Barrera hematoencefàlica

De Viquipèdia
Dreceres ràpides: navegació, cerca
Representació esquemàtica de la barrera hematoencefàlica
Diferents tipus de transport de substàncies a través de la barrera hematoencefàlica

La barrera hematoencefàlica és un sistema cel·lular especialitzat present al cervell de tots els tetràpodes (vertebrats terrestres), que separa la sang sistèmica circulant del fluid extracel·lular cerebral en el sistema nerviós central (SNC). Serveix per mantenir l'homeòstasi del cervell, gràcies a la seva permeabilitat, altament selectiva, que permet el pas dels nutrients necessaris i l’expulsió dels residus. Aquest procés de subministrament i d'eliminació es produeix mitjançant una varietat de mecanismes de transport actiu. Les cèl·lules endotelials, que estan connectades entre si per unions estretes –amb una resistivitat elèctrica extremadament alta, de com a mínim 0.1 Ω⋅m–[1] i que recobreixen l'interior dels capil·lars cerebrals són components essencials d'aquesta barrera. Els astròcits, els pericits, els macròfags perivasculars i una gruixuda membrana basal també són elements necessaris per a formar-la.[2]

La barrera hematoencefàlica protegeix el cervell dels agents patògens, de toxines i de substàncies de gran pes molecular presents a la sang. D'altra banda, aquesta funció de protecció cerebral complica el tractament farmacològic de moltes malalties neurològiques perquè nombroses molècules actives no poden creuar la barrera hematoencefàlica. La investigació sobre la manera de superar la barrera hematoencefàlica és molt actual. Poques malalties són específiques de la barrera hematoencefàlica, si bé pot ser afectada per moltes malalties generals. Un dany de la barrera hematoencefàlica és una complicació molt seriosa.

Les primeres investigacions que identificaren l'existència d'aquesta barrera les va fer Paul Ehrlich el 1885. La prova definitiva de la seva existència no es va obtenir fins al 1967 mitjançant estudis de microscòpia electrònica de transmissió.

Funcions[modifica | modifica el codi]

Visió per microscopi electrònic de transmissió d'un tall del telencèfal d'un embrió de ratolí de 11,5 díes. En la part superior, en blanc, la llum d'un capilar. Les cèl·lules endotelials estan connectades per unions estretes (línies fosques). Més avall es veuen les unions adherents. L'amplada de l'image es d'uns 4,2 µm
Representació esquemàtica d'un teixit nerviós: 1) Conducte ependimari, 2) Neurona, 3) Axó, 4) Cèl·lula de Schwann, 5) Astròcit, 6) Mielina, 7) Micròglia, 8) Capil·lar

En els éssers humans, el cervell representa aproximadament el 2% del pes corporal. No obstant això, els seus requisits d'energia són aproximadament el 20% del total. A diferència d'altres òrgans del cos, el cervell té molt poques reserves d'aliments i oxigen. Les cèl·lules nervioses no poden satisfer les seves necessitats d'energia de manera anaeròbica, és a dir, sense cap tipus de subministrament primari d'oxigen. Per tant, una interrupció del subministrament de sang al cervell provoca, després de 10 segons, una síncope (pèrdua de consciència) i -uns minuts més tard- les cèl·lules nervioses comencen a morir.[3] Depenent de l'activitat en cada àrea del cervell, les diferències entre les seves necessitats d'energia i les reserves disponibles poden ser molt grans. Per ajustar les entrades a les necessitats, cada àrea és capaç de regular per si mateixa el subministrament essencial de sang.[3] Les funcions cerebrals complexes estan relacionades amb processos electroquímics i bioquímics molt sensibles, que han de desenvolupar-se en un medi intern homeostàtic, lliure de qualsevol pertorbació. Per exemple: les oscil·lacions de pH de la sang no han d'afectar el cervell. De la mateixa manera, canvis en la concentració de potassi canviarien el potencial de membrana de les cèl·lules nervioses. Els neurotransmissors transportats per la sang dels vasos no han d'entrar en el sistema nerviós central, ja que alteren greument el funcionament de les seves sinapsis. A més, les neurones són incapaces de regenerar-se en cas de dany a causa de variacions del medi.[3] En última instància, el cervell -com a òrgan de control central- ha de ser protegit de la influència de substàncies estranyes al cos, com ara xenobiòtics o agents patògens. La gran impermeabilitat de la barrera hematoencefàlica contra patògens, anticossos i leucòcits fa que sigui una "barrera immunològica".[4][5]

D'altra banda, a causa del fort consum energètic del cervell -en comparació amb altres òrgans- les quantitats de residus bioquímics són molt elevades i s'han d'eliminar a través de la barrera hematoencefàlica.[6]

Per dur a terme totes aquestes funcions (alimentació, eliminació i homeòstasi), el circuit dels vasos sanguinis cerebrals dels vertebrats presenta –en comparació amb els vasos perifèrics– tota una sèrie de diferències estructurals i funcionals. Aquestes diferències comporten una separació entre el cervell i l'espai extracel·lular que l'envolta, fet essencial per a la protecció del sensible teixit neuronal i per obtenir un medi intern estable.[3]

Els canvis en el funcionament de la barrera hematoencefàlica causen alteracions del sistema nerviós central i poden provocar disfuncionalitats o malalties.[6] Com a resultat, un cert nombre de trastorns neurològics està més o menys directament relacionat amb la barrera hematoencefàlica.

Anatomia[modifica | modifica el codi]

L'element primordial de la barrera hematoencefàlica està format per cèl·lules endotelials i les seves unions estretes. Si bé, dos tipus més de cèl·lules també són rellevants tant des del punt de vista funcional com des del seu desenvolupament embrionari: els perícits i els astròcits.[7] Les interaccions entre les cèl·lules endotelials, els perícits i els astròcits són més amples que les que tenen tots els altres tipus de cèl·lules. Aquests tres grups de cèl·lules junts formen la barrera hematoencefàlica de la majoria dels vertebrats, altrament anomenada barrera hematoencefàlica cel·lular.[8][9] Molts invertebrats no tenen aquesta barrera. Alguns d'ells (insectes, crustacis, cefalòpodes) posseeixen mecanismes de protecció del teixit nerviós més primitius, coneguts com a "barrera hematoencefàlica glial".

Endoteli[modifica | modifica el codi]

Els capil·lars estan coberts - com tots els vasos perifèrics - de cèl·lules endotelials. En el cervell, tenen una estructura segellada particular.[10] El nombre de mitocondris és d'aproximadament 5 a 10 vegades més gran que en els capil·lars perifèrics, a causa de l'energia requerida per dur a terme el transport actiu de nutrients a través de les cèl·lules.[11] Les cèl·lules endotelials presenten a les seves membranes unes proteïnes especialitzades (certes aquaporines) que regulen i canalitzen el flux d'aigua, controlant la quantitat d'aquesta en el cervell. El nivell de segellat de la barrera pot ser quantificat per la seva resistència elèctrica. En una rata adulta, la resistència dels microvasos cerebrals s'eleva a aproximadament 2000 Ω⋅cm². En els capil·lars musculars, és només al voltant de 30 Ω⋅cm².[1]

Les unions estretes[modifica | modifica el codi]

De dalt a baix: sang, cèl·lules endotelials amb unions estretes i unions adherents, i cervell. No es mostren els perícits i els astròcits

Les cèl·lules endotelials estan unides per forts enllaços anomenats unions estretes que fan gairebé impermeable l'espai entre cadascuna d'elles i redueixen al màxim el pas de la barrera per via paracel⋅lular. Les formen diverses varietats de proteïnes de membrana, amb la finalitat d'assegurar-ne el segellat: ocludines, claudines, proteïnes JAM (en anglès: Junctional Adhesion Molecules) i proteïnes Tjp-ZO (en anglès: Tight junction protein-Zonula Occludens).[12]

Làmina basal[modifica | modifica el codi]

Les cèl·lules endotelials estan totalment envoltades per una doble capa proteïnica, la làmina basal. Aquesta capa doble és resistent, d’uns 40 a 50 nm. de gruix i només visible amb microscopi electrònic.[13]

Es compon principalment de col·lagen tipus IV, proteoglicans, laminina, fibronectina i altres proteïnes de la matriu extracel·lular. La làmina basal està vorejada per la membrana plasmàtica dels peus terminals dels astròcits.[14]

Perícits[modifica | modifica el codi]

Els perícits (antigament anomenats cèl·lules de Rouget) són petites cèl·lules ovals, que cobreixen un total d'un 20% de la superfície exterior dels capil·lars, fermament ancorades a les cèl·lules endotelials. Hi ha, al menys, tres formes de connexió entre aquests dos tipus de cèl·lules: canals comunicants (que comuniquen directament els citoplasmes cèl.lulars i permeten l’intercanvi iònic i de petites molècules), adherències focals i invaginacions (plecs a les membranes semblants a un endoll mascle-femella).[15] Els perícits tenen tres funcions principals:

Astròcits[modifica | modifica el codi]

Un astrocit (en verd) en un cultiu cel·lular

Els astròcits són cèl·lules estrellades, significativament més grans que els pericits. Cobreixen els capil·lars cerebrals en un 99%, amb els seus peus (prolongacions terminals) entrecreuats formant una filigrana característica (en roseta). Les interaccions entre les cèl·lules endotelials i els astròcits tenen lloc en ambdues direccions.[20] Les hormones alliberades des dels astròcits modulen la permeabilitat endotelial. En sentit contrari, les citoquines secretades per les cèl·lules endotelials indueixen la diferenciació astrocitària. La distància entre els peus astrocitaris, les cèl·lules endotelials i els perícits és només de 20 nm.[21][22]

Les seves funcions més importants són:

  • La modulació ràpida de la permeabilitat de les cèl·lules endotelials.
  • L'alimentació de les neurones.
  • La regulació del medi extracel·lular.
  • La síntesi de colesterol que no pot creuar la barrera hematoencefàlica, que és necessari per a formar la mielina de les beines dels axons neuronals i que ha de sintetitzar-se in situ.[23]

Zones sense barrera hematoencefàlica[modifica | modifica el codi]

Tots els capil·lars cerebrals no formen part de la barrera hematoencefàlica. Les zones del cervell que secreten hormones i aquelles que tenen funcions sensorials -per exemple, les àrees receptores de certes hormones peptídiques- han de romandre en comunicació amb el torrent sanguini. Hi ha sis òrgans circumventriculars privats de barrera hematoencefàlica. L'epífisi, la neurohipòfisi, l'eminència mediana hipotalàmica, l'área postrema, l'òrgan subfornical i l'òrgan vascular de la làmina terminal hipotalàmica.[24] Aquestes regions estan envoltades per tanícits, cèl·lules semblants als ependimòcits que tapissen el conducte ependimari i separen el cervell del líquid cefaloraquidi, però amb unions estretes molt estanques.

Barrera hemato-líquid cefaloraquidi[modifica | modifica el codi]

A més de la barrera hematoencefàlica, hi ha una segona barrera entre la sang i el sistema nerviós central: la barrera hemato-líquid cefaloraquidi (LCR, a vegades anomenat líquid cerebroespinal per influència del terme en anglès).[25] Aquesta barrera està formada per les cèl·lules epitelials i les unions estretes dels plexes coroides.[26][27] La barrera hemato-LCR també té una participació en l'homeòstasi del cervell. Permet el subministrament de vitamines, nucleòtids i glucosa, encara que la seva contribució al transport de substàncies en el cervell és molt baixa i totalment insuficient per cobrir les necessitats de nutrients i d'oxigen. La superfície d'intercanvi dels capil·lars intracerebrals de la barrera hematoencefàlica és 5000 vegades més gran que la dels plexes coroides. A més d'aquestes dues barreres, tan importants per al sistema nerviós central, es troben en el cos altres barreres ultrasélectives similars que controlen l'intercanvi de substàncies amb la sang. Per exemple:

  • La barrera hemato-placentària
  • La barrera entre la sang i els túbuls seminífers, assegurada per les unions estretes entre les cèl·lules de Sertoli
  • La barrera entre la sang i l'orina (barrera de filtratge glomerular).
  • La barrera entre la sang i el tim, destinada a protegir les cèl·lules T de qualsevol contacte amb els antígens durant la seva maduració.
  • La barrera alveolo-capil·lar dels pulmons, que controla l'intercanvi gasós.

Processos de transport a la barrera hematoencefàlica[modifica | modifica el codi]

La barrera hematoencefàlica ha de garantir -malgrat les seves condicions d'estanquitat- la protecció del cervell, el transport d'aliments i oxigen i l'eliminació dels residus.

Transport paracel·lular

Als capil·lars perifèrics, el transport de substàncies cap als òrgans i els músculs té lloc a través de les fenestracions i els espais intercel·lulars. En un endoteli cerebral sà, les unions estretes tanquen les cèl·lules entre elles d'una forma quasi hermètica. Els capil·lars cerebrals només permeten el transport transmembrana, que pot ésser regulat millor que el transport paracel·lular. Tan sols molècules petites i polars (com les d'aigua, glicerina o urea) poden passar a través de les esmentades unions estretes.[28]

Difusió lliure
Representació esquemàtica del procés de difusió a la membrana cel·lular. Amb el pas del temps, la concentració tendeix a igualar-se

La forma més simple és la difusió lliure o passiva, que tendeix a equilibrar la concentració o el potencial químic de substàncies. No requereix energia. El cabal és proporcional a la diferència de potencial i no és controlable per les cèl⋅lules.[29] Les molècules petites (de baixa massa molecular/molar) poden travessar la membrana a través de forats corresponents a deformacions locals en les cadenes de fosfolípids que constitueixen la membrana. Els forats són mòbils, i poden així acompanyar a la molècula en el seu camí a través de la membrana.[30] També cal que la molècula en qüestió tingui una afinitat raonable per als lípids. Aquest procés, doncs, està relacionat essencialment amb les petites molècules lipofíliques (hidrofòbiques).

Permeabilitat per canals
Representació esquemàtica del transport facilitat (les tres figures de la dreta). A l'esquerra, comparació amb el transport per canal

Les petites molècules polars com ara l'aigua, no es poden difondre pràcticament a través de les membranes mitjançant el procés abans descrit. A la membrana cel·lular es troben un gran nombre de proteïnes que exerceixen el paper de canals especialitzats per al pas de l'aigua: les aquaporines. Elles ofereixen una gran permeabilitat a l'aigua en ambdues direccions, segons la diferència de pressió osmòtica.[31] Hi ha molts altres tipus de canals, més o menys especialitzats, que poden ser oberts o tancats sota la influència dels agents físics. Però tots aquests canals són passius: quan estan oberts, deixen passar les molècules apropiades en la direcció de les concentracions d'equilibri.

La difusió facilitada

Molècules vitals, com la glucosa i alguns aminoàcids no poden passar a través dels canals. És per això que els transportadors proteïcs de membrana -adaptats a les diferents molècules necessàries- traspassen la membrana cel·lular. Aquest és el cas dels transportadors GLUT1, MCT1 (en anglès: Monocarboxylic acid transporter 1) o CHT1 (en anglès: Choline transporter 1), pertanyents a la família de transportadors de solut. Les proteïnes de transport de membrana poden funcionar com uniportadores (una molècula alhora), com simportadores (dos o més molècules en la mateixa direcció) o com antiportadores (dos o més molècules en direccions oposades).[32]

Transport actiu

Els transports descrits anteriorment no requereixen la despesa de cap reserva energètica per part de la cèl·lula. Però hi ha substàncies que han de ser transportades contra un gradient de concentració. Aquest fet necessita un consum d'energia (de trifosfat d'adenosina o ATP) que impulsi un sistema de transport actiu o "bomba". El transport des de la sang cap al cervell es denomina "flux d'entrada" i en sentit invers, "flux de sortida". La glicoproteïna P -codificada pel gen ABCB1- fou el primer transportador de "flux de sortida" identificat a la barrera.[33] Dintre de la superfamília dels transportadors ABC (en anglès: ATP-Binding Cassette)[34] s´han identificat, per exemple, els MRP1, MRP3, MRP4, MRP5 (en anglès: Multidrug resistance protein 1, 3, 4 i 5) i BCRP (en anglès: Breast cancer resistance protein).[35] De la família dels transportadors de soluts[36] es poden destacar els OAT3 (en anglès: Organic anion transporter 3), OATP-A (en anglès: Organic anion transporter polypeptide A) o TAUT (en anglès: Taurine transporter).[6] Alguns d'aquests mecanismes de transport són molt específics i identifiquen les molècules per la seva forma, distingint així entre les formes enantiòmeres esquerra i dreta. Per exemple, la D-asparagina és un element necessari per a la formació de certes hormones i compta amb un sistema de transport actiu de flux d'entrada. Per contra, la L-asparagina és un aminoàcid estimulant i una acumulació en el cervell seria perjudicial, eliminant-se per un sistema de transport actiu de flux de sortida.

Els sistemes actius de flux de sortida solen ser poc específics, ja que la seva funció és eliminar deixalles a vegades impredictibles. Encara no han estat clarament identificats totes les modalitats d'aquests tipus de transports.

Transport vesicular
Comparació entre la fagocitosi, pinocitosi i l'endocitosi del receptor

Les molècules grans o -fins i tot- agregats de molècules, que no poden usar les proteïnes de transport de membrana, s'incorporen a la cèl·lula endotelial per endocitosi: la membrana plasmàtica es deforma formant una concavitat que envolta l'objecte a incorporar. A continuació, se solden les vores de la deformació i la membrana recupera la seva integritat, quedant l'objecte tancat dintre d'una vesícula. La vesícula pot passar a través de la cèl·lula, obrir-se en el costat oposat per un mecanisme invers i alliberar el seu contingut. Aquest procés s'anomena transcitosi.

  • Transcitosi de recepció.

Hi pot haver receptors específics a la membrana que s'uneixen a una molècula diana; aquest mecanisme de transcitosi per mitjà de receptors permet que la vesícula sigui identificada, transportada i descarregada. És el cas d'algunes macromolècules –com ara les lipoproteïnes de baixa densitat (LDL), necessàries per al transport de colesterol–,[37] la insulina[38] i altres hormones peptídiques.

En aquest model de transport (en anglès: Adsorptive-Mediated Transcytosis o AMT), la selecció es realitza per la càrrega elèctrica: les concavitats de la membrana de les cèl⋅lules endotelials -carregada negativament- absorbeixen les molècules carregades positivament (cations), com pèptids o proteïnes amb un punt isoelèctric superior al pH del medi, i les transporten a través del citoplasma.[39] D'aquí que aquest tipus de transport rebi el nom alternatiu de "portador catiònic". Permet un rendiment més gran que la transcitosi de recepció.


Taula amb els principals transportadors a la barrera hematoencefàlica:

Transportador Nom anglès Gen Locus gen Família Ref.
Difusió facilitada          
GLUT1 glucose transporter 1 SLC2A1 1 p35-p31.3 Transportadors de soluts (SLC) [36]
LAT1 large neutral amino acid transporter 1 SLC7A5 16 q24.3 SLC [36]
CAT1 cationic amino acid transporter 1 SLC7A1 13 q12.3 SLC [36]
MCT1 monocarboxylic acid transporter 1 SLC16A1 1 p13.2-p12 SLC [36]
CNT2 concentrative nucleoside transporter 2 SLC28A2 15 q15 SLC [36]
CHT1 choline transporter 1 SLC5A7 2 q12 SLC [36]
NBTX nucleobase transporter  ?  ?   [36]
Transport actiu          
MDR1 P-Glycoprotein ABCB1 1 q21.1 Transportadors ABC [34]
MRP1 multidrug resistance protein 1 ABCC1 16 p13.1 ABC [34]
MRP3 multidrug resistance protein 3 ABCC3 17 q22 ABC [34]
MRP4 multidrug resistance protein 4 ABCC4 13 q32 ABC [34]
MRP5 multidrug resistance protein 5 ABCC5 3 q27 ABC [34]
BCRP breast cancer resistance protein ABCG2 4 q22 ABC [34]
OAT3 organic anion transporter 3 SLC22A8 11 SLC [6]
OATP-A organic anion transporter polypeptide A SLC21A3 12 p12 SLC [6]
OATP3A1 organic anion transporter polypeptide 3 SLCO1A2 15 q26 SLC [6]
EAAT1 excitatory amino acid transporter 5 SLC1A3 5 p13 SLC [6]
TAUT taurin transporter SLC6A6 3 p25-q24 SLC [6]
Transport per mitjà de receptors          
INSR Insulin receptor INSR 19 p13.2   [36]
TFR1 transferrin receptor TFRC 3 q29   [36]
IGF1R insulin-like growth factor 1 receptor IGF1R 15 q25-q26   [36]
LEPR leptin receptor LEPR 1 p31   [36]
FCGRT Fc fragment of IgC, receptor transporter FCGRT 19 q13.3   [36]
SCARB1 scavenger receptor class B 1 SCARB1 12 q24.31   [36]

La interacció entre els transportadors SLC i els ABC es primordial per protegir el cervell de les substàncies xenobiòtiques.[40]

Mesura i representació de la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica[modifica | modifica el codi]

Com s'indica a la secció anterior, els processos de transport de substàncies a través de la barrera hematoencefàlica són variats, tant com per la naturalesa de la substància a transportar com per la direcció en la qual s'efectua el transport. No obstant això, és essencial per a la medicina i la farmàcia introduir a l'organisme fàrmacs cerebrals (psicotròpics), o evitar l'entrada de tòxics destinats, per exemple, a altres òrgans.[41] La forma d'estudi més tradicional és fer proves in vivo en animals i després en humans ("assaigs clínics"), però es poden realitzar experiments in vitro o in silico (simulacions d'ordinador), més senzills de fer.[42]

Base física[modifica | modifica el codi]

Un model teòric simplificat, basat en un únic capil·lar, fou desenvolupat per Renkin (1959) i Crone (1965) i modificat després per altres investigadors.[43] El resultat s'expressa com "el producte permeabilitat-superfície (PS)" de la mostra capil·lar. Aquest valor també es coneix com “índex de Crone-Renkin”. Determina la fracció E d’una substància extreta al pas d'una quantitat de sang Q:

\scriptstyle E = 1 - e^{-{\frac{PS}{Q}}} [44]

Per principi, el valor E és sempre inferior a 1, ja que el flux Q no pot ser major que la quantitat de substància transportada. Els valors entre 0,2 i 0,8 indiquen una permeabilitat moderada. Per sota de 0,2, es baixa. La permeabilitat, doncs, és el factor que limita el transport de substàncies al cervell.

Procediments in vitro[modifica | modifica el codi]

El procediment més simple i realista és l'ús de vasos aïllats, que es mantenen amb vida durant algun temps.[45] Amb cèl·lules endotelials "immortalitzades" i cultivades en monocapes, es poden fer assaigs quantitatius.[46] La qualitat de les capes, que es correspon amb les seves unions estretes i hauria de ser la més alta possible, es mesura per resistència elèctrica. En el cos viu, pot ser de l'ordre de 2000 Ω⋅cm 2. En un cultiu mixt d'astròcits i cèl·lules epitelials pot arribar a 800 Ω⋅cm 2.[47]

Procediments in vivo[modifica | modifica el codi]

Les rates de laboratori són animals molt utilitzats en experiments in vivo de la barrera hematoencefàlica

El primer procediment de recerca orientat a la demostració de l'existència de la barrera, fet per Paul Ehrlich, va ser la injecció d'un colorant en un animal de laboratori. Els colorants que creuen la barrera hematoencefàlica la tenyeixen de forma persistent. Això permet estudiar lesions induïdes de la barrera.[48]

Els procediments in vivo són insubstituïbles en aquesta mena d'investigacions científiques, per la seva gran sensibilitat en condicions fisiològiques, el llarg temps durant el qual es poden emprar i -per aquest motiu- el bon nombre d'oportunitats de pas a través de la xarxa capil·lar.

Índex d'absorció cerebral

La relació entre la taxa d'absorció d'una substància de prova i la d'una substància coneguda de fàcil absorció (per exemple, el C14-butanol), totes dues marcades radioactivament, dóna l'«índex de captació cerebral» (en anglès: Brain Uptake Index o BUI). Aquest mètode és apropiat només per a substàncies d'absorció ràpida. El BUI s'expressa com a un percentatge.

Índex de flux de sortida del cervell

També és interessant conèixer, per a cada substància, les seves propietats de flux de sortida de la barrera hematoencefàlica. Això s'aconsegueix comparant la substància de prova amb una substància de referència -poc capaç de sortir de la barrera, com la inulina-, totes dues radiomarcades i microinjectades directament dins el cervell. L'índex de flux de sortida del cervell (en anglès: Brain Efflux Index o BEI) es calcula mesurant la radioactivitat del que queda de cadascuna de les substàncies a punts ipsilaterals (del mateix costat) del cervell en relació amb el que s'ha injectat.[49]

Perfusió cerebral

En aquesta tècnica, la substància de prova -també marcada radioactivament-, s'administra dintre de l'arteria caròtide de l'animal de laboratori per perfusió. Després s'extreu i homogeneïtza el cervell, i es quantifica la seva radioactivitat. L'avantatge del mètode és que evita l'eventual degradació de la substància per enzims presents a la sang. Són utilitzats, preferentment, conills d'Índies, ja que les seves caròtides no tenen bifurcació entre el coll i el cervell, fet que permet un temps de perfusió més llarg. És una tècnica complexa, que només és emprada per substàncies de poca estabilitat al plasma o que tenen una gran dificultat de penetració dintre del cervell. Una variant millorada és la de depleció dels capil·lars cerebrals (en anglès: Capillary Depletion Method). Consisteix a separar els capil·lars del teixit nerviós per centrifugació, això permet distingir entre una veritable permeació dintre del cervell i una simple endocitosi de l'endoteli capil·lar.[50]

Tècnica de difusió de l'indicador

En aquesta tècnica (en anglès: Indicator Diffusion Method), la substància de referència ha de ser incapaç de creuar la barrera hematoencefàlica. La substància a assajar i la de referència no estan marcades radioactivament. S'administren via arteria caròtide i es mesuren en la sang de retorn (vena jugular interna), determinant la concentració de les dues substàncies al plasma. Així es pot calcular la permeació de la substància de prova al cervell a partir de la fracció que falta a la sang venosa. La tècnica, per tant, només és adequada per substàncies que creuen fàcilment la barrera.[51]

Autoradiografia quantitativa
Autoradiografia d'un tall de cervell d'embrió de rata

Aquest procediment implica la injecció la substància marcada -normalment- amb carboni-14 per via endovenosa. En un moment donat, el teixit de l'òrgan a estudiar es talla amb un micròtom de congelació o criostàtic i es col·loca a sobre d'una pel·lícula de raigs X o a sobre d'un detector d'escintil·lació d'alta resolució. Segons el grau d'ennegriment observat, o la dosi de radiació detectada, es pot mesurar l'absorció de la substància de prova al cervell després de fer un calibratge (sovint amb albúmina marcada amb iode-125). El mètode tant s'aplica al teixit cerebral com al d'altres òrgans. Si també es mesura, per altres mitjans, la quantitat de sang que irriga la regió examinada, es pot calcular el producte permeabilitat/superfície.[43] La imatge del costat mostra un exemple d'autoradiografia feta a un cervell embrionari de rata. Les zones més radioactives són les més fosques. En aquest cas, les subventriculars (SVZ).

Microdiàlisi intracerebral

S'implanta en el teixit nerviós un microcatèter amb una membrana semipermeable a l'extrem. A través del catèter es poden perfusionar substàncies, i/o recollir mostres de fluid intersticial. És un mètod adequat per a la presa contínua de líquid, fet que permet establir el perfil de la concentració en un lapse de temps de substàncies injectades intravenosa o intraarteralment.[52] En medicina, la microdiàlisi intracerebral s'utilitza per al monitoratge neuroquímic en cas d'accident cerebrovascular.

Procediments d'imatge
TEP cerebral després de la saturació amb 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG). El FDG és transportat al cervell com la D-glucosa normal GLUT-1 (transport passiu). Les àrees amb les necessitats de glucosa més altes estan en vermell

Gràcies a aquests procediments, en part utilitzats a la pràctica clínica, es poden obtenir de forma no invasiva representacions visuals i mesures de la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica davant de diverses substàncies. Els principals per aconseguir dit objectiu són: la tomografia per emissió de positrons, la imatgeria per ressonància magnètica i l'espectroscòpia de ressonància magnètica.

  • Tomografia per Emissió de Positrons (TEP)

La TEP és fonamental per estudiar a la barrera hematoencefàlica els processos de flux de substàncies potencialment transportables per la P-glicoproteïna. Comprendre la funció de la P-glicoproteïna i les influències exercides sobre aquesta per la barrera és molt important a l'hora de preparar medicaments psicotròpics eficaços i segurs. Aquestes investigacions es realitzen emprant substàncies marcades amb un emissor de positrons (desintegració beta+ – β+). Freqüentment, es fa servir el carboni 11 (11C). Per als compostos fluorats és preferible utilitzar el fluor 18 (18F). Donada la curta vida mitjana d'aquests isòtops (20,39 min. el 11C i 110 min. el 18F), els experiments hi han d'efectuar-se en centres d'investigació propers a un ciclotró. En aquesta línia, s'han marcat i estudiat el verapamil 44, el carazolol 42 o la loperamida 45. El verapamil té un interés farmacològic particular, ja que sembla capaç d'inhibir la P-glicoproteïna. La TEP és un dels pocs mètodes que permeten una comparació directa in vivo entre els organismes usats en fases preclíniques i el pacient, en el que respecte a la interacció de la substància activa amb la P-glicoproteïna.[53]

  • Imatgeria de Ressonància Magnètica (IRM)
Espectroscòpia de ressonància magnètica d'una zona determinada del cervell d'un pacient. Les tres imatges de ressonància magnètica mostren l'àrea d'estudi (encerclada en turquesa). S'observen els espectres de RMN, amb el pic de glutatió (GSH). Les superfícies (eix Y) es representen en funció de la concentració de GSH (eix X).[54]

La IRM no té la sensibilitat adequada per representar fefaentment el pas de substàncies actives a través d'una barrera hematoencefàlica sana. Per contra, en cas de lesió, la IRM amb mitjà de contrast té un paper important en el diagnòstic de malalties degeneratives o tumorals al cervell i en el tractament amb cèl·lules mare.[55]

  • Espectroscòpia de ressonància magnètica (ERM)

L'ERM té el seu fonament en la ressonància magnètica nuclear, i es pot considerar com una variant de la IRM. Es diferencia d'aquesta en què quantifica la presència d'algunes substàncies al cervell (i dels seus metabòlits o productes de reacció química), sobre la base de les particulars característiques del moment magnètic de certs nuclis (per exemple, fluor-19, carboni-13, fòsfor-31), com també el dels protons de molècules diferents de l'aigua, aplicant el domini de freqüències adhient. La IRM utilitza el moment magnètic dels protons de l'aigua del cos. Els nuclis a estudiar estan presents normalment en forma de traces i la senyal que donen és dèbil, fet que limita l'obtenció d'una bona resolució espaial (mesurada en vòxels). La combinació IRM-ERM permet precisar l'estructura anatòmica (IRM) i la composició correlativa (ERM) de zones del cervell. Per exemple, és possible estudiar qualitativament i quantitativament amb ERM la farmacocinètica cerebral de compostos fluorats, com els neurolèptics trifluoperazina i flufenazina. La tècnica permet distingir entre el medicament i els seus metabòlits i diferenciar les seves formes lliures i conjugades. Els seus inconvenients són la manca de resolució espaial i el llarg temps necessari per a dur a terme les observacions, el que dificulta emprar-la experimentalment en animals petits.[52][56]

Procediments in silico[modifica | modifica el codi]

Els treballs in silico, que utilitzen models computacionals bioinformàtics com eines predictives en el disseny de fàrmacs (en especial a les seves primeres fases); han augmentat en els darrers anys a causa del seu baix cost i rapidesa, comparats amb els fets in vivo o in vitro.[57] A partir d’un procés de cribratge virtual -basat en la regla del Cinc de Lipinski-, es poden filtrar les propietats de moltíssimes molècules existents a bases de dades (com la ChEMBL o el MDDR, per exemple) i predir les seves interaccions amb la barrera. Els avenços en robòtica han permès crear tècniques com el cribratge d'alt rendiment (en anglès: High-throughput screening o HTS).[58] Altres models es fonamenten en la relació estructura-activitat quantitativa (en anglès: Quantitative structure–activity relationship o QSAR) i poden avaluar diferents paràmetres descriptors: electrònics, estèrics, lipofílics/hidrofòbics, pes molecular, moment dipolar, àrea de superficie polar, constant de dissociació, etc.[59]

Estratègies per a la superació de la barrera hematoencefàlica[modifica | modifica el codi]

Com es va assenyalar anteriorment, hi ha poques substàncies que puguin creuar la barrera hematoencefàlica, raó per la qual el 98% dels medicaments no poden traspassar-la sense ajut.[60]

Des de fa dècades es treballa intensament per trobar fórmules que facin possible obtenir un mitjà de transport actiu de substàncies al cervell, que superi -o millor que creui selectivament- la barrera hematoencefàlica.[61][62] Amb aquesta finalitat s'han desenvolupat o estan en desenvolupament diferents estratègies:[63] transport mecànic (injectant el medicament sota les meninges -administració intratecal- o dintre dels ventricles cerebrals -administració intraventricular-), lipofilització (adjuntant radicals lipofílics a una molècula d'interés terapèutic), vectorització (lligant el fàrmac a un vector molecular, natural o sintètic, capaç de travessar la barrera), ús de nanopartícules (envoltant el principi actiu amb una càpsula polimèrica biodegradable acceptada per determinats receptors de la barrera), cationització (carregant positivament les molècules de la substància escollida, fet que afavoreix la transcitosi per adsorció), utilització de dissolvents i materials tensioactius (alterant determinades funcions de la membrana endotelial, cosa que facilita el transport per difusió transcel·lular), modificació reversible de certes propietats de les unions estretes (emprant moduladors derivats d'algunes enterotoxines bacterianes).[64] Inclús s'ha aconseguit obrir selectivament la barrera emprant ultrasons focalitzats en conjunció amb microbombolles d'aire.[65][66] La diversitat d'investigacions dirigides a inserir de forma eficaç compostos terapèutics en el teixit cerebral és molt considerable.[67][68][69]

Disfuncions de la barrera hematoencefàlica[modifica | modifica el codi]

Les disfuncions de la barrera hematoencefàlica poden ser causades per tot tipus de patologies. La barrera en si també pot ser la causa d'algunes malalties neurològiques rares, de naturalesa genètica. Dintre d’aquest grup d'alteracions genètiques destaquen: la síndrome de deficiència de GLUT1 (de patró autosòmic recessiu i causada per mutacions en el gen SLC2A1),[70] la malaltia dels ganglis basals sensible a la biotina-tiamina (també autosòmica recessiva i causada per un defecte en el gen SLC19A3)[71] o la malabsorció congènita de folat (autosòmica recessiva i causada per un defecte en el gen SLC46A1).[72] Un defecte en el gen MDR1 (també anomenat ABCB1 perquè pertany a la família dels transportadors ABC) afecta a algunes races de gossos com la Collie i altres relacionades amb aquesta, i -ja que codifica la glicoproteïna-P- provoca en aquests animals greus problemes de hipersensibilitat a molts medicaments.[73]

Les pertorbacions de la funció protectora de la barrera hematoencefàlica són una complicació de moltes malalties neurodegeneratives[74] i lesions cerebrals. Traumatismes encefàlics de tota mena, com els derivats de l’acció de les ones de xoc, alteren la funcionalitat de la barrera i empitjoren el conseqüent grau de degeneració del teixit cerebral.[75] Els accidents cerebrovasculars isquèmics danyen l’endoteli de la barrera en diverses fases, tant per la manca immediata de sang al cervell com per la posterior reperfusió. La lliberació massiva d’oxidants, enzims proteolìtics i citoquines (que estimulen la producció de metal·loproteïnases de matriu) altera la permeabilitat i ocasiona edema cerebral. Aquests efectes són més greus en els adults.[76][77][78] Diverses malalties perifèriques, com ara la diabetis[79] o certs processos inflamatoris, tenen un efecte perjudicial sobre el funcionament de la barrera hematoencefàlica.[80]

Les repercussions de l´envelliment sobre les barreres cerebrals poden ser factors importants en la patogènesi de malalties com la d’Alzheimer.[81][82]

Altres patologies poden interferir el funcionament dels endotelis "de dins a fora", és a dir, que influències originades a la matriu extracel·lular interrompen la integritat de la barrera hematoencefàlica. Així ho fa, com a mostra, el glioblastoma multiforme.[83]

Criptococcosi meníngea. Microscopi òptic, 500X. Tinció: plata metenamina

D'altra banda, una sèrie de malalties afecten el cervell pel fet que alguns agents lesius poden penetrar la barrera hematoencefàlica. Per exemple, virus com el VIH,[84] el HTLV (Human T-lymphotropic virus),[85] el de la ràbia,[86] el virus del Nil occidental[87][88] o bacteris com els de la meningitis o els del còlera.[83] No són molts els patògens capaços de traspassar la barrera i provocar una meningitis bacteriana. Es poden destacar: el meningococ (Neisseria meningitidis),[89] estreptococs (com el Streptococcus agalactiae -GBS, en anglès: Group B streptococcus-[90] o el Streptococcus pneumoniae–també anomenat pneumococ-),[91] coc-bacils (Haemophilus influenzae),[92] listèries (Listeria monocytogenes)[93] o colibacils (Escherichia coli).[94] Els mecanismes emprats per dits gèrmens alhora de creuar la barrera hematoencefàlica són complexos i variats i encara romanen obscurs alguns d’ells.[95] Se sap que el meningococ provoca escissions a les ocludines (proteïnes de membrana) de les unions estretes induint l’alliberament de la col·lagenasa MMP8 quan infecta les cel⋅lules endotelials[96] i que els seus pili tipus IV alteren la polaritat de determinades proteïnes, desorganitzant les unions i obrint una via paracel.lular d’entrada a la barrera que li permet invair les meninges.[97] L'E. coli K1 té la propietat -entre d'altres- de desballestar les caderines (molècules d'adhesió cel·lular) de les unions estretes per trencar l’integritat de la barrera i arribar a les meninges.[98] El Streptococcus agalactiae empra un subtil “truc” per traspassar la barrera. Quan és detectat pels receptors del costat sanguini de la barrera, aquests disparen una determinada senyal de perill molecular, que -a més- empeny un gen a produir un factor de transcripció proteïnic, anomenat Snail1, que descompon les unions estretes. És a dir, obliga a la barrera a autodestruir-se.[99] Fongs, com el criptotoc (un llevat oportunista que acostuma a infectar a malalts immunodeprimits), també traspassen la barrera i provoquen meningitis o meningoencefalitis. L’espècie Cryptococcus neoformans fa servir més d’un mecanisme per superar-la: un mecanisme de migració transcel⋅lular que comporta alteracions dels filaments d’actina del citoesquelet de les cèl·lules endotelials i un mecanisme de penetració a través de macròfags infectats, semblant al emprat pels virus.[100]

En el cas de l'esclerosi múltiple, els patògens són cèl·lules T del sistema immunitari del mateix individu, que travessen la barrera hematoencefàlica i ataquen la mielina del cervell.[101] De la mateixa manera, en alguns càncers no cerebrals, cèl·lules de la neoplàsia primària poden creuar la barrera hematoencefàlica i donar lloc a metàstasis cerebrals.[83] El carcinoma broncogènic, el de mama i el melanoma són càncers especialment proclius a metastatitzar el cervell. Les cèl⋅lules tumorals posen en pràctica tot un conjunt de mecanismes per trencar la protecció de la barrera, com la secreció del factor de creixement de l'endoteli vascular (en anglès: Vascular Endothelial Growth Factor o VEGF)[102] i la producció de determinades vesícules extracel⋅lulars.[103]

Alguns autors senyalen que determinades alteracions de la barrera hematoencefàlica poder ser tant causa com conseqüència de les crisis convulsives pròpies de l’epilèpsia.[104][105] S’ha relacionat la inflamació i els canvis de permeabilitat a la barrera amb la gènesi de l’epilèpsia post-traumàtica.[106]

Agressions exògenes de la barrera hematoencefàlica[modifica | modifica el codi]

Alcohol[modifica | modifica el codi]

El consum excessiu d'alcohol és un factor de risc important per al desenvolupament o empitjorament de múltiples problemes de salut, tant físics com psíquics. Altera greument els mecanismes inflamatoris i augmenta la susceptibilitat a les infeccions bacterianes o víriques. A més, els danys crònics a la barrera hematoencefàlica per consum d'alcohol,[107][108][109] es consideren un element significatiu en l'aparició de malalties neurodegeneratives. Els danys a la barrera hematoencefàlica han estat demostrats tant per la investigació neuropatològica en alcohòlics com per experiments en animals.[110] Els estudis amb animals van posar de manifest que els metabòlits de l'etanol activen l'enzim MLCK (Myosin light-chain kinase) a l'endoteli i provoquen la fosforilació de moltes proteïnes de les unions estretes i d'altres de naturalesa citoesquelètica, deteriorant la integritat de la barrera hematoencefàlica.[111] A més, l'estrès oxidatiu conseqüència del consum d'alcohol deriva en danys addicionals a la barrera hematoencefàlica.[112]

El damnatge funcional de la barrera hematoencefàlica fomenta la migració dels leucòcits en el cervell, el que facilita la gènesi de malalties neuro-inflamatòries.[113]

Nicotina[modifica | modifica el codi]

L'abús crònic de nicotina (alcaloide present en el tabac comú, fet amb la planta Nicotiana tabacum) no només augmenta el risc de càncer de pulmó, sinó també el de malalties cardiovasculars. A més dels riscos cardiovasculars, s'identifica una correlació directa amb l'aparició de demència. En diversos metanàlisis, es va trobar que els fumadors tenien una incidència significativament major de malaltia d'Alzheimer que els no fumadors. La taxa de demència vascular de o deteriorament cognitiu lleu, només augmenta discretament.[114] En animals, l'exposició diària a la nicotina altera no només la funció, sinó també l'estructura de la barrera hematoencefàlica dels subjectes afectats.[115] La nicotina -i el seu principal metabòlit, la cotinina-, modulen la intregritat de la barrera en obrir la via paracel·lular d'entrada al cervell dels soluts. Addicionalment, la nicotina i la cotinina juntes incrementen -en un model in vitro d'accident vascular cerebral- la permeabilitat de la barrera després de poques hores d'hipòxia. L'exposició a la nicotina i a la cotinina comporta també canvis distributius de les proteïnes ZO-1 de les unions estretes[116] i una reducció temps-dependent de la immunoreactivitat de la claudina-3.[117]

A més, després d'una administració crònica de nicotina, es va trobar en l'endoteli un augment de les microvellositats, així com alteracions en les proteïnes simportadores de Na+/K+/2Cl- i en la bomba de sodi i potassi.[115]

Estudis epidemiològics també van demostrar que els fumadors tenen un risc significativament major de contraure una meningitis bacteriana, en comparació amb els no fumadors. La nicotina canvia l'estructura dels filaments d'actina del citoesquelet cel·lular, fet que aparentment facilita el pas de patògens com ara l'E. coli cap al cervell.[118]

En animals, la nicotina dificulta molt el pas de certs compostos de difusió limitada, com la metillicaconitina (antagonista de la nicotina), que s'uneix al receptor nicotínic per a l'acetilcolina (nAChR), al qual se li atribueix la virtut d'afavorir l'abstinencia de nicotina.[119]

Elements no nicotínics del fum del tabac, pertanyents a la família d'espècies reactives de l'oxigen o a la d'espècies reactives del nitrogen (peròxid d'hidrogen, epòxids, monòxid nítric, diòxid de nitrogen, peròxinitrit) i presents al quitrà i a la fase gasosa, danyen les cèl⋅lules endotelials de la barrera i trenquen la integritat d’ aquesta, tan per la seva acció oxidant com pel seu efecte pro-inflamatori.[120] Dits danys també es produeixen per l’acció del fum de cigarrets baixos en nicotina i nitrosamina i per la del fum de cigarrets sense tabac.[121]

S'està treballant en el desenvolupament d'una vacuna basada en una immunoglobulina G amb la qual s'estimularien els anticossos que s'uneixen específicament a la nicotina, i que, per tant, impedirien el seu pas a través de la barrera hematoencefàlica.[122][123][124][125] Per millorar l’eficàcia d’aquest tipus de vacunes s’estan avaluant diferents mecanismes, com enllaçar haptens nicotínics a proteïnes transportadores o a vectors virals.[126]

Ones electromagnètiques (telèfons mòbils)[modifica | modifica el codi]

Són ben coneguts els efectes adversos per a la salut de la radiació electromagnètica ocasionats per les freqüències de MHz a GHz d'alta densitat d'energia. Són la base del funcionament del forn de microones. No obstant això, els efectes d'aquesta radiació amb una densitat molt menor -tal com la utilitzada a la telefonia mòbil o les aplicacions multimèdia-, són controvertits. Els efectes específics sobre la barrera hematoencefàlica són encara una àrea sense evidències concloents.[127]

Amb una alta densitat d'energia de radiació electromagnètica, s'observa un escalfament significatiu dels teixits corporals. En el crani, l'escalfament global podria afectar la barrera hematoencefàlica i fer-la més permeable. Experimentalment, s'ha apreciat aquest efecte en animals, després de patir cremades perifèriques importants.[128] En el terreny de la telefonia, el telèfon mòbil provoca un escalfament del cervell de fins a 0,1 K. (amb 15 minuts de conversa a màxima potència de transmissió). Un bany calent o un treball físic esgotador poden escalfar encara més el cervell, sense lesionar-lo.[129] Diversos estudis, des de principis dels anys 90,[130] en particular els del grup del neurocirurgià suec Leif G. Salford de la universitat de Lund, han obtingut resultats que indiquen una obertura de la barrera hematoencefàlica davant de freqüències GSM a nivells no tèrmics. [131][132][133][134] Altres grups de treball no han aconseguit confirmar els resultats de Salford,[135][26] qüestionant alguns el mètode d'estudi emprat.[26]

Diagnòstic en medicina humana[modifica | modifica el codi]

Ressonància magnètica amb contrast[modifica | modifica el codi]

El Gd-DTPA no pot passar una barrera hematoencefàlica sana, ja què és molt hidrofila
RM coronal amb 20 ml de Gd-DTPA sobre un glioblastoma. L'àmbit del tumor esdevé visible per l'entrada de l'agent de contrast a través de la part lesionada de la barrera hematoencefàlica de l'hemisferi cerebral dret (regions clares, a la part esquerra)
Mateix pacient amb una vista sagital del cervell

El primer agent de contrast desenvolupat per a la RM va ser el gadolini (Gd). A causa de la seva toxicitat, ha de ser embolcallat (quelació) amb una molècula de DTPA (en anglès: Diethylene Triamine Pentaacetic Acid). Així es va obtenir el Gd-DTPA el 1984,[136] que tenia el potencial d'obtenir ressonàncies magnètiques reforçades, amb adequats nivells de sensibilitat i especificitat per al diagnòstic de lesions locals en la barrera hematoencefàlica.[137] La molècula de Gd-DTPA és molt polar i -en consecuència- massa hidròfila per a poder creuar una barrera hematoencefàlica sana. Les modificacions de les unions estretes, com poden ser les causades per un glioblastoma, permeten el transport paracel·lular del material de contrast en el teixit cerebral. Una vegada aquí, el contrast s'enforteix per la seva interactió amb els protons de l'aigua circumdant, fent possible l'avaluació dels defectes de la barrera hematoencefàlica. Atès que són els vasos responsables d'alimentar el tumor els que es veuen afectats, per raó de la seva proximitat inmediata, es pot apreciar l'extensió tumoral.

En cas d'un accident cerebrovascular agut, el dany a la barrera hematoencefàlica pot ser diagnosticat igualment amb una RM millorada amb un agent de contrast.[138]

Mitjançant la determinació del temps de relaxació en la RM es pot quantificar la quantitat de Gd-DTPA en el teixit cerebral.[139]

Altres mètodes d'imatgeria[modifica | modifica el codi]

Gràcies a l'ús de traçadors marcats amb un element radioactiu, que normalment no passen a través de la barrera hematoencefàlica, també es poden dur a terme investigacions sobre el seu funcionament en els humans. Les tècniques a emprar poden ser la tomografia computada per emissió de fotó simple o Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT), o bé la tomografia per emissió de positrons o Positron Emission Tomography (PET), en anglès, abans comentada.

Per exemple, en pacients que pateixen un accident cerebrovascular agut es pot demostrar i mesurar un augment en la captació de 99mTc quelatat per l'hexa-metil-propilè-amina-oxima (HMPAO), substància coneguda com a exametazina de tecneci.[140][141]

A través d'una tomografia computada, també és possible quantificar els defectes de la barrera hematoencefàlica mitjançant la difusió de líquids de contrast apropiats fora dels capil·lars.[142][143][144]

Història del descobriment de la barrera hematoencefàlica[modifica | modifica el codi]

Max Lewandowsky

La primera prova de l'existència de la barrera hematoencefàlica l'obtingué el químic alemany Paul Ehrlich. El 1885, va descobrir que després de la injecció de colorants vitals solubles en aigua -com el blau de metilé- en el torrent sanguini de rates, tots els seus òrgans s'havien acolorit, excepte el cervell i la medul·la espinal.[145]

El 1904, Ehrlich va arribar a una conclusió falsa, pensant que la causa d'aquest descobriment era una baixa afinitat del teixit cerebral pel contrast injectat.[146]

El 1909, Edwin Goldmann, un excol·laborador de Paul Ehrlich, va injectar per via intravenosa un tint sintetitzat cinc anys abans per Ehrlich, el blau de tripan -un colorant azoic-. Llavors es va observar que els plexes coroides, a diferència del teixit cerebral que els envolta, s'acolorien intensament.[147] El 1913, va injectar la substància directament en el líquid cefaloraquidi de gossos i conills.[148] Goldmann va concloure que el líquid cefaloraquidi i els plexes coroides tenien una funció important en el transport de nutrients en el sistema nerviós central. A més, va sospitar que existia una barrera contra les substàncies neurotòxiques.[50]

El 1898, Arthur Biedl i Rudolf Kraus varen dur a terme experiments amb l'àcid gàl·lic. Aquest compost va resultar no tòxic administrat en la circulació general. Però la seva injecció en el cervell era neurotòxica, amb reaccions adverses que podien conduir al coma.[149]

El 1900, Max Lewandowsky va fer servir en experiments similars, el ferrocianur de potassi i va arribar a conclusions semblants a les de Biedl i Kraus. Lewandowsky va encunyar en aquesta ocasió i per primera vegada, el concepte de "barrera hematoencefàlica".[150][151]

Charles Smart Roy i Charles Scott Sherrington en 1893 a Cambridge

El 1890, Charles Smart Roy i el futur Premi Nobel de Medicina, Charles Scott Sherrington, varen teoritzar que el cervell tenia un mecanisme intern per a fer coincidir el reg vascular amb les variacions locals de l'activitat:

« El cervell té un mecanisme intrínsec pel qual el subministrament vascular pot variar localment en correspondència amb les variacions locals de l'activitat funcional.[152][153] »

Lina Stern (26 d'agost de 1878 - 7 de març de 1968), la primera dona membre de l'Acadèmia de Ciències de Rússia, va fer destacables contribucions a la investigació sobre la barrera hematoencefàlica, anomenada com a tal per ella l'any 1921.[154]

La diferència entre la barrera hematoencefàlica i la barrera sang-líquid cefaloraquidi va ser apreciada en 1930 per Friedrich Karl Walter i Hugo Spatz.[155][156] Van proposar que el flux de líquid cefaloraquidi era per si mateix insuficient per garantir l'intercanvi de gasos en el sistema nerviós central.[50]

Si bé els experiments de Goldmann i Ehrlich havien apuntat cap a la presència d'una barrera entre la circulació sanguínia i el sistema nerviós central, no fou fins a la dècada dels anys 60 del segle XX que es dissiparen els darrers dubtes sobre la seva existència. Un punt feble dels experiments de Goldmann era perquè la sang i el líquid cefalorraquidi -els dos líquids en els quals havia injectat els colorants- tenen diferències considerables, fet que podria haver influït sobre el comportament de la difusió del colorant i l'afinitat pel teixit nerviós. La comprensió d'aquest punt encara es va tornar més difícil en constatar experimentalment que els colorants azoics bàsics acolorien el teixit nerviós -travessant per tant la barrera-, mentre que els colorants àcids no la podien creuar. Ulrich Friedemann va proposar l'any 1942 que les propietats electroquímiques dels colorants eren les responsables d'aquest fenomen: els capil·lars cerebrals eren permeables a les substàncies neutres o de pH superior al de la sang, i impermeables a les altres.[157]

Aquesta hipòtesi es va demostrar insuficient quan, posteriorment, varen fer-se assaigs sobre la capacitat de penetració de la barrera d'un gran nombre de substàncies. Els models d'explicació més recents han introduït i sotmès a discussió tota una sèrie de nous paràmetres: la massa molar, la grandària de la molècula, les afinitats d'enllaç, les constants de dissociació, el caràcter lipòfil, la càrrega elèctrica, i les seves diverses combinacions.[158][151]

La comprensió actual de l'estructura bàsica de la barrera hematoencefàlica es fonamenta en l'observació amb microscopi electrònic de cervells de ratolins, feta a la fi dels anys 60.[159][160] Thomas S. Reese i Morris J. Karnovsky van injectar per via intravenosa peroxidasa de rave rusticà (en anglès: horseradish peroxidase o HRP), als seus animals d'experimentació. Només van trobar l'enzim, utilitzant el microscopi electrònic, dintre de la llum dels capil·lars i dintre de les vesícules micropinocitaries de les cèl·lules endotelials. A l'exterior dels endotelis, dintre de la matriu extracel·lular, no van trobar peroxidasa. Van concloure que les unions estretes entre les cèl·lules endotelials eren les que impedien el pas de l'enzim cap al cervell.[161][162]

El 1981, Stewart i Wiley, experimentant amb embrions quimèrics d'aus, demostraren que la formació de les unions estretes estava induïda per algun factor en el teixit nerviós del cervell en desenvolupament.[163]

Al començament del segle XXI, un equip de recerca alemany, encapçalat per Rolf Dermietzel, va deixar palès el paper essencial dels perícits i dels astròcits en la funcionalitat de la barrera.[164]

Darreres investigacions[modifica | modifica el codi]

El 2015, investigadors de l'IRB -amb la participació de científics del Institute for Stroke and Dementia Research de Munic i del Instituto de Nanociencia de Aragón- han publicat els seus treballs sobre el desenvolupament d'una petita proteïna (un pèptid de 12 aminoàcids) capaç de travessar la barrera i resistir les proteases (enzims que trenquen les proteïnes quan intenten creuar la barrera). Van modificar el pèptid -ja conegut- i el van unir a la transferrina, una proteïna que transporta el ferro que el cervell necessita i que travessa la barrera gràcies a receptors específics. Per verificar els seus experiments, fets en ratolins, van unir la molècula "llançadora" a una nanopartícula fluorescent, comprobant per mitjà de tècniques de neuroimatge que creuava la barrera hematoencefàlica. Aquest descobriment obre la porta a afegir eficaçment a dita "llançadora" diferents substàncies adients per tractar malalties neurodegeneratives o tumors. Per exemple s'està treballant en unir-la a un anticòs terapèutic per combatre el glioblastoma.[165][166]

Un grup de recerca de l’IRB –coordinat pel Prof. Ernest Giralt- ha demostrat la capacitat d’alguns pèptids presents en el verí d’abelles i vespes per creuar la barrera hematoencefàlica i treballa en el seu ús potencial com a transportadors de fàrmacs.[167][168]

Científics del Centro de Biología Molecular Severo OchoaCSIC i de l’IRB desenvolupen conjuntament un projecte de teràpia gènica per a l'atàxia de Friedreich, consistent en creuar la barrera i introduir al nucli de les cèl⋅lules nervioses vectors –virals i no virals- amb còpies correctes del gen codificador de la proteïna frataxina,[169][170] recoberts per pèptids “llançadora”, amb l’objectiu de normalitzar els nivells de frataxina i detenir els símptomes neurodegeneratius.

Els tumors de cèl·lules glials–que tenen una baixa taxa de supervivència-, són actualment l’objetiu de moltes línies de recerca orientades a rodejar, obrir o traspassar la barrera hematoencefàlica.[171]

Experiments in vitro i in vivo han posat de manifest la capacitat dels nanotubs de carboni de travessar la barrera, passiva i activament. Això fa que se’ls consideri bons nanotransportadors potencials de substàncies terapèutiques.[172] Fins a la data, no s’ha demostrat la posible toxicitat dels nanotubs de carboni sobre el teixit nerviós.[173]

Referències[modifica | modifica el codi]

  1. 1,0 1,1 Butt, Arthur M.; Jones, Hazel C.; Abbot, N. Joan «Electrical resistance across the blood-brain barrier in anaesthetized rats: a developmental study.» (en anglès). Journal of Physiology, 429, 1990, pàg. 47–62. PMID: 2277354 [Consulta: 9 març 2015].
  2. Helga E. de Vries, Johan Kuiper, Albertus G. de Boer, Theo J. C. Van Berkel and Douwe D. Breimer. «The Blood-Brain Barrier in Neuroinflammatory Diseases». Pharmacological Reviews, 49, 2, 1997, pàg. 143–156. DOI: 10.1113/jphysiol.1990.sp018243. PMID: 9228664 [Consulta: 11 març 2015].
  3. 3,0 3,1 3,2 3,3 Wolf, Sabine; Seehaus, Bernhard; Minol, Klaus; Gassen, Hans Günter «Die Blut-Hirn-Schranke : Eine Besonderheit des cerebralen Mikrozirkulationssystems.» (en alemany). Naturwissenschaften. Springer, 83, 83, pàg. 302–311. DOI: 10.1007/BF01152211 [Consulta: 20 febrer 2010]. Article de subscripció
  4. Risau, Werner; Engelhardt, Britta; Wekerle, Hartmut «Immune function of the blood-brain barrier: in complete presentation of protein (auto-)antigens by rat brain microvascular endothelium in vitro.» (en anglès). Journal of Cell Biology, 110, 1990, pàg. 1757–1766. PMID: 1692329 [Consulta: 11 març 2015].
  5. Bauer, Björn «In vitro Zellkulturmodelle der Blut-Hirn-Schranke zur Untersuchung der Permeation und P-Glykoprotein-Interaktion von Arzneistoffen.» (en alemany). Dissertation. Ruprecht-Karl-Universität Heidelberg, 2002 [Consulta: 9 març 2015].
  6. 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 Ohtsuki, Sumio «New Aspects of the Blood–Brain Barrier Transporters; Its Physiological Roles in the Central Nervous System» (en anglès). Biol. Pharm. Bull., 27, 2004, pàg. 1489–1496. PMID: 15467183 [Consulta: 9 març 2015].
  7. Raub, T. J.; Kuentzel, S. L.; Sawada, G. A. «Permeability of bovine brain microvessel endothelial cells in vitro: barrier tightening by a factor released from astroglioma cells.» (en anglès). Experimental Cell Research, 199, 1992, pàg. 330–340. PMID: 1347502 [Consulta: 1 maig 2010].
  8. Bundgaard, M.; Abbott, N. J. «All vertebrates started out with a glial blood-brain barrier 4-500 million years ago.» (en anglès). Glia, 56, 2008, pàg. 699–708. PMID: 18338790 [Consulta: 28 abril 2010].
  9. Pardridge, W. M. «Molecular biology of the blood–brain barrier.» (en anglès). Mol. Biotechnol., 30, 2005, pàg. 57–69. PMID: 15805577 [Consulta: 28 abril 2010].
  10. Lee, J. C. «Evolution in the concept of the blood-brain barrier phenomenon.» (en anglès). Progress in Neuropathology, 1971, pàg. 84–145.
  11. Takakura, Y.; Audus, K.L.; Borchardt, R.T. «Blood-brain barrier: transport studies in isolated brain capillaries and in cultured brain endothelial cells.» (en anglès). Adv. Pharmacol., 22, 1991, pàg. 137–165. PMID: 1958501 [Consulta: 29 abril 2010].
  12. Bauer, HC; Krizbai, IA; et al. «"You Shall Not Pass"-tight junctions of the blood brain barrier» (en anglès). Front Neurosci, vol. 2014 Dec 3;8:392. PMID: 25520612 [Consulta: 26 maig 2015].
  13. Pavelka, M.; Roth, J. Funktionelle Ultrastruktur. (en alemany). Springer Verlag, p. 234–235. ISBN 3-211-83563-6. 
  14. Simard, M; Arcuino, G; Takano, T. «Signaling at the gliovascular interface» (en anglès). J Neurosci, vol. 2003 Oct 8;23(27), pp. 9254-62. PMID: 14534260 [Consulta: 10 maig 2015].
  15. Bergers, G; Song, S. «The role of pericytes in blood-vessel formation and maintenance» (en anglès). Neuro Oncol, vol. 2005 Oct;7(4), pp. 452-64. PMID: 16212810 [Consulta: 11 maig 2015].
  16. Hurtado-Alvarado, G; Cabañas-Morales, AM; Gómez-Gónzalez, B. «Pericytes: brain-immune interface modulators» (en anglès). Front Integr Neurosci, vol. 2014 Jan 10;7, p. 80. PMID: 24454281 [Consulta: 10 maig 2015].
  17. Shepro, D; Morel, NM. «Pericyte physiology» (en anglès). FASEB J., vol. 1993 Aug;7(11), pp. 1031-8. PMID: 8370472 [Consulta: 11 maig 2015].
  18. Engelhardt, Britta «Development of the blood-brain barrier.» (en anglès). Cell Tissue Res.. Springer Verlag, 314, 2003, pàg. 119–129. PMID: 12955493 [Consulta: 1 maig 2010].
  19. Fujita, Y; Kawamoto, A. «Ninjurin1- A Novel Regulator of Angiogenesis Mediated by Pericytes-» (en anglès). Circ J., vol. 2015 May 7.. PMID: 25947091 [Consulta: 11 maig 2015].
  20. Alvarez, JI; Takayama, T; Prat, A. «Glial influence on the blood brain barrier» (en anglès). Glia, vol. 2013 Dec;61(12), pp. 1939-58. PMID: 24123158 [Consulta: 11 maig 2015].
  21. Neuhaus, Jochen; Risau, Werner; Wolburg, Hartwig «Induction of blood-brain barrier characteristics in bovine brain endothelial cells by rat astroglial cells in transfilter coculture.» (en anglès). Ann. N. Y. Acad. Sci.. Wiley, 633, 1991, pàg. 578–580. PMID: 1789585 [Consulta: 1 maig 2010].
  22. Abbott, N. Joan; Rönnbäck, Lars; Hansson, Elisabeth «Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier.» (en anglès). Nat. Rev. Neurosci., 7, 2006, pàg. 41–53. PMID: 16371949 [Consulta: 2 maig 2010].
  23. Bjorkhem, Ingemar; Meaney, Steve «Brain Cholesterol: Long Secret Life Behind a Barrier.» (en anglès). Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24, 2004, pàg. 806–815. PMID: 14764421 [Consulta: 9 març 2015].
  24. Duvernoy, Henri M.; Risold, Pierre-Yves «The circumventricular organs: an atlas of comparative anatomy and vascularization.» (en anglès). Brain Res. Rev.. Elsevier, 56, 2007, pàg. 119–147. PMID: 17659349 [Consulta: 2 maig 2010].
  25. Liddelow, SA. «Development of the choroid plexus and blood-CSF barrier» (en anglès). Front Neurosci, vol. 2015 Mar 3;9:32.. PMID: 25784848 [Consulta: 9 maig 2015].
  26. 26,0 26,1 26,2 Hettenbach, N. «Einfluss chronischer elektromagnetischer Befeldung mit Mobilfunkstrahlen (GSM und UMTS) auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke von Ratten.» (en alemany). Dissertation. Ludwig-Maximilians-Universität München, 2008.
  27. Rapoport, S. I.. Blood-brain Barrier in Physiology and Medicine. (en anglès). Raven Press, 1976. ISBN 0-89004-079-6. 
  28. Sauer, Ines «Apolipoprotein E abgeleitete Peptide als Vektoren zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke» (en alemany). Tesi de doctorat. Freie Universität Berlin, 2004 [Consulta: 1 juny 2015].
  29. Egleton, Richard D.; Davis, Thomas P. «Development of neuropeptide drugs that cross the blood-brain barrier» (en anglès). NeuroRx. The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 2, 2005, pàg. 44–53. PMID: 15717056 [Consulta: 30 abril 2015].
  30. Träuble, H. «Carriers and specificity in membranes. 3. Carrier-facilitated transport. Kinks as carriers in membranes.» (en anglès). Neurosci. Res. Program Bull., 9, 1971, pàg. 361–372. PMID: 5164654 [Consulta: 5 maig 2010].
  31. Verkman, A. S. «More than just water channels: unexpected cellular roles of aquaporins.» (en anglès). Journal of Cell Science, 118 (Pt 15), 2005, pàg. 3225–3232. PMID: 16079275 [Consulta: 1 juny 2015].
  32. Cornford, E. M.; Hyman, S. «Blood-brain barrier permeability to small and large molecules.» (en anglès). Adv. Drug Deliv. Rev., 36, 1999, pàg. 145–163. PMID: 10837713 [Consulta: 7 maig 2010].
  33. Thiebaut, F; Takashi, T. «Immunohistochemical localization in normal tissues of different epitopes in the multidrug transport protein P170: evidence for localization in brain capillaries and crossreactivity of one antibody with a muscle protein» (en anglès). J Histochem Cytochem, vol. 1989 Feb;37(2), pp. 159-164. PMID: 2463300 [Consulta: 12 maig 2015].
  34. 34,0 34,1 34,2 34,3 34,4 34,5 34,6 Bronger, H; König, J; et al. «ABCC drug efflux pumps and organic anion uptake transporters in human gliomas and the blood-tumor barrier» (en anglès). Cancer Res, vol. 2005 Dec 15;65(24), pp. 11419-28. PMID: 16357150 [Consulta: 29 maig 2015].
  35. Cooray, HC; Blackmore, CG. «Localisation of breast cancer resistance protein in microvessel endothelium of human brain» (en anglès). Neuroreport, vol. 2002 Nov 15;13(16), pp. 2059-63. PMID: 12438926 [Consulta: 12 maig 2015].
  36. 36,00 36,01 36,02 36,03 36,04 36,05 36,06 36,07 36,08 36,09 36,10 36,11 36,12 36,13 Pardridge, WM. «Blood-brain barrier delivery» (en anglès). Drug Discov Today, vol. 2007 Jan;12(1-2), pp. 54-61. PMID: 17198973 [Consulta: 20 maig 2015].
  37. Dehouck, Bénédicte; Dehouck, Marie-Pierre; Fruchart, Jean-Charles; Cecchelli, Romeo «Upregulation of the low density lipoprotein receptor at the blood-brain barrier: intercommunications between brain capillary endothelial cells and astrocytes.» (en anglès). Journal of Cell Biology, 126, 1994, pàg. 465–473. PMID: 8034745 [Consulta: 30 abril 2015].
  38. Duffy, K. R.; Pardridge, W. M.; Rosenfeld, R. G. «Human blood-brain barrier insulin-like growth factor receptor.» (en anglès). Metabolism, 37, 1988, pàg. 136–140. PMID: 2963191 [Consulta: 8 maig 2010].
  39. Hervé, F; Ghinea, N; Scherrmann, JM. «CNS delivery via adsorptive transcytosis» (en anglès). AAPS J, vol. 2008 Sep;10(3), pp. 455-72. PMID: 18726697 [Consulta: 27 maig 2015].
  40. Kusuhara, H; Sugiyama, Y. «Active efflux across the blood-brain barrier: role of the solute carrier family» (en anglès). NeuroRx, vol. 2005 Jan;2(1), pp. 73-85. PMID: 15717059 [Consulta: 29 maig 2015].
  41. Bodor, N.; Buchwald, P. «Recent advances in the brain targeting of neuropharmaceuticals by chemical delivery systems.» (en anglès). Adv. Drug Deliv. Rev., 36, 1999, pàg. 229–254. PMID: 10837718 [Consulta: 10 maig 2010].
  42. Bickel, Ulrich «How to measure drug transport across the blood-brain barrier.» (en anglès). NeuroRx, 2, 2005, pàg. 15–26. PMID: 15717054 [Consulta: 30 abril 2015].
  43. 43,0 43,1 Wei, J. «Measuring local cerebral capillary permeability-surface area products by quantitative autoradiography.». A: W. M. Pardridge. Introduction to the Blood-brain Barrier (en anglès). Cambridge University Press, 1998, p. 122–132. ISBN 0-521-58124-9. 
  44. Peters, A. M. «Fundamentals of tracer kinetics for radiologists.» (en anglès). Br. J. Radiol., 71, 1998, pàg. 1116–1129. PMID: 10434905 [Consulta: 10 maig 2010].
  45. Lasbennes, F.; Gayet, J. «Capacity for energy metabolism in microvessels isolated from rat brain.» (en anglès). Neurochem. Res., 9, 1984, pàg. 1–10. PMID: 6325972 [Consulta: 10 maig 2010].
  46. Gumbleton, M.; Audus, K. L. «Progress and limitations in the use of in vitro cell cultures to serve as a permeability screen for the blood-brain barrier.» (en anglès). J. Pharm. Sci., 90, 2001, pàg. 1681–1698. PMID: 11745727 [Consulta: 10 maig 2010]. (article de revisió).
  47. Cecchelli, R.; Dehouck, B.; Descamps, L. «In vitro model for evaluating drug transport across the blood-brain barrier.» (en anglès). Adv. Drug Deliv. Rev., 36, 1999, pàg. 165–178. PMID: 10837714 [Consulta: 10 maig 2010].
  48. Raymond, Scott B.; Treat, Lisa H.; Dewey, Jonathan D.; McDannold, Nathan J. «Ultrasound Enhanced Delivery of Molecular Imaging and Therapeutic Agents in Alzheimer's Disease Mouse Models.» (en anglès). PLoS ONE, 3, 2008, pàg. e2175. PMID: 18478109 [Consulta: 13 març 2015].
  49. Tamai, Ikumi; Tsuji, Akira «Drug delivery through the blood-brain barrier» (en anglès). Adv. Drug Deliv. Rev., 19, 1996, pàg. 401–424. DOI: 10.1016/0169-409X(96)00011-7 [Consulta: 12 maig 2010].
  50. 50,0 50,1 50,2 Stephanie Nobmann. «Isolierte Gehirn-Kapillaren als in vitro-Modell der Blut-Hirn Schranke» (en alemany). Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, 2001. [Consulta: 30 abril 2015].
  51. Van Bree, J. B.; De Boer, A. G.; Danhof, M.; Breimer, D. D. «Drug transport across the blood-brain barrier, II. Experimental techniques to study drug transport.» (en anglès). Pharma. Weekbl. Sci., 14, 1992. PMID: 1475172 [Consulta: 12 maig 2010].
  52. 52,0 52,1 de Lange, E. C.; Danhof, M.; de Boer, A. G.; Breimer, D. D. «Methodological considerations of intracerebral microdialysis in pharmacokinetic studies on drug transport across the blood-brain barrier.» (en anglès). Brain Res. Brain Res. Rev., 25, 1997, pàg. 27–49. PMID: 9370049 [Consulta: 14 maig 2010].
  53. Syvänen, S; Eriksson, J. «Advances in PET imaging of P-glycoprotein function at the blood-brain barrier» (en anglès). ACS Chem Neurosci, vol. 2013 Feb 20;4(2), pp. 225-37. PMID: 23421673 [Consulta: 10 maig 2015].
  54. Matsuzawa, Daisuke «Negative Correlation between Brain Glutathione Level and Negative Symptoms in Schizophrenia: A 3T 1H-MRS Study.» (en anglès). PLoS ONE, 3, 2008, pàg. e1944. PMID: 18398470 [Consulta: 30 abril 2015].
  55. Chao, F; Y. «Multimodality molecular imaging of stem cells therapy for stroke» (en anglès). Biomed Res Int, vol. 2013;2013:849819. PMID: 24222920 [Consulta: 10 maig 2015].
  56. Albert, K; Rembold, H; Kruppa, G; Bayer, E «19F Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy of neuroleptics: The first in vivo pharmacokinetics of trifluoperazine in the rat brain and the first in vivo spectrum of fluphenazine in the human brain» (en anglès). Biol. Psychiatry, 30, 1991, pàg. 656–662. PMID: 2386658 [Consulta: 14 maig 2010].
  57. Mensch, J.; Oyarzabal, J.; Mackie, C; Augustijns, P.. «In vivo, in vitro and in silico methods for small molecule transfer across the BBB.» (en anglès). J Pharm Sci., 12, 2009, pàg. 4429-68. DOI: 10.1002/jps.21745. PMID: 19408294 [Consulta: 8 maig 2015].
  58. Pelkonen, O.; Turpeinen, M.; Raunio, H.. «In vivo-in vitro-in silico pharmacokinetic modelling in drug development: current status and future directions» (en anglès). Clin Pharmacokinet, 50, 2011, pàg. 483-91. DOI: 10.2165/11592400-000000000-00000.. PMID: 21740072 [Consulta: 8 maig 2015].
  59. Shityakov, S,; Salvador, E,; Förster, C.. «In silico, in vitro and in vivo methods to analyse drug permeation across the blood brain barrier: (article de revisió)» (en anglès). OA Anaesthetics, 2, 2013, pàg. 13 [Consulta: 8 maig 2015].
  60. Pardridge, William M. «Blood-brain barrier drug targeting: the future of brain drug development.» (en anglès). Mol. Interv., 3, 2003, pàg. 90–105. PMID: 14993430 [Consulta: 30 abril 2015].
  61. Begley, David J. «Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: the problems and the possibilities» (en anglès). Pharmacol. Ther., 104, pàg. 29–45. PMID: 15500907 [Consulta: 16 maig 2010].
  62. Pardridge, William M. «Why is the global CNS pharmaceutical market so under-penetrated?» (en anglès). Drug Discov. Today, 7, 2002, pàg. 5–7. PMID: 11790589 [Consulta: 16 maig 2010].
  63. Pardridge, WM. «Drug transport across the blood-brain barrier» (en anglès). J Cereb Blood Flow Metab, vol. 2012 Nov;32(11), pp. 1959-72. PMID: 22929442 [Consulta: 9 maig 2015].
  64. Popoff, MR; Poulain, B. «Bacterial toxins and the nervous system: neurotoxins and multipotential toxins interacting with neuronal cells» (en anglès). Toxins (Basel), vol. 2010 Apr;2(4), pp. 683-737. PMID: 22069606 [Consulta: 8 maig 2015].
  65. SonoCloud, Low Intensity Contact Ultrasound Implant for Blood Brain Barrier Opening and Drug Delivery, de la pàgina web de CarThera ®
  66. Brain barrier opened for first time to treat cancer, de New Scientist. (en anglès) Consulta 15 de maig 2015
  67. de Boer, Albertus G.; Gaillard, Pieter J. «Strategies to improve drug delivery across the blood-brain barrier» (en anglès). Clin. Pharmacokinet., 46, 2007, pàg. 553–576. PMID: 17596102 [Consulta: 16 maig 2010]. (article de revisió).
  68. de Boer, Albertus G.; Gaillard, Pieter J. «Drug targeting to the brain.» (en anglès). Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 47, 2007, pàg. 323–355. PMID: 16961459 [Consulta: 16 maig 2010].
  69. Wong, AD; Ye, M; Levy, AF. «The blood-brain barrier: an engineering perspective» (en anglès). Front Neuroeng, vol. 2013 Aug 30;6:7. PMID: 24009582 [Consulta: 8 maig 2015].
  70. De Giorgis, V; Veggiotti, P. «GLUT1 deficiency syndrome 2013: current state of the art» (en anglès). Seizure, vol. 2013 Dec;22(10), pp. 803-11. PMID: 23890838 [Consulta: 15 maig 2015].
  71. Alfadhel, M; Almuntashri, M. «Biotin-responsive basal ganglia disease should be renamed biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease: a retrospective review of the clinical, radiological and molecular findings of 18 new cases» (en anglès). Orphanet J Rare Dis, vol. 2013 Jun 6;8:83. PMID: 23742248 [Consulta: 15 maig 2015].
  72. Zhao, R; Diop-Bove, N. «Mechanisms of membrane transport of folates into cells and across epithelia» (en anglès). Annu Rev Nutr, vol. 2011 Aug 21;31, pp. 177-201. PMID: 21568705 [Consulta: 15 maig 2015].
  73. Geyer, J; Janko, J. «Treatment of MDR1 mutant dogs with macrocyclic lactones» (en anglès). Curr Pharm Biotechnol, vol. 2012 May;13(6), pp. 969-86. PMID: 22039792 [Consulta: 15 maig 2015].
  74. Erickson, MA; Banks, WA. «Blood-brain barrier dysfunction as a cause and consequence of Alzheimer's disease» (en anglès). J Cereb Blood Flow Metab, vol. 2013 Oct;33(10), pp. 1500-13. PMID: 23921899 [Consulta: 9 maig 2015].
  75. Kabu, S; Jaffer, H; Petro, M; et al. «Blast-Associated Shock Waves Result in Increased Brain Vascular Leakage and Elevated ROS Levels in a Rat Model of Traumatic Brain Injury» (en anglès). PLoS One, vol. 2015 May 29;10(5). PMID: 26024446 [Consulta: 31 maig 2015].
  76. Planas, AM; Gorina, R. «Signalling pathways mediating inflammatory responses in brain ischaemia» (en anglès). Biochem Soc Trans, vol. 2006 Dec;34(Pt 6), pp. 1267-70. PMID: 17073799 [Consulta: 15 maig 2015].
  77. Chen, X; Threlkeld, SW. «Ischemia-reperfusion impairs blood-brain barrier function and alters tight junction protein expression in the ovine fetus» (en anglès). Neuroscience, vol. 2012 Dec 13;226, pp. 89-100. PMID: 22986172 [Consulta: 15 maig 2015].
  78. Fernández-López, D; Faustino, J. «Blood-brain barrier permeability is increased after acute adult stroke but not neonatal stroke in the rat» (en anglès). J Neurosci, vol. 2012 Jul 11;32(28), pp. 9588-600. PMID: 22787045 [Consulta: 15 maig 2015].
  79. Prasad, S; Sajja, RK. «Diabetes Mellitus and Blood-Brain Barrier Dysfunction: An Overview» (en anglès). J Pharmacovigil, vol. 2014 Jun;2(2), p. 125. PMID: 25632404 [Consulta: 10 maig 2015].
  80. Hawkins, Brian T.; Egleton, Richard D. «Pathophysiology of the blood-brain barrier: animal models and methods.» (en anglès). Curr. Top Dev. Biol.. Elsevier, 80, 2008. PMID: 17950377 [Consulta: 16 maig 2010].
  81. Marques, F; Sousa, JC. «Blood-brain-barriers in aging and in Alzheimer's disease» (en anglès). Mol Neurodegener, vol. 2013 Oct 22, pp. 8:38. PMID: 24148264 [Consulta: 9 maig 2015].
  82. Elahy, M; Jackaman, C. «Blood-brain barrier dysfunction developed during normal aging is associated with inflammation and loss of tight junctions but not with leukocyte recruitment» (en anglès). Immun Ageing, vol. 2015 Mar 7;12:2. PMID: 25784952 [Consulta: 9 maig 2015].
  83. 83,0 83,1 83,2 Weiss, N.; Miller, F.; Cazaubon, S.; Couraud, PO. «The blood-brain barrier in brain homeostasis and neurological diseases.» (en anglès). Biochimica et Biophysica Acta, vol. 2009 Apr;1788(4), pàg. 842-57. PMID: 19061857 [Consulta: 15 maig 2015].
  84. Ivey, NS; MacLean, AG. «Acquired immunodeficiency syndrome and the blood-brain barrier» (en anglès). J Neurovirol, vol. 2009 Apr;15(2), pp. 111-22. PMID: 19306229 [Consulta: 9 maig 2015].
  85. Miller, F; Afonso, PV. «Blood-brain barrier and retroviral infections» (en anglès). Virulence, vol. 2012 Mar-Apr;3(2), pp. 222-9. PMID: 22460635 [Consulta: 9 maig 2015].
  86. Wang, L; Cao, Y. «Role of the blood-brain barrier in rabies virus infection and protection» (en anglès). Protein Cell, vol. 2013 Dec;4(12), pp. 901-3. PMID: 24264143 [Consulta: 17 maig 2015].
  87. Suen, WW; Prow, NA. «Mechanism of West Nile virus neuroinvasion: a critical appraisal» (en anglès). Viruses, vol. 2014 Jul 18;6(7), pp. 2796-825. PMID: 25046180 [Consulta: 9 maig 2015].
  88. Roe, K; Kumar, M; Lum, S. «West Nile virus-induced disruption of the blood-brain barrier in mice is characterized by the degradation of the junctional complex proteins and increase in multiple matrix metalloproteinases» (en anglès). J Gen Virol, vol. 2012 Jun;93(Pt 6), pp. 1193-203. PMID: 22398316 [Consulta: 9 maig 2015].
  89. Coureuil, M; Join-Lambert, O. «Mechanism of meningeal invasion by Neisseria meningitidis» (en anglès). Virulence, vol. 2012 Mar-Apr;3(2), pp. 164-72. PMID: 22366962 [Consulta: 16 maig 2015].
  90. Mu, R; Kim, BJ. «Identification of a group B streptococcal fibronectin binding protein, SfbA, that contributes to invasion of brain endothelium and development of meningitis» (en anglès). Infect Immun, vol. 2014 Jun;82(6), pp. 2276-86. PMID: 24643538 [Consulta: 16 maig 2015].
  91. Mook-Kanamori, BB; Geldhoff, M; Van der Poll, T. «Pathogenesis and pathophysiology of pneumococcal meningitis» (en anglès). Clin Microbiol Rev, vol. 2011 Jul;24(3), pp. 557-91. PMID: 21734248 [Consulta: 16 maig 2015].
  92. Miyazaki, Y; Yusa, T. «Zyxin modulates the transmigration of Haemophilus influenzae to the central nervous system» (en anglès). Virulence, vol. 2014 Aug 15;5(6), pp. 665-72. PMID: 25025691 [Consulta: 16 maig 2015].
  93. Disson, O; Lecuit, M. «Targeting of the central nervous system by Listeria monocytogenes» (en anglès). Virulence, vol. 2012 Mar-Apr;3(2), pp. 213-21. PMID: 22460636 [Consulta: 16 maig 2015].
  94. Wang, MH; Kim, KS. «Cytotoxic necrotizing factor 1 contributes to Escherichia coli meningitis» (en anglès). Toxins (Basel), vol. 2013 Nov 22;5(11), pp. 2270-80. PMID: 24284829 [Consulta: 16 maig 2015].
  95. Van Sorge, NM; Doran, KS. «Defense at the border: the blood-brain barrier versus bacterial foreigners» (en anglès). Future Microbiol, vol. 2012 Mar;7(3), pp. 383-94. PMID: 22393891 [Consulta: 19 maig 2015].
  96. Schubert-Unkmeir, A; Konrad, C. «Neisseria meningitidis induces brain microvascular endothelial cell detachment from the matrix and cleavage of occludin: a role for MMP-8» (en anglès). PLoS Pathog, vol. 2010 Apr 29;6(4):e1000874. PMID: 20442866 [Consulta: 17 maig 2015].
  97. Coureuil, M; Guillain, M. «Meningococcal type IV pili recruit the polarity complex to cross the brain endothelium» (en anglès). Science, vol. 2009 Jul 3;325(5936), pp. 83-7. PMID: 19520910 [Consulta: 17 maig 2015].
  98. Sukumaran, SK; Prasadarao, NV. «Escherichia coli K1 invasion increases human brain microvascular endothelial cell monolayer permeability by disassembling vascular-endothelial cadherins at tight junctions» (en anglès). J Infect Dis, vol. 2003 Nov 1;188(9), pp. 1295-309. PMID: 14593586 [Consulta: 17 maig 2015].
  99. Kim, BJ; Hancock, BM; et al. «Bacterial induction of Snail1 contributes to blood-brain barrier disruption» (en anglès). J Clin Invest, vol. 2015 May 11. pii: 74159. PMID: 25961453 [Consulta: 19 maig 2015].
  100. Liu, TB; Perlin, DS. «Molecular mechanisms of cryptococcal meningitis» (en anglès). Virulence, vol. 2012 Mar-Apr;3(2), pp. 173-81. PMID: 22460646 [Consulta: 23 maig 2015].
  101. Rosenberg, GA. «Neurological diseases in relation to the blood-brain barrier» (en anglès). J Cereb Blood Flow Metab, vol. 2012 Jul;32(7), pp. 1139-51. PMID: 22252235 [Consulta: 9 maig 2015].
  102. Pishko, GL; Muldoon, LL; et al. «Vascular endothelial growth factor blockade alters magnetic resonance imaging biomarkers of vascular function and decreases barrier permeability in a rat model of lung cancer brain metastasis» (en anglès). Fluids Barriers CNS, vol. 2015 Feb 17;12(1):5. PMID: 25879723 [Consulta: 20 maig 2015].
  103. Tominaga, N; Kosaka, N; et al. «Brain metastatic cancer cells release microRNA-181c-containing extracellular vesicles capable of destructing blood-brain barrier» (en anglès). Nat Commun, vol. 2015 Apr 1;6:6716. PMID: 25828099 [Consulta: 20 maig 2015].
  104. Oby, E; Janigro, D. «The blood-brain barrier and epilepsy» (en anglès). Epilepsia, vol. 2006 Nov;47(11), pp. 1761-74. PMID: 17116015 [Consulta: 22 maig 2015].
  105. Kim, SY; Buckwalter, M; et al. «Blood-brain barrier dysfunction-induced inflammatory signaling in brain pathology and epileptogenesis» (en anglès). Epilepsia, vol. 2012 Nov;53 Suppl 6, pp. 37-44. PMID: 23134494 [Consulta: 22 maig 2015].
  106. Hunt, RF; Boychuk, JA; Smith, BN. «Neural circuit mechanisms of post-traumatic epilepsy» (en anglès). Front Cell Neurosci, vol. 2013 Jun 18;7:89. PMID: 23785313 [Consulta: 22 maig 2015].
  107. Cornford, EM; Braun, LD; Oldendorf, WH; Hill, MA «Comparison of lipid-mediated blood-brain-barrier penetrability in neonates and adults. » (en anglès). Am. J. Physiol., 243, 1982 , pàg. 161C–168C. PMID: 7114247 [Consulta: 11 maig 2010].
  108. Elmas, Imdat; Küçük, Mutlu;   Kalayci, Rivaze Bulut; Çevik, Aydin  «Effects of profound hypothermia on the blood-brain barrier permeability in acute and chronically ethanol treated rats. » (en anglès). Forensic Science International,   119, 2001, pàg. 212-216. PMID: 11376985 [Consulta: 16 maig 2010].
  109. Phillips , S. C.; Cragg, B. G.  «Weakening of the blood-brain barrier by alcohol-related stresses in the rat. » (en anglès). J. Neurol. Sci., 54, 1982, pàg. 271–27 . PMID: 7201507 [Consulta: 16 maig 2010].
  110. Singh, AK; Jiang, Y; et al. «Effects of chronic ethanol drinking on the blood brain barrier and ensuing neuronal toxicity in alcohol-preferring rats subjected to intraperitoneal LPS injection» (en anglès). Alcohol Alcohol, vol. 2007 Sep-Oct;42(5), pp. 385-99. PMID: 17341516 [Consulta: 20 maig 2015].
  111. Haorah, James; Heilman, David; Knipe, Bryan; Chrastil, Jesse «Ethanol-induced activation of myosin light chain kinase leads to dysfunction of tight junctions and blood-brain barrier compromise. Alcoholism.» (en anglès). Clinical and Experimental Research, 29, 2005, pàg. 999–1009. PMID: 15976526 [Consulta: 16 maig 2010].
  112. Haorah, J.; Knipe, B.; Leibhart, J.; Ghorpade, A. «Alcohol-induced oxidative stress in brain endothelial cells causes blood-brain barrier dysfunction.» (en anglès). Journal of Leukocyte Biology, 78, 2005, pàg. 1223–1232. PMID: 16204625 [Consulta: 4 març 2015].
  113. Haorah, J; Knipe, B; et al. «Alcohol-induced blood-brain barrier dysfunction is mediated via inositol 1,4,5-triphosphate receptor (IP3R)-gated intracellular calcium release» (en anglès). J Neurochem, vol. 2007 Jan;100(2), pp. 324-36. PMID: 17241155 [Consulta: 20 maig 2015].
  114. Peters, Ruth; Poulter, Ruth; Warner, James; Beckett, Nigel «Smoking, dementia and cognitive decline in the elderly, a systematic review.» (en anglès). BMC Geriatr., 8, 2008, pàg. 36. PMID: 19105840 [Consulta: 30 abril 2015].
  115. 115,0 115,1 Lockman, P. R.; McAfee, G.; Geldenhuys, W. J.; Van der Schyf, C. J. «Brain uptake kinetics of nicotine and cotinine after chronic nicotine exposure.» (en anglès). J. Pharmacol. Exp. Ther., 314 (2), 2005, pàg. 636–642. PMID: 15845856 [Consulta: 1 juny 2015].
  116. Abbruscato, Thomas J.; Lopez, Steve P.; Mark, Karen S.; Hawkins, Brian T. «Nicotine and cotinine modulate cerebral microvascular permeability and protein expression of ZO-1 through nicotinic acetylcholine receptors expressed on brain endothelial cells.» (en anglès). J. Pharm. Sci., 91, 2002, pàg. 2525–2538. PMID: 12434396 [Consulta: 16 maig 2010].
  117. Hawkins, Brian T.; Abbruscato, Thomas J.; Egleton, Richard D.; Brown, Rachel C. «Nicotine increases in vivo blood-brain barrier permeability and alters cerebral microvascular tight junction protein distribution.» (en anglès). Brain Res., 1027, 2004. PMID: 15494156 [Consulta: 16 maig 2010].
  118. Chen, Yu-Hua; Chen, Steven Han-Min; Jong, Ambrose; et al. «Enhanced Escherichia coli invasion of human brain microvascular endothelial cells is associated with alternations in cytoskeleton induced by nicotine.» (en anglès). Cell Microbiol., 4, 2002, pàg. 503–514. PMID: 12174085 [Consulta: 16 maig 2010].
  119. Lockman, P. R.; Van der Schyf, C. J.; Abbruscato, T. J.; Allen, D. D. «Chronic nicotine exposure alters blood-brain barrier permeability and diminishes brain uptake of methyllycaconitine.» (en anglès). J. Neurochem., 94, 2005, pàg. 37–44. PMID: 15953347 [Consulta: 16 maig 2010].
  120. Hossain, M; Mazzone, P; Tierney, W; et al. «In vitro assessment of tobacco smoke toxicity at the BBB: do antioxidant supplements have a protective role?» (en anglès). BMC Neurosci, 2011 Sep 24, pp. 12:92. PMID: 21943155 [Consulta: 16 juny 2015].
  121. Naik, P; Fofaria, N; Prasad, S; et al. «Oxidative and pro-inflammatory impact of regular and denicotinized cigarettes on blood brain barrier endothelial cells: is smoking reduced or nicotine-free products really safe?» (en anglès). BMC Neurosci, vol. 2014 Apr 23, pp. 15:51. PMID: 24755281 [Consulta: 16 juny 2015].
  122. Kotlyar, Michael; Hatsukami, Dorothy K. «Managing nicotine addiction.» (en anglès). J. Dent. Educ., 66 (9), 2002, pàg. 1061–1073. PMID: 12374267 [Consulta: 31 maig 2015].
  123. Pentel, Paul R. «A nicotine conjugate vaccine reduces nicotine distribution to brain and attenuates its behavioral and cardiovascular effects in rats.» (en anglès). Pharmacol. Biochem. Behav., 65, 2000, pàg. 191–198. PMID: 10638653 [Consulta: 17 maig 2010].
  124. Keyler, D. E.; Shoeman, D.; LeSage, M. G. «Maternal vaccination against nicotine reduces nicotine distribution to fetal brain in rats.» (en anglès). J. Pharmacol. Exp. Ther., 305, 2003, pàg. 587–592. PMID: 12606612 [Consulta: 30 abril 2015].
  125. LeSage, Mark G.; Keyler, Daniel E.; Hieda, Yoko «Effects of a nicotine conjugate vaccine on the acquisition and maintenance of nicotine self-administration in rats.» (en anglès). Psychopharmacology, 184, 2006, pàg. 409–416. PMID: 15991003 [Consulta: 26 abril 2015].
  126. Pentel, PR; LeSage, MG. «New directions in nicotine vaccine design and use» (en anglès). Adv Pharmacol, vol. 2014;69, pp. 553-80. PMID: 24484987 [Consulta: 31 maig 2015].
  127. D'Andrea, John A.; Chou, C.K.; Johnston, Sheila A.; Adair, Eleanor R. «Microwave effects on the nervous system.» (en anglès). Bioelectromagnetics, 6, 2003, pàg. 107–147. PMID: 14628310 [Consulta: 17 maig 2010].
  128. Patel, Tarak H.; Sprague, Shane; Lai, Qin; Jimenez, David F.; et al. «Blood brain barrier (BBB) dysfunction associated with increased expression of tissue and urokinase plasminogen activators following peripheral thermal injury.» (en anglès). Neurosci. Lett., 444, 2008, pàg. 222–226. PMID: 18718505 [Consulta: 26 abril 2015].
  129. Ruppe, Ingeburg «Aufbau und Funktion der Blut-Hirn-Schranke.» (en alemany). Newsletter, 1, 2003, pàg. 15–17 [Consulta: 1 juny 2015].
  130. Persson, B. R.; Salford, L. G.; Brun, A. «Increased permeability of the blood-brain barrier induced by magnetic and electromagnetic fields.» (en anglès). Ann. N. Y. Acad. Sci., 649, 1992, pàg. 356–358. PMID: 1580510 [Consulta: 17 maig 2010].
  131. Salford, Leif G.; Brun, Arne E.; Eberhardt, Jacob L.; et al. «Nerve cell damage in mammalian brain after exposure to microwaves from GSM mobile phones.» (en anglès). Environ. Health Perspect., 111 (7), 2003, pàg. 881–883. PMID: 12782486 [Consulta: 31 maig 2015].
  132. Nittby, Henrietta; Grafström‌, Gustav; Eberhardt, Jacob L.; et al. «Radiofrequency and extremely low-frequency electromagnetic field effects on the blood-brain barrier.» (en anglès). Electromagn. Biol. Med., 27, 2008, pàg. 103–126. PMID: 18568929 [Consulta: 17 maig 2010].
  133. Eberhardt, Jacob L.; Persson, Bertil R. R.; Brun, Arne E. «Blood-brain barrier permeability and nerve cell damage in rat brain 14 and 28 days after exposure to microwaves from GSM mobile phones.» (en anglès). Electromagn. Biol. Med., 27, 2008, pàg. 215–229. PMID: 18821198 [Consulta: 17 maig 2010].
  134. Salford, LG; Brun, A; Sturesson, K «Permeability of the blood-brain barrier induced by 915 MHz electromagnetic radiation, continuous wave and modulated at 8, 16, 50, and 200 Hz.» (en anglès). Microsc. Res. Tech., 27, 1994, pàg. 535–542. PMID: 8012056 [Consulta: 17 maig 2010].
  135. Franke, Helmut; Ringelstein, E.B.; Stögbauer, F. «Electromagnetic fields (GSM 1800) do not alter blood-brain barrier permeability to sucrose in models in vitro with high barrier tightness.» (en anglès). Bioelectromagnetics, 26, 2005, pàg. 529–535. PMID: 16142784 [Consulta: 17 maig 2010].
  136. Weinmann, Hanns-Joachim; Brasch, Robert C.; Press1, Wolf-R.; Wesbey, George E. «Characteristics of Gadolinium-DTPA Complex: A Potential NMR Contrast Agent.» (en anglès). Am. J. Roentgenol., 142, 1984 (3), pàg. 619–624. PMID: 6607655 [Consulta: 1 juny 2015].
  137. Brasch1, Robert C.; Weinmann, Hanns-Joachim; Wesbey, George E. «Contrast-enhanced NMR imaging: animal studies using gadolinium-DTPA complex.» (en anglès). Am. J. Roentgenol., 142 (3), 1984, pàg. 625–630. PMID: 6607656 [Consulta: 1 juny 2010].
  138. Runge, Val M.; Kirsch, John E.; Wells, John W.; Dunworth, John N.; Woolfolk, Cecil E. «Visualization of Blood-Brain Barrier Disruption on MR Images of Cats with Acute Cerebral Infarction: Value of Administering a High Dose of Contrast Material.» (en anglès). Am. J. Roentgenol., 162 (2), 1994, pàg. 431–435. PMID: 8310940 [Consulta: 1 juny 2015].
  139. Ibrahim, M. A.; Emerson, J. F.; Cotman, C. W. «Magnetic resonance imaging relaxation times and gadolinium-DTPA relaxivity values in human cerebrospinal fluid.» (en anglès). Invest. Radiol., 33, 1998, pàg. 153–162. PMID: 9525754 [Consulta: 18 maig 2010].
  140. Alexandrov, A. V.; Ehrlich, L. E.; Bladin, C. F.; Black, S. E. «Clinical significance of increased uptake of HMPAO on brain SPECT scans in acute stroke.» (en anglès). J. Neuroimaging, 6, 1996, pàg. 150–155. PMID: 8704289 [Consulta: 18 maig 2010]. (article de revisió).
  141. Masdeu, J. C.; Arbizu, J. «Brain single photon emission computed tomography: technological aspects and clinical applications.» (en anglès). Semin. Neurol., 28, 2008, pàg. 423–434. PMID: 18843571 [Consulta: 18 maig 2010].
  142. Essig, Marco «Bildgebende CT-Diagnostik beim Schlaganfall» (en alemany). Visions, 12, 2005, pàg. 15–17 [Consulta: 18 maig 2010].
  143. Miles, K. A. «Perfusion CT for the assessment of tumour vascularity : which protocol ?» (en anglès). Br. J. Radiol., 76, 2003, pàg. 36–42. PMID: 15456712 [Consulta: 18 maig 2010].
  144. Leggett, David A. C.; Miles, Kenneth A.; Kelley, Benjamin B. «Blood-brain barrier and blood volume imaging of cerebral glioma using functional CT: a pictorial review.» (en anglès). Eur. J. Radiol., 30, 1999, pàg. 185–190. PMID: 10452716 [Consulta: 18 maig 2010].
  145. Ehrlich, Paul. Das Sauerstoff-Bedürfniss des Organismus: Eine Farbenanalytische Studie. (Tesi doctoral) (en alemany). Berlin: August Hirschwald, 1885. 
  146. Ehrlich, Paul. Ueber die Beziehungen von chemischer Constitution, Verteilung und Pharmakologischer Wirkung. Gesammelte Arbeiten zur Immunitaetsforschung. (en alemany). Berlin: August Hirschwald, 1904, p. 574. 
  147. Goldmann, Edwin E. «Die äußere und innere Sekretion des gesunden und kranken Organismus im Lichte der vitalen Färbung.» (en alemany). Beitr. Klin. Chirurg., 64, 1909, pàg. 192–265.
  148. Goldmann, Edwin E. «Vitalfärbung am Zentralnervensystem.» (en alemany). Abh. K. Preuss. Akad. Wiss. Phys. Med., 1, 1913, pàg. 1–60.
  149. Biedl, A.; Kraus, R. «Über eine bisher unbekannte toxische Wirkung der Gallensäuren auf das zentrale Nervensystem.» (en alemany). Zentralblatt Innere Medizin, 19, 1898, pàg. 1185–1200.
  150. Lewandowsky, Max «Zur Lehre von der Cerebrospinal Flüssigkeit.» (en alemany). Zentralblatt Klinische Medizin, 40, 1900, pàg. 480–494.
  151. 151,0 151,1 Hawkins, B. T.; Davis, T. P. «The blood-brain barrier/neurovascular unit in health and disease.» (en anglès). Pharmacol. Rev., 57 (2), 2005, pàg. 173–185. PMID: 15914466 [Consulta: 1 juny 2015].
  152. Roy, C. S.; Sherrington, C. S. «On the regulation of the blood supply of the brain.» (en anglès). J. Physiol., 11, 1890, pàg. 85–108 [Consulta: 28 abril 2015].
  153. Paulson, Olaf B.; Newman, Eric A. «Does the release of potassium from astrocyte endfeet regulate cerebral blood flow?» (en anglès). Science. American Association for the Advancement of Science (Estats Units) [Science (article de revisió)], 237, 1987, pàg. 896–898. PMID: 3616619 [Consulta: 28 abril 2015].
  154. Vein, A. A. «Lina Stern: Science and fate» (en anglès). Annual Meeting of the International Society for the History of the Neurosciences, 11, 2006 [Consulta: 27 abril 2015].
  155. Walter, Friedrich Karl «Die allgemeinen Grundlagen des Stoffaustausches zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper.» (en alemany). Arch. Psychiatr. Nervenkr., 101, 1930, pàg. 195–230.
  156. Spatz, Hugo «Die Bedeutung der vitalen Färbung für die Lehre vom Stoffaustausch zwischen dem Zentralnervensystem und dem übrigen Körper.» (en alemany). Arch. Psychiatr. Nervenkr., 101, 1933, pàg. 267–358.
  157. Friedemann, Ulrich «Blood-brain barrier. (Resum)» (en anglès). Physiol. Rev., 22, 1942, pàg. 125–145 [Consulta: 29 abril 2015].
  158. Tschirgi, R. D. «Blood-brain barrier : fact or fancy ?» (en anglès). Fed. Proc., 21, 1962, pàg. 665–671. PMID: 13922779 [Consulta: 30 abril 2015].
  159. Miller, G. «Drug targeting. Breaking down barriers.» (en anglès). Science, 297, 2002, pàg. 1116–1118. PMID: 12183610 [Consulta: 18 maig 2010].
  160. Pardridge, William M. «The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development.» (en anglès). NeuroRx, 2, 2005, pàg. 3–14 [Consulta: 2 maig 2015]. (article de revisió).
  161. Reese, T. S.; Karnovsky, M. J. «Fine structural localization of a blood-brain barrier to exogenous peroxidase.» (en anglès). J. Cell Biol., 34, 1967, pàg. 207–217. PMID: 6033532 [Consulta: 2 maig 2015].
  162. «About». Blood Brain Barrier. Johns Hopkins University. [Consulta: 7 maig 2013].
  163. Stewart, PA; Wiley, MJ.. «Developing nervous tissue induces formation of blood-brain barrier characteristics in invading endothelial cells: a study using quail--chick transplantation chimeras.» (en anglès). Dev Biol, 1981, pp.183-92. PMID: 7250491.
  164. Ramsauer, M.; Krause, D.; Dermietzel, R.. «Angiogenesis of the blood-brain barrier in vitro and the function of cerebral pericytes» (en anglès). FASEB J., 2002, pp.1274-6. PMID: 12153997 [Consulta: 10 maig 2015].
  165. Prades, R; Oller-Salvia, B. «Applying the Retro-Enantio Approach to Obtain a Peptide Capable of Overcoming the Blood-Brain Barrier» (en anglès). Angew Chem Int Ed Engl, 2015. DOI: 10.1002/anie.201411408.
  166. IRB. «Recull de premsa amb la notícia». Premsa IRB. [Consulta: 2 maig 2015].
  167. Oller-Salvia, B; Teixidó, M; Giralt, E. «From venoms to BBB shuttles: Synthesis and blood-brain barrier transport assessment of apamin and a nontoxic analog» (en anglès). Biopolymers, vol. 2013 Nov;100(6), pp. 675-86. PMID: 24281722 [Consulta: 15 maig 2015].
  168. Moreno, M; Giralt, E. «Three Valuable Peptides from Bee and Wasp Venoms for Therapeutic and Biotechnological Use: Melittin, Apamin and Mastoparan» (en anglès). Toxins (Basel), vol. 2015 Apr 1;7(4), pp. 1126-1150. PMID: 25835385 [Consulta: 15 maig 2015].
  169. Gomes, CM; Santos, R. «Neurodegeneration in Friedreich's ataxia: from defective frataxin to oxidative stress» (en anglès). Oxid Med Cell Longev, vol. 2013;2013:487534. PMID: 23936609 [Consulta: 18 maig 2015].
  170. Lim, F; Palomo, GM; et al.. «Functional recovery in a Friedreich's ataxia mouse model by frataxin gene transfer using an HSV-1 amplicon vector» (en anglès). Mol Ther, vol. 2007 Jun;15(6), pp. 1072-8. PMID: 17375064 [Consulta: 18 maig 2015].
  171. Zang, F; Xu, CL. «Drug delivery strategies to enhance the permeability of the blood–brain barrier for treatment of glioma» (en anglès). Drug Des Devel Ther, vol. 2015.9, 2015, pp. 2089—2100. PMID: 25926719 [Consulta: 8 maig 2015].
  172. Kafa, H; Wang, JT. «The interaction of carbon nanotubes with an in vitro blood-brain barrier model and mouse brain in vivo» (en anglès). Biomaterials, vol. 2015.53, 2015, pp. 437—452. PMID: 25890741 [Consulta: 8 maig 2015].
  173. Shityakov, S; Salvador, E. «Blood-brain barrier transport studies, aggregation, and molecular dynamics simulation of multiwalled carbon nanotube functionalized with fluorescein isothiocyanate» (en anglès). Int J Nanomedicine, vol. 2015 Mar 3;10, 2015, pp. 1703-13. PMID: 25784800 [Consulta: 8 maig 2015].

Bibliografia[modifica | modifica el codi]

A Wikimedia Commons hi ha contingut multimèdia relatiu a: Barrera hematoencefàlica Modifica l'enllaç a Wikidata
  • Ross, Michael H.; Pawlina, Wojciech. Histología (en castellà). Ed. Médica Panamericana, 2007. ISBN 9789500604352 [Consulta: 22 febrer 2015]. 
  • Pardridge, William M. Introduction to the Blood-Brain Barrier. Methodology, Biology and Pathology (en anglès). Ed. Cambridge University Press, 1998. ISBN 9780521581240 [Consulta: 19 maig 2015]. 
  • De Vries, Elga; Prat, Alexandre. The Blood-Brain Barrier and Its Microenvironment: Basic Physiology to Neurological Disease (en anglès). Taylor & Francis, 2005. ISBN 9780849398926 [Consulta: 26 maig 2015]. 
  • Bradbury, Michael; Begley, David; Kreuter, Jorg. The Blood-Brain Barrier and Drug Delivery to the CNS (en anglès). CRC Press, 2000. ISBN 9780824703943 [Consulta: 27 maig 2015].