Penicil·lina

De Viquipèdia

Dreceres ràpides: navegació, cerca
Penicil·lina
Estructura quimica del fàrmac Penicil·lina
·
Viquipèdia:Avís mèdic
AVÍS MÈDIC
Viquipèdia:Avís mèdic
Nom sistemàtic (IUPAC)
Àcid 4-Tia-1-azabiciclo(3.2.0)heptà-2-carboxílic, 3,3-dimetil-7-oxo-6-((fenilacetil)amino)-(2S-(2alfa,5alfa,6beta))
Identificadors
número CAS 61-33-6
codi ATC J01CE01
PubChem 5904
DrugBank DB01053
Dades químiques
Fórmula C16H18N2


O3 S

 
Pes mol. 334,4 - 356,4 g/mol
SMILES CC1(C)SC2C(NC(=O)CC3=C
C=CC=C3)C(=O)N2C1C(O)=O
Dades físiques
Densitat 1,41 g/cm3
Punt d'ebullició 97°C (370K)
Solubilitat en aigua 0,285 mg/mL (20°C)
Dades farmacocinètiques
Biodisponibilitat 60-75% (humans)
30% (animals)
Unió proteica 50-80%, principalment albúmina
Metabolisme  ?
Vida mitjana 30 minuts - 3 hores
Excreció Renal
Consideracions terapèutiques
Cat. d'embaràs

?
Estatus legal
Administració Intramuscular i oral

Les penicil·lines són antibiòtics del grup dels betalactàmics utilitzats profusament en el tractament d'infeccions provocades per eubacteris que hi són sensibles. La majoria de penicil·lines són derivats de l'àcid 6-aminopenicilànic, que difereixen entre si segons la substitució a la cadena lateral del seu grup amino. La penicil·lina G o benzilpenicil·lina fou el primer antibiòtic emprat àmpliament en medicina; el seu descobriment ha estat atribuït a Alexander Fleming el 1928, que juntament amb els científics Ernst Boris Chain i Howard Walter Florey (que crearen un mètode per produir en massa aquest fàrmac) obtingué el Premi Nobel de Medicina el 1945.

No es coneix completament el mecanisme d'acció de les penicil·lines, tot i que la seva analogia a la D-alanil-D-alanina terminal, situada a la cadena lateral peptídica de la subunitat del peptidoglicà, suggereix que el seu caràcter bactericida deriva de la seva intervenció com a inhibidor del procés de transpeptidació durant la síntesi de la mureïna. D'aquesta manera, la penicil·lina actua afeblint la paret bacteriana i facilitant la lisi osmòtica del bacteri durant el procés de multiplicació.[1]

Existeix una gran diversitat de penicil·lines. Algunes espècies de fongs del gènere Penicillium sintetitzen penicil·lines de forma natural, com el primer tipus aïllat, la penicil·lina G. Tanmateix, degut a l'aparició de resistències, s'han desenvolupat altres famílies seguint bàsicament dues estratègies: l'addició de precursors per la cadena lateral al medi de cultiu del fong productor, cosa que estimula la producció de penicil·lines biosintètiques; i la modificació química de la penicil·lina obtinguda per la fermentació biotecnològica, resultant en penicil·lines semisintètiques.[2]

Les penicil·lines difereixen entre si segons el seu espectre d'acció. Per exemple, la benzilpenicil·lina és eficient contra eubacteris grampositius com els estreptococs i estafilococs, així com els gonococs i meningococs, però s'ha d'administrar per via parenteral degut a la seva sensibilitat al pH àcid de l'estómac. En canvi,la fenoximetilpenicil·lina és resistent a aquest pH i es pot administrar per via oral. L'ampicil·lina, a més de mantenir aquesta resistència, és eficient contra bacteris gramnegatius com ara Haemophilus, Salmonella i Shigella.[1]

Tot i que les penicil·lines són els antibiòtics menys tòxics, és habitual que causin al·lèrgies. Fins al 10% dels pacients que reben tractaments amb betalactàmics en desenvolupen.[3] Com que un xoc anafilàctic pot provocar la mort del pacient, cal interrogar-lo sobre aquest tema abans d'iniciar el tractament.

A més de les seves propietats antibacterianes, la penicil·lina és un antídot eficient contra els efectes de l'enverinament per α-amanitina, un dels aminoàcids tòxics dels fongs del gènere Amanita.[4]

Taula de continguts

[edita] Història de les penicil·lines

Article principal: Història de la penicil·lina

Tot i que generalment s'atribueix a Alexander Fleming el descobriment de la penicil·lina, moltes cultures diferents d'èpoques diferents arribaren a conèixer i emprar les propietats bactericides de les floridures mitjançant l'observació i l'experiència. Se n'han descobert precedents a Grècia i l'Índia antigues, així com els exèrcits de Ceilan del segle II. També ha estat present en les cultures tradicionals de regions tan diferents i distants com Sèrbia, Rússia o la Xina, així com els nadius nord-americans.[5][6] Se solien aplicar aliments florits o terra del sòl que contingués fongs a les ferides de guerra. Com a mínim des del segle VIII, els metges àrabs curaven infeccions untant les ferides amb una pasta blanca que es formava als arnesos de cuir amb què ensellaven els burros de càrrega. Al llarg del segle XVII, alguns farmacòlegs i herboristes anglesos, com ara John Parkington, inclogueren el tractament amb fongs als registres de farmàcia.[a]

Hospital St. Mary de Londres, que allotjava a la seva cèlebre ala Clarence el departament d'inoculació d'Almroth Wright i Alexander Fleming, on tingué lloc el descobriment de la penicil·lina.[7][8]

A finals del segle XIX, Henle (un dels grans científics de l'anomenada "generació intermèdia") suscità al seu deixeble Robert Koch, a la Universitat de Göttingen, l'interès pel treball d'Agostina Bassi i Casimir Davaine, que el portaria a investigar els microorganismes com a agents causants de les malalties. Això el dugué el 1876 a descobrir que Bacillus anthracis era l'agent causant específic de l'àntrax, en la línia de la teoria microbiana de la malaltia, i a enunciar els seus cèlebres postulats.[9] Més endavant, Paul Ehrlich, que treballà amb Koch a Berlín, desenvolupà el concepte de les Magischen Kuger o bales màgiques, referint-se als components químics que podien eliminar selectivament els gèrmens. Finalment, el 1909 aconseguí sintetitzar un compost, el nº 606, més endavant conegut com a salvarsan, que es revelà eficient contra la sífilis.[10] Aquest descobriment influí posteriorment en Alexander Fleming, fins al punt que existeixen caricatures del jove Fleming caracteritzat i motejat com a "recluta 606".[11]

Al mateix temps o poc després, sent conegut el fet que els eubacteris podien provocar malalties, es produí una miríade d'observacions, tant in vivo com in vitro, que les floridures exercien una acció bactericida. En foren exemples els treballs de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur i Jules Francois Joubert, Carl Garré, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia i Sara Dath.

Al març del 2000, metges de l'Hospital San Juan de Dios de San José (Costa Rica) publicaren els escrits del científic i metge costa-riqueny Clodomiro Clorito Picado Twight (1887-1944). En el seu informe, expliquen les experiències que adquirí Picado entre el 1915 i el 1927 sobre l'acció inhibidora dels fongs del gènere Penicillium sobre el creixement d'estafilococs i estreptococs (bacteris causants d'una sèrie d'infeccions humanes).[12] Aparentment, Clorito Picado informà del seu descobriment l'Acadèmia de Ciències de París, però no el patentà, tot i que la seva investigació havia començat uns quants anys abans que la de Fleming.[13][14]

[edita] Alexander Fleming

Article principal: Alexander Fleming
Alexander Fleming sostenint una placa de Petri en què s'observa una massa fúngica de Penicillium (a dalt a la dreta) i sis estries de eubacteris (a baix a l'esquerra). Remarqueu la clapa d'inhibició en el creixement dels bacteris.

El descobriment de la penicil·lina ha estat presentat com un exemple "icònic" de com funciona el mètode científic a través de l'observació, i de la singular habilitat d'Alexander Fleming a l'hora d'interpretar un fenomen causal.[15] El mateix Fleming relatà aquesta versió en la seva conferència de recepció del Premi Nobel.[16] Tanmateix, alguns autors revisen aquesta història oficial, i opinen que, sense restar mèrits, està distorsionada per mites, la necessitat de propaganda a la Segona Guerra Mundial i també una certa lluita pel prestigi d'institucions amb influències sobre àrees del poder i la premsa.[17][18][19] George Wong, en considerar a versió d'un descobriment casual, destaca els antecedents següents:[20]

  • Coneixia gairebé tots els autors mencionats més amunt. El seu gran nombre ja és per si sol indicador que existia tot un corrent que investigava al camp amb un coneixement del treball dels altres. El mateix Nobel ho reconegué a la seva conferència del Premi Nobel.[16]
  • Buscava activament una substància bactericida; impressionat pels camps de batalla europeus a la Primera Guerra Mundial i les baixes per infecció de les ferides, féu proves amb el salvarsan, descobrí el lisozim constatant que no afectava cap dels organismes problemàtics de la penicil·lina, i això en contra de la línia marcada pel seu superior, Almroth Wright, més interessat en la immunització. En el seu primer treball compara l'espectre d'acció de la penicil·lina i el lisozim.

Segons Fleming, el descobriment de la penicil·lina es produí el matí del divendres 28 de setembre del 1928, quan estava estudiant cultius bacterians de Staphylococcus aureus al soterrani del laboratori de l'Hospital St. Mary en Londres, situat a l'Ala Clarence, actualment part del Imperial College.[21] Després de tornar d'un mes de vacaces, observà que molts cultius estaven contaminats, i els llençà a una safata de Lysol. Afortunadament, rebé una visita d'un antic company i, en mostrar-li el el que estava fent amb algunes de les plaques que encara no havien estat rentades, s'adonà que en una d'elles, al voltant del fong contaminant, s'havia creat un halo de transparència, cosa que indicava destrucció cel·lular. L'observació immediata fou que es tractava d'una substància difusible procedent del contaminant. Posteriorment aïllà i cultivà el fong en una placa en què disposà radialment diversos microorganismes, comprovant quins eren sensibles. La identificació de l'espècimen com a Penicillium notatum la féu Charles Tom. Publicà el seu descobriment sense rebre gaire atenció i, segons els seus companys, Fleming tampoc no s'adonà en un principi del potencial de la substància, sinó a poc a poc, en especial degut a la seva baixa estabilitat. Al seu treball, obtingué un filtrar lliure de cèl·lules que injectà a conills, comprovant que mancava de toxicitat. També n'aprecia l'utilitat per aïllar Haemophilus influenzae a partir d'esputs.[20][22]

[edita] Primeres aplicacions en medicina i aïllament

Aspecte al microscopi òptic de les hifes i els conidiòfors de Penicillium, fong del qual s'aïllà la penicil·lina.

Fleming, degut al seu caràcter tímid, no aconseguia transmetre entusiasme sobre el seu descobriment, tot i que continuà treballant-hi durant molt de temps, fins que el 1934 l'abandonà per dedicar-se a les sulfamides.[20] La primera demostració que la penicil·lina era útil per la medicina la dugué a terme el 1930 el patòleg anglès Cecil George Paine, antic alumne de Fleming, que intentà tractar la sicosi sense èxit, probablement perquè no administrà el medicament amb prou profunditat. Tanmateix, aconseguí reeixir aplicant el filtrat a nounats pel tractament de l'oftalmia neonatal, aconseguint la seva primera cura el 25 de novembre del 1930, en un adult i tres bebés.[23] Tot i que aquests resultats no foren publicats, influïren en Howard Walter Florey, que fou company de Payne a la Universitat de Sheffield.

Entre el 1928 i el 1938, Florey s'interessà primerament pel lisozim, i després pel segon descobriment de Fleming. A diferència d'aquest últim, que gairebé no tenia personal, formà un gran equip amb personalitats del calibre de Chain, Leslie Falk, Norman Heatley i fins a 22 altres col·laboradors, entre investigadors i tècnics, amb una gran quantitat de medis a l'escola de patologia Sir William Dunn d'Oxford, tot i que curiosament, segons Florey, no pel seu potencial farmacèutic, sinó per pur interès científic. La seva capacitat de processament superava els 500 litres de cultiu setmanals.[20]

La purificació de la penicil·lina es produí el 1939, per part del bioquímic Heatley, utilitzant grans quantitats de filtrat mitjançant un sistema a contracorrent i extracció per amil acetat. Edward Abraham acabà d'eliminar la resta d'impureses per cromatografia en columna d'alúmina. Posteriorment es provà la substància en ratolins infectats amb estreptococs. El primer ésser humà tractat amb penicil·lina purificada fou l'agent de policia Albert Alexander a l'Hospital John Radcliffe, el 12 de febrer del 1941. El pacient morí perquè no se li pogué administrar prou fàrmac.[24]

Les primeres companyies que s'interessaren per la patent foren Glaxo i Kemball Bishop.

[edita] Desenvolupament de la producció industrial i altres penicil·lines

Cobert de fermentació, semblant als calders en què es preparà per primera vegada la producció massiva de penicil·lina submergida, a Illinois (Estats Units).

A partir de les investigacions de Florey el 1939 i de Heatley el 1941, la producció industrial de penicil·lina a Europa es trobà en dificultats econòmiques degut a l'inici de la Segona Guerra Mundial. Els científics britànics cercaren ajut als Estats Units, especialment als laboratoris de Peoria (Illinois), on els seus científics estaven treballant en mètodes de fermentació per accelerar el creixement de cultius de fongs.[25] El 9 de juliol del 1941, Florey i Heatley marxaren de la Universitat d'Oxford cap als Estats Units amb una petita quantitat de penicil·lina. Bombejaren aire dins d'enormes cubetes plenes de blat de moro fermentat amb altres ingredients i additius clau, que demostrà poder generar ràpidament grans quantitats de penici·lina en comparació amb els mètodes antics de creixement sobre superfícies planes.[26] La soca de Penicillium que tingué el millor rendiment no fou la importada pels científics britànics, sinó una soca que creixia sobre un meló en un dels mercats de Peoria, millorant la quantitat de producció en les condicions immerses de la nova tècnica del laboratori estatunidenc, aproximadament 70-80 unitats de penicil·lina per mil·lilitre de cultiu.[27]

El 26 de novembre del 1941, Heatley i Andrew J. Moyer, l'expert del laboratori de Peoria, aconseguiren millorar deu vegades la producció de penicil·lina. Amb l'augment de la quantitat de penicil·lina, també baixà el preu d'una dosi. Del seu preu incalculable del 1940, el preu de la penicil·lina baixà a 20$ per dosi al juliol del 1943, i encara més, a 0,55$ per dosi, el 1946. Com a conseqüència d'això, els laboratoris de Gran Bretanya (1999) i Peoria (2001) foren designats com a Monument Químic Històric Internacional (International Historic Chemical Landmark).[28][29]

[edita] Penicil·lines sintètiques

Una de les diverses formes de penicil·lina produïdes de manera natural és la benzilpenicil·lina o penicil·lina G, l'única que s'utilitza clínicament. S'hi associaren la procaïna i la benzatina per perllongar-ne la presència a l'organisme, obtenint les supensions de benzilpenicil·lina + procaïna i benzilpenicil·lina benzatina, que només es poden administrar per via intramuscular.

Més endavant, es modificà la molècula de penicil·lina G per elaborar penicil·lines sintètiques, com la penicil·lina V, que es poden administrar per via oral, sent capaces de resistir la hidròlisi àcida de l'estómac. Tanmateix, l'espectre d'acció relativament reduït de la penicil·lina V féu que se sintetitzessin derivats amb efectes sobre una gamma més àmplia d'agents infecciosos. El primer pas fou el desenvolupament de l'ampicil·lina, efectiva contra patògens grampositius i gramnegatius, que a més resultà bastant fàcil d'adquirir. Un altre avenç fou el desenvolupament de la flucloxacil·lina, utilitzada contra bacteris productors de β-lactamasa com els estafilococs. Actualment existeixen nombrosos derivats sintètics de la penicil·lina, com la cloxacil·lina i l'amoxicil·lina, que s'administren per via oral i de les quals existeix un abús de consum en la societat en general per l'autotractament d'infeccions lleus víriques que no requereixen teràpia antibiòtica. Això ha provocat un elevat percentatge de resistèntia bacteriana a les penicil·lins i ha dut a l'ineficàcia dels betalactàmics en algunes infeccions greus.

Les penicil·lines han estat àmpliament utilitzades en el camp de la veterinària des del 1950, quan començaren a ser afegides com a additius al pinso, degut a la seva eficacitat a l'hora de reduir la mortalitat i la morbiditat davant d'infeccions clíniques, així com l'augment de la taxa d'engreix.[30] De fet, l'amoxicil·lina fou descrita el 1976 com una penicil·lina per ús veterinari.[31] S'ha suggerit una relació entre aquest ús i la selecció de soques resistents amb capacitat d'infectar els humans. Tanmateix, tot i que alguns antibiòtics s'apliquen en ambdós camps, la majoria de resistències en els humans tenen el seu origen en una mala pràctica mèdica.[32]

[edita] Tipus

Fórmula química de la penicil·lina
  • Benzil-penicil·lina és la penicil·lina G.
  • Pentenil-penicil·lina és la penicil·lina F.
  • Heptil-penicil·lina és la penicil·lina K.
  • p-hidroxibenzil penicil·lina és la penicil·lina X.
  • Fenoximetil-penicil·lina es la penicil·lina V (l'única activa per via oral).

Potser la més important és la penicil·lina G o benzil penicil·lina, que es combina amb el sodi, el potassi, el calci i la procaïna per formar els compostos penicil·lina G sòdica, G potàssica, G càlcica i penicil·lina G procaïna (que és d'acció perllongada).llll

[edita] Beta-lactàmics

[edita] Mecanisme d'acció

La penicil·lina, com la resta de betalactàmics, exerceix una acció bactericida per alterar la paret cel·lular bacteriana, estructura que no existeix en les cèl·lules humanes. La paret bacteriana es troba per fora de la membrana citoplasmàtica i confereix als eubacteris la resistència necessària per suportar, sense trencar-se, l'elevada pressió osmòtica que existeix en el seu interior. A més, la paret bacteriana és indispensable per a:

  1. la divisió cel·lular bacterina;
  2. els processos de transport de substàncies als que limita per les sevs característiques de permeabilitat;
  3. la capacitat patògena i antigènica dels bacteris, ja que contenen endotoxines bacterianes.

Hi ha importants diferències en l'estructura de la paret entre els bacteris grampositius i gramnegatius, de les que cal destacar la major complexitat i contingut en lípids en els gramnegatius.

L'acció de la penicil·lina i, en general, dels betalactàmics es desenvolupa fonamentalment en l'última fase de la síntesi de peptidoglicà de la paret cel·lular, en què es produeixen una sèrie d'enllaços creuats entre les cadenes peptídiques. La formació d'aquests enllaços o ponts és la que confereix, precisament, la major rigidesa a la paret bacteriana. Per tant, els betalactàmics i per extensió la penicil·lina inhibeixen la síntesi de peptidoglicà, indispensable en la formació de la paret cel·lular bacteriana. Els bacteris sense la seva paret cel·lular, perden cohesió, s'escampen o són més fàcilment fagocitats pels granulòcits.

[edita] Aplicacions terapèutiques de la penicil·lina

Inicialment, després la comercialització de la penicil·lina natural en la dècada de 1940, la majoria dels bacteris eren sensibles a la penicil·lina, fins i tot el Mycobacterium tuberculosis. A causa de l'ús i abús d'aquesta substància molts bacteris s'han tornat resistents, perè encara segueix essent activa en algunes soques com Streptococcus sp, Staphylococcus sp, Neisseria sp, Clostridium sp, Listeria, Haemophilus, Bacteroides, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella i Enterobacter.

[edita] Reaccions adverses de la penicil·lina

  • Reacció d'hipersensibilitat o al·lèrgiques: És l'efecte advers més important, que té lloc fins en un 5% dels pacients. Pot ésser immediata (2-30 minuts), accelerada (1-72 hores) o tardana (més de 72 hores). La gravetat és variable des de simples erupcions cutànies passatgeres fins al xoc anafilàctic que ocorre en el 0,2% i provoca la mort en el 0,001% dels casos. En revisar històries clíniques, segons les sèries existeix fins a un 50% de la població al·lèrgica a la penicil·lina. Molts d'aquests actes són crisis vasovagals provocades per l'intens dolor de la injecció intramuscular.
  • Trastorns gastrointestinals: El més freqüent és la diarrea, en eliminar la flora intestinal.
  • Augment reversible de transaminases, que solen passar inadvertides.
  • Trastorns hematològics: Anèmia, neutropènia i trombopènia.
  • Hipopotassèmia: Poc freqüent.
  • Nefritis intersticial.
  • Encefalopatia que cursa amb mioclònies, convulsions clòniques i tònico-clòniques d'extremitats que pot acompanyar-se de somnolència, estupor i coma, que és més freqüent en presència d'insuficiència renal.

[edita] Referències

  1. ↑ Error de citació: Etiqueta <ref> no vàlida; no s'ha proporcionat text per les refs amb l'etiqueta prescott
  2. ↑ Crueger, Wulf; Crueger, Anneliese. A texbook of industrial microbiology, 2a. Sunderland: Sinauer Associates, 1989. ISBN 10: 0878931317. 
  3. ↑ Solensky R (2003), "Hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics", Clinical reviews in allergy & immunology 24 (3): 201–20, DOI 10.1385/CRIAI:24:3:201
  4. ↑ Enjalbert F., Rapior S., Nouguier-Soulé J., Guillon S., Amouroux N., Cabot C.. «Treatment of amatoxin poisoning: 20-year retrospective analysis.». J Toxicol Clin Toxicol., vol. 40, 6. PMID 12475187.
  5. ↑ Sokoloff, Boris. The Story of Penicillin. Ziff-Davis, 1945. 
  6. ↑ Brown, Kevin. Penicillin Man: Alexander Fleming and the Antibiotic Revolution, 2004. ISBN 0-7509-3152-3. 
  7. ↑ «The Clarence Memorial Wing, St. Mary's Hospital». , vol. 2, 1669. PMCID PMC2421595.
  8. ↑ Glynn, A. A.. «Museum review: Alexander Fleming Laboratory Museum. St Mary's Hospital, Praed Street, London W2 1NY, UK [Curator: Kevin Brown]». , vol. 58, 1. doi 10.1093/jac/dkl148.
  9. ↑ Volcy, Charles. Lo malo y lo feo de los microbios, pg. 84. Unibiblos, 2004. ISBN 958-701-400-6. 
  10. ↑ Calvo, A. «Ehrlich y el concepto de "bala mágica"». , vol. 19, 1.
  11. ↑ «People and discoveries:Alexander Fleming». Public Broadcasting Service. [Consulta: 9 d'octubre del 2008].
  12. ↑ "Dr. Clodomiro Picado Twight Honored with WIPO medal" (PDF), WIPO Magazine. Revisat el 02-03-2008. 
  13. ↑ El descubridor de la penicilina era costarricense, según dos científicos. Infomed 4 de agosto de 1999. Año 6, No. 150
  14. ↑ Jaramillo Antillón, Juan. «El principio de la quimioterapia y los antibióticos», Historia y filosofía de la Medicina. Universitat de Costa Rica, 2005. ISBN 9977679851. «Tilio von Vulgo, Édgar Cabezas y María San Román afirman la intervención de Clorito Picado en el descubrimiento de la penicilina.» 
  15. ↑ López, M. T.; Gómez-Lus, M. L.. «Las claves de una época: Wright y Flemin» (en castellà) 6. Rev. Esp. Quimioterap., 2006. [Consulta: 31 d'octubre].
  16. ↑ 16,0 16,1 Alexander Fleming. «Penicillin. Conferencia Nobel», 11 de desembre. [Consulta: 2008].
  17. ↑ Bud, Robert. Penicillin: Triumph and Tragedy. Ver capítulo:The Brand in the Era of Propaganda. Oxford University Press, 2007. ISBN 0-19-925406-0. 
  18. ↑ Clarke, Tom. «Penicillin paper restores Fleming's healthy reputation». Nature, vol. 419, 867. doi 10.1038/419867b.
  19. ↑ Hantula, Richard. Alexander Fleming. Gareth Stevens, 2002. ISBN 0-8368-5243-5. 
  20. ↑ 20,0 20,1 20,2 20,3 Wong, G.. «Penicillin», 2003. [Consulta: 1 de novembre].
  21. ↑ Kendall F. Haven, Marvels of Science (Libraries Unlimited, 1994) p. 182
  22. ↑ Fleming, A. (1929). On the antibacterial action of cultures of a Penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae. British Journal of Experimental Pathology. 10: 226-236.
  23. ↑ Wainwright, M & Swan, HT (1986), "C.G. Paine And The Earliest Surviving Clinical Records Of Penicillin Therapy", Medical History 30 (1): 42–56, <http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1139580>
  24. ↑ «Discovery of penicillin». [Consulta: 2].
  25. ↑ The Illinois Historic Preservation Agency. Penicillin: "The Miracle Drug" (article complet disponible en anglès). Consultat l'11 de novembre del 2008.
  26. ↑ «"Penicillin: Opening the Era of Antibiotics"». National Center for Agricultural Utilization Research website, 07-04-2006. [Consulta: 19-06-2007].
  27. ↑ UW-Madison. Department of Botany. Tom Volk's Fungus of the Month for November 2003 (article complet disponible en anglès). Consultat l'11 de novembre del 2008.
  28. ↑ Royal Society of Chemistry. Discovery and Development of Penicillin (en anglès). 19 de novembre del 1999. The Alexander Fleming Laboratory Museum, Londres, Regne Unit. Consultat l'11 de novembre del 2008.
  29. ↑ Cote, Gregory. Carbohydrate Research at the USDA Laboratory in Peoria, Illinois (en anglès). Agricultural Research Service. Consultat l'11 de novembre del 2008.
  30. ↑ Gersema L. M., Helling D. K. The use of subtherapeutic antibiotics in animal feed and its implications on human health. Drug Intell Clin Pharm. 1986 Mar;20(3):214-8.
  31. ↑ Palmer G. H., Buswell J. F., Dowrick J. S., Yeoman G. H. (1976) Amoxycillin: a new veterinary penicillin. Vet Rec. 1976 Jul 31;99(5):84-5.
  32. ↑ Phillips I., Casewell M., Cox T., De Groot B., Friis C., Jones R., Nightingale C., Preston R., Waddell J. Does the use of antibiotics in food animals pose a risk to human health? A critical review of published data. J Antimicrob Chemother. 2004 Jan;53(1):28-52. Epub 2003 Dec 4.


Viquipèdia:Llista dels 1000 articles fonamentals#Salut i medicina

Obtingut de «http://ca.wikipedia.org/wiki/Penicil%C2%B7lina»