFF
KEGG C07625 i D02366
ChEBI 3638
ChEMBL CHEMBL76
NIAID ChemDB 000733
AEPQ 100.000.175
Modifica dades a Wikidata


La cloroquina és una medicació utilitzada per impedir i per tractar la malària en àrees on se sap que la malària és sensible als seus efectes.[1] Alguns tipus de malària, les soques resistents, i alguns casos complicats típicament requereixen una medicació diferent o medicació addicional. És també ocasionalment utilitzada per tractar l'amebosi si ocorre a l'exterior dels intestins, artritis reumatoide, i el lupus eritematós sistèmic. És subministrada oralment.[1]

Els seus efectes secundaris comuns inclouen problemes musculars, pèrdua d'apetit, diarrea, i erupcions cutànies. Els efectes secundaris seriosos inclouen problemes de visió, danys musculars, atacs epilèptics, i anèmia aplàstica. Sembla que el seu ús és segur durant l'embaràs però aquest fet no ha estat ben constatat. La cloroquina és un fàrmac membre de la classe 4-aminoquinolina. Lluita contra la forma asexual de la malària dins els glòbuls vermells.[1]

La cloroquina va ser descoberta l'any 1934.[2] És en la llista model de medicaments de l'Organització Mundial de la Salut.[3] Als Estats Units es troba disponible com a medicació genèrica.[1] El seu cost de producció és aproximadament de 0,04 USD.[4] Als Estats Units costa aproximadament 5,30 USD per dosi.[1]

Usos clínics[modifica]

Prevenció de la malària[modifica]

LA cloroquina ha estat utilitzada durant molt de temps pel tractament i la prevenció de la malària causada pels plasmodis Plasmodium vivax, P. ovale, and P. malariae. Més endavant el paràsit de la malària Plasmodium falciparum va començar a desenvolupar-hi resistència.[5][6]

La cloroquina ha estat àmpliament utilitzada com a fàrmac d'administració massiva en un gran nombre d'individus, fet que pot haver contribuït a l'aparició i propagació de la seva resistència per part dels microorganismes. Els Centres per al Control i Prevenció de Malalties americans s'oposen a l'ús individual de la cloroquina perquè existeixen combinacions de medicaments més efectives.[7] En les àrees on se sap que existeix resistència a la cloroquina, s'haurien d'utilitzar altres antimalàrics, com per exemple la mefloquina o l'atovaquona.

Amebosi[modifica]

LA cloroquina pot ser utilitzada en looc de o en addició a altres medicacions pel tractament de l'abscés amèbic hepàtic en cas que el metrodinazol o altres nitroimidazols no puguin millorar l'estat del pacient en 5 dies, o en el cas que el pacient sigui intolerant a aquests tipus de medicació.

Supressió del sistema immunitari[modifica]

Com que la cloroquina causa una lleu supressió del sistema immunitari, s'utilitza en el tractament d'algunes malalties autoimmunitàries, com ara l'artritis reumatoide i el lupus eritematós sistèmic.

Efectes secundaris[modifica]

Els efectes secundaris de l'ús de cloroquina inclouen reaccions neuromusculars, auditives, gastrointestinals, cerebrals, dèrmiques, cardiovasculars (poc freqüents) i sanguínies.[8]

Embaràs[modifica]

No s'ha demostrat que la cloroquina tingui efectes nocius en el fetus quan s'utilitza per tractar la profilaxi de la malària.[9] Petites quantitats de cloroquina són excretades en la llet materna durant la lactància. Tanmateix, com que la cloroquina pot ser receptade amb seguretat als infants, els efectes no són nocius. Estudis amb ratolins han mostrat que la cloroquina etiquetada radioactivament passa ràpidament a través de la placenta i s'acumula en els ulls del fetus on hi pot romandre fins a cinc mesos després que el fàrmac s'hagi eliminat de la resta del cos.[10][11] Es recomana a les donen embarassades o que planegin estar-hi no viatjar a regions amb alt risc de contreure la malària.[9]

Vellesa[modifica]

No hi ha proves suficients per determinar si la cloroquina és segura per les persones més grans de 65 anys. No obstant això, el fàrmac és eliminat pels ronyons i la seva toxicitat s'ha de supervisar acuradament en persones amb funcions renals baixes.[10]

Interaccions amb altres fàrmacs[modifica]

  • Els antiàcids poden reduir l'absorció de cloroquina si es prenen amb menys de 4 hores de diferència.
  • La cimetidina pot inhibir el metabolisme de la cloroquina incrementant-ne els nivells en el cos.
  • Els nivells d'ampici·lina en el cos poden ser reduïts degut a la presència de cloroquina si es prenen amb menys de 2 hores de diferència.
  • Els nivells de ciclosporina en el cos poden augmentar degut a la presència de cloroquina.
  • Risc incrementat de convulsions si es pren juntament amb mefloquina.

Sobredosi[modifica]

La cloroquina és molt perillosa en cas de sobredosi. Estudis publicats l'any 1961 van mostrar que tres nens que havien patit sobredosi van morir en menys de 2.5 hores després de prendre el medicament. Mentre que el grau de sobredosi no va ser descrit, se sap que l'índex terapèutic de la cloroquina és baix.[12] Els símptomes d'una sobredosi inclouen mal de cap, somnolència, trastorns visuals, nàusees i vòmits, col·lapse cardiovascular, convulsions i aturada respiratòria i cardíaca sobtada.[10]

Un metabòlit de la cloroquina, la hidroxicloroquina, té una vida mitjana llarga (de 32 a 56 dies) en la sang i un gran volum de distribució (580–815 L/kg).[13] Els rangs terapèutic, tòxic i letal són usualment definits com de 0.03 a 15 mg/L, 3.0 a 26 mg/L i 20 a 104 mg/L, respectivament. Tanmateix, la tolerància individual a la cloroquina pot variar més del que es pensava anteriorment.[13]

Resistència[modifica]

Des del primer cas documentat de resistència a la cloroquina en la dècada de 1950 per part de P. falciparum, soques resistents han aparegut al llarg de l'Àfrica Occidental i Oriental, sud-est asiàtic i en l'Amèrica del Sud. L'eficàcia de la cloroquina contra P. falciparum ha minvat a mesura que les soques resistents del paràsit han anat evolucionant. Neutralitzen l'acció del fàrmac mitjançant un mecanisme que drena cap a fora la cloroquina que es troba in els vacúols digestius. Les cèl·lules resistents expulsen cloroquina 40 vegades més ràpidament que les cèl·lules normals, les mutacions relacionades amb la resistència afecten proteïnes de membrana dels vacúols digestius, sent crítiques aquelles mutacions del P. falciparium relacionades amb el gen PfCRT (de l'anglès P. falciparum chloroquine resistance transporter). La proteïna mutada, però no en la seva forma natural, transporta cloroquina quan és expressada en òocits de Xenopus i es creu que media el pas de la cloroquina des del seu lloc d'acció fins al vacúol digestiu.[14]

Alguns substàncies que han revertit amb èxit la resistència a la cloroquina en la malària són clorfeniramina, gefitinib, imatinib, tariquidar i zosuquidar.[15]

Farmacologia[modifica]

  • Absorció: ràpida i quasi completa.
  • Distribució: àmpliament distribuïda en els teixits corporals.
  • Unió a proteïnes plasmàtiques: 55%.
  • Metabolisme: Parcialment hepàtic per produir desetilcloroquina, el metabòlit principal
  • Excreció: Orina (≥50 fàrmac sense modificacions), l'acidificació de l'orina augmenta l'eliminació del fàrmac.

La cloroquina té un volum de distribució gran perquè es difon en el teixit adipós del cos. La cloroquina i altres quinines relacionades amb aquest fàrmac s'han associat amb casos de toxicitat retinal, especialment quan es subministra en dosis més elevades durant temps més llargs. L'acumulació del fàrmac pot donar lloc a dipòsits que poden conduir a la visió borrosa i la ceguesa. Es recomanen visites rutinàries a un oftalmòleg en cas de tractament prolongat.[16]

La cloroquina és també un agent lisosomotropic, que vol dir que s'acumula preferentment en els lisosomes de les cèl·lules del cos. El pKa pel nitrogen de la quinolina de la cloroquina és 8.5, el que significa que està aproximadament 10% desprotonat a pH fisiològic tal com es calcula amb l'equació de Henderson-Hasselbalch. Aquest percentatge baixa fins a aproximadament 0.2% a pH lisosòmic de 4.6. Com que la forma desprotonada és més permeable a les membranes que la forma protonada, atrapant el compost en els lisosomes. [cal citació]

Es creu que el caràcter lisosomotròpic de la cloroquina és el causant de gran part de la seva activitat antimalàrica; el fàrmac es concentra en el vacúol alimentari àcid del paràsit on interfereix amb processos essencials. Les seves propietats lososomotròpiques també permeten el seu ús en experiments in vitro per estudiar malalties relacionades amb lípids intracel·lulars,[17][18] autofàgia i apoptosi.[19]

Mecanisme d'acció[modifica]

Antimalàric[modifica]

Dins els glòbuls vermells, el paràsit de la malària, que es troba llavors en la seva etapa del cicle de vida asexual,ha de degradar l'hemoglobina per adquirir els aminoàcids essencials, que el paràsit requereix per construir la seva pròpia proteïna i pel metabolisme energètic. La digestió es porta a terme en un vacúol de la cèl·lula parasitària. [cal citació]

L'hemoglobina està formada per una unitat proteica (digerida pel paràsit) i una unitat hemo (que el paràsit no utilitza). Durant aquest procés, el paràsit allibera el grup hemo tòxic i soluble. El fragment hemo consisteix en un anell de porfirina anomenat Fe (II)-protoporfirina IX (FP). Per evitar la destrucció cel·lular per part d'aquesta molècula, el paràsit biocristal·litza el grup hemo per formar hemozoïna, una molècula que no és tòxica. L'hemozoïna s'acumula al vacúol digestiu en forma de cristalls insolubles.[cal citació]

La cloroquina entra als glòbuls vermells mitjançant difusió simple, inhibint el funcionament del vacúol digestiu i la cèl·lula paràsita. Aleshores la cloroquina és protonada (a CQ2+) degut al pH àcid (4.7) del vacúol, fet que impedeix que la cloroquina surti del vacúol per difusió. La cloroquina s'uneix a les molècules d'hemozoïna prevenint la biocristal·lització de grups hemo, resultant en l'acumulació de grups hemo lliures, tòxics. La cloroquina s'uneix al grup hemo (o FP) per formar el complex FP-cloroquina; Aquest complex és molt tòxic per a la cèl·lula i altera la funció de la membrana. L'acció tòxica de FP-cloroquina i FP resulta en la lisi cel·lular i en última instància l'autodigestió cel·lular del paràsit. En essència, la cèl·lula paràsit s'ofega en els seus propis productes metabòlics.[20] Per tant, els paràsits que no formen hamozoïna són resistents a la cloroquina.[21]

Altres[modifica]

La cloroquina inhibeix la captació de tiamina.[22] Actuant específicament en la proteïna de transport SLC19A3.

En l'artritis reumatoide, actua inhibint la proliferació de limfòcits, fosfolipasa A2, alliberament d'enzims per part dels ribosomes, alliberament d'espècies reactives de l'oxigen per part dels macròfags i producció de IL-1.

Referències[modifica]

  1. 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 «Aralen Phosphate». The American Society of Health-System Pharmacists. [Consulta: Dec 2, 2015].
  2. Zumla, edited by Gordon C. Cook, Alimuddin I.. Manson's tropical diseases.. 22nd. [Edinburgh]: Saunders, 2009, p. 1240. ISBN 9781416044703. 
  3. «WHO Model Lists of Essential Medicines» (en en-gb). [Consulta: 5 novembre 2015].
  4. «Chloroquine (Base)». [Consulta: 4 desembre 2015].
  5. Plowe CV «Antimalarial drug resistance in Africa: strategies for monitoring and deterrence». Curr. Top. Microbiol. Immunol., 295, 2005, pàg. 55–79. DOI: 10.1007/3-540-29088-5_3. PMID: 16265887.
  6. Uhlemann AC, Krishna S «Antimalarial multi-drug resistance in Asia: mechanisms and assessment». Curr. Top. Microbiol. Immunol., 295, 2005, pàg. 39–53. DOI: 10.1007/3-540-29088-5_2. PMID: 16265886.
  7. CDC. Health information for international travel 2001–2002. Atlanta, Georgia: U.S. Department of Health and Human Services, Public Health Service, 2001.
  8. 8,0 8,1 8,2 8,3 8,4 «DailyMed - CHLOROQUINE- chloroquine phosphate tablet CHLOROQUINE- chloroquine phosphate tablet, coated». [Consulta: 3 novembre 2015].
  9. 9,0 9,1 «Malaria - Chapter 3 - 2016 Yellow Book | Travelers' Health | CDC». [Consulta: 11 novembre 2015].
  10. 10,0 10,1 10,2 «ARALEN® CHLOROQUINE PHOSPHATE, USP». [Consulta: 11 maig 2015].
  11. «Accumulation of chorioretinotoxic drugs in the foetal eye». Nature. PMID: 5452818.
  12. Cann, Howard M.; Verhulst, Henry L. «Fatal acute chloroquine poisoning in children». Pediatrics, 27, 1961, pàg. 95–102. PMID: 13690445.
  13. 13,0 13,1 Molina, D. Kimberley «Postmortem Hydroxychloroquine Concentrations in Nontoxic Cases». The American Journal of Forensic Medicine and Pathology, 33, 1, 2012, pàg. 41–2. DOI: 10.1097/PAF.0b013e3182186f99. PMID: 21464694.
  14. Martin, R. E.; Marchetti, R. V.; Cowan, A. I.; Howitt, S. M.; Broer, S. «Chloroquine Transport via the Malaria Parasite's Chloroquine Resistance Transporter». Science, 325, 5948, 2009, pàg. 1680–2. Bibcode: 2009Sci...325.1680M. DOI: 10.1126/science.1175667. PMID: 19779197.
  15. Alcantara, Laura M.; Kim, Junwon; Moraes, Carolina B.; Franco, Caio H.; Franzoi, Kathrin D. «Chemosensitization potential of P-glycoprotein inhibitors in malaria parasites». Experimental Parasitology, 134, 2, 2013, pàg. 235–43. DOI: 10.1016/j.exppara.2013.03.022. PMID: 23541983.
  16. «Cloroquina. Vademecum de la A a la Z» (en castellà). Instituto Químico Biológico. [Consulta: 23 gener 2018].
  17. Chen, Patrick M; Gombart, Zoë J; Chen, Jeff W «Chloroquine treatment of ARPE-19 cells leads to lysosome dilation and intracellular lipid accumulation: possible implications of lysosomal dysfunction in macular degeneration». Cell & Bioscience, 1, 1, 2011, pàg. 10. DOI: 10.1186/2045-3701-1-10. PMC: 3125200. PMID: 21711726.
  18. Kurup, Pradeep; Zhang, Yongfang; Xu, Jian; Venkitaramani, Deepa V.; Haroutunian, Vahram «Aβ-Mediated NMDA Receptor Endocytosis in Alzheimer's Disease Involves Ubiquitination of the Tyrosine Phosphatase STEP61». Journal of Neuroscience, 30, 17, 2010, pàg. 5948–57. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0157-10.2010. PMC: 2868326. PMID: 20427654.
  19. Kim, Ella L.; Wüstenberg, Robin; Rübsam, Anne; Schmitz-Salue, Christoph; Warnecke, Gabriele «Chloroquine activates the p53 pathway and induces apoptosis in human glioma cells». Neuro-Oncology, 12, 4, 2010, pàg. 389–400. DOI: 10.1093/neuonc/nop046. PMC: 2940600. PMID: 20308316.
  20. Hempelmann E. «Hemozoin biocrystallization in Plasmodium falciparum and the antimalarial activity of crystallization inhibitors». Parasitol Research, 100, 4, 2007, pàg. 671–676. DOI: 10.1007/s00436-006-0313-x. PMID: 17111179.
  21. «Replication of Plasmodium in reticulocytes can occur without hemozoin formation, resulting in chloroquine resistance.». J Exp Med, 212, 2015, pàg. 893–903. DOI: 10.1084/jem.20141731. PMID: 25941254.
  22. Liu, Jun; Huang, Zhiwei; Srinivasan, Sankaranarayanan; Zhang, Jianhuai; Chen, Kaifu «Discovering Thiamine Transporters as Targets of Chloroquine Using a Novel Functional Genomics Strategy». PLoS Genetics, 8, 11, 2012, pàg. e1003083. DOI: 10.1371/journal.pgen.1003083. PMC: 3510038. PMID: 23209439.